aktivovaný protein c state of the art 2007

Aktivovaný protein CAktivovaný protein CState of the art 2007State of the art 2007

MUDr Peter SklienkaMUDr Peter SklienkaARK FN OstravaARK FN Ostrava

Sepsa- história a súčasnosťSepsa- história a súčasnosť

Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíneSevere sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľovUSA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov 2000: 240,42000: 240,4 dennedenne 2000 nových prípadov= 715 000 / rok2000 nových prípadov= 715 000 / rok

- naďalej vysoká mortalita 28-50%- naďalej vysoká mortalita 28-50%


Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíneSevere sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíne- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok- stúpajúci výskyt o 1,5-8%/ rok USA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľovUSA 1979: 82,7 prípadov / 100 000 obyvateľov 2000: 240,42000: 240,4 dennedenne 2000 nových prípadov= 715 000 / rok2000 nových prípadov= 715 000 / rok

- naďalej vysoká mortalita 28-50%- naďalej vysoká mortalita 28-50% cca 250 000 zomrie !cca 250 000 zomrie !


Severe sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicíneSevere sepsis- problém č.1 v intenzívnej medicínestúpajú náklady na liečbu ťažkej sepsystúpajú náklady na liečbu ťažkej sepsy priemerne 22 100 USD / pacient priemerne 22 100 USD / pacient spolu v rozvinutých krajinách 25 mld Euro / rokspolu v rozvinutých krajinách 25 mld Euro / rok


2001- aktivovaný protein C - redukcia mortality2001- aktivovaný protein C - redukcia mortalityna ťažkú sepsu o 6,1% !na ťažkú sepsu o 6,1% !


2002 ESICM- Surviving Sepsis Campaign2002 ESICM- Surviving Sepsis CampaignBarcelonská deklaráciaBarcelonská deklarácia - cieľ zníženie počtu úmrtí na ťažkú - cieľ zníženie počtu úmrtí na ťažkú

sepsu o 25% do roku 2007sepsu o 25% do roku 2007„„zvýšit používání vhodných léčebných postupů a intervencí, zvýšit používání vhodných léčebných postupů a intervencí,

zajištěním široké dostupnosti celé škály léčebných zajištěním široké dostupnosti celé škály léčebných možností. Klást důraz na správné načasování jejich možností. Klást důraz na správné načasování jejich použití“použití“

„„zahájit vývoj jednotných a jasných doporučení pro zahájit vývoj jednotných a jasných doporučení pro management sepse, které budou akceptovatelné a management sepse, které budou akceptovatelné a osvojitelné na lokálních úrovních ve všech zemích“osvojitelné na lokálních úrovních ve všech zemích“


20042004

„„rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou indukované ARDS), a bez známych absolútnych indukované ARDS), a bez známych absolútnych kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“

Grade BGrade B


2005 SOAP study 2005 SOAP study (publ.2006)-(publ.2006)- prospektívna observačná prospektívna observačná štúdia, 198 ICU v 24 krajinách, 3147 pacientov:štúdia, 198 ICU v 24 krajinách, 3147 pacientov:

37,4%37,4% pacientov hospitalizovaných na ICU malo sepsu pacientov hospitalizovaných na ICU malo sepsu

Pacienti so sepsou v porovnaní s nonseptickými:Pacienti so sepsou v porovnaní s nonseptickými:

Dlhšia doba hospitalizácie na ICU (6,9 vs 2,1)Dlhšia doba hospitalizácie na ICU (6,9 vs 2,1)Dlhšia doba celkovej hospitalizácie (17,8 vs 9,4)Dlhšia doba celkovej hospitalizácie (17,8 vs 9,4)Závažnejšie orgánové dysfunkcie (SOFA sc. 5,6 vs 3,9)Závažnejšie orgánové dysfunkcie (SOFA sc. 5,6 vs 3,9)Vyššia ICU mortalita (27 vs 14%)Vyššia ICU mortalita (27 vs 14%)Vyššia celková mortalita (Vyššia celková mortalita (3636 vs 17%) vs 17%)


20052005množiace sa údaje spochybňujúce efektivitu aPC v ťažkej množiace sa údaje spochybňujúce efektivitu aPC v ťažkej

sepsisepsiWiedermann CJ et al, BMC Emergency Medicine 2005Wiedermann CJ et al, BMC Emergency Medicine 2005Eichacker PQ et al, Crit Care Med 2005Eichacker PQ et al, Crit Care Med 2005

20062006aplikácia aPC v ČR: 4 pacientiaplikácia aPC v ČR: 4 pacientiaplikácia aPC v SR: 13 pacientovaplikácia aPC v SR: 13 pacientov ((údaje fa Eli Lilly)údaje fa Eli Lilly)

……kde soudruzi z NDR udělali chybu?kde soudruzi z NDR udělali chybu?

Fyziologický významFyziologický význam Protein CProtein C cirkulujúci plazmatický zymogen cirkulujúci plazmatický zymogen aktivácia v prítomnosti komplexu trombín / trombomodulínaktivácia v prítomnosti komplexu trombín / trombomodulín- odštiepenie 12 AMK z proteinu C:- odštiepenie 12 AMK z proteinu C:

aktivovaný protein C (aPC)aktivovaný protein C (aPC)-biologický polčas cca 15 minút-biologický polčas cca 15 minút

Fyziologický významFyziologický významaktivovaný proteín C (aPC) má učinky silne:aktivovaný proteín C (aPC) má učinky silne:

- antiinflammatórne- antiinflammatórne- antikoagulačné- antikoagulačné- profibrinolytické- profibrinolytické- antiapoptotické- antiapoptotické

maximum týchto účinkov sa prejavuje na úrovni maximum týchto účinkov sa prejavuje na úrovni

mikrocirkulácie!mikrocirkulácie!

Fyziologický významFyziologický význam

Meisner M, Advances in Sepsis 2003Meisner M, Advances in Sepsis 2003

aPC v sepsiaPC v sepsiabsolútny i relatívny deficit:absolútny i relatívny deficit:- znížená syntéza+ zvýšená konzumpcia a degradácia - znížená syntéza+ zvýšená konzumpcia a degradácia

proteinu Cproteinu C- zvýšená tvorba trombínu- zvýšená tvorba trombínu- zvýšená tvorba fVIIIa- zvýšená tvorba fVIIIa- aktivácia/ dysfunkcia EC= uvoľňovanie trombomodulínu - aktivácia/ dysfunkcia EC= uvoľňovanie trombomodulínu

z povrchu EC z povrchu EC

nedochádza k aktivácii proteinu C !!!nedochádza k aktivácii proteinu C !!!+ zníženie tvorby komplexu aPC/PS + zníženie tvorby komplexu aPC/PS

aPC v sepsiaPC v sepsinásledky:následky:

akcelerácia prozápalových procesovakcelerácia prozápalových procesovvzostup interakcií EC-PMNvzostup interakcií EC-PMNporucha integrity endoteluporucha integrity endotelumikrotrombotizáciemikrotrombotizácie

= dysfunkcia na úrovni mikrocirkulácie= dysfunkcia na úrovni mikrocirkulácie

aPC v sepsiaPC v sepsi

- 90% pacientov v ťažkej sepsi má deficienciu aktivity - 90% pacientov v ťažkej sepsi má deficienciu aktivity proteinu Cproteinu C

- - silná negatívna korelácia medzi aktivitou proteinu C a silná negatívna korelácia medzi aktivitou proteinu C a mortalitoumortalitou

- pokles aktivity proteinu C vo včasnom priebehu sepsy- - pokles aktivity proteinu C vo včasnom priebehu sepsy- prediktor mortalityprediktor mortality

- alarmujúce hodnoty- aktivita < 40% normy- alarmujúce hodnoty- aktivita < 40% normy - pokles aktivity > 10% / deň- pokles aktivity > 10% / deň

Klinické štúdieKlinické štúdie

PROWESSPROWESS- randomizovaná multicentrická štúdia, 1690 - randomizovaná multicentrická štúdia, 1690 pacientov / 850 aPCpacientov / 850 aPC

Bernard GR et al, N Engl J Med, 2001Bernard GR et al, N Engl J Med, 2001

ENHANCEENHANCE- single-arm multicentrická štúdia, 2375 aPC- single-arm multicentrická štúdia, 2375 aPCVincent JL et al, Crit Care Med 2005Vincent JL et al, Crit Care Med 2005

ADDRESSADDRESS- - randomizovaná multicentrická , 2613 / 1316 randomizovaná multicentrická , 2613 / 1316 Abraham E et al, N Engl J Med 2005Abraham E et al, N Engl J Med 2005

retrospektívna komparatívna štúdiaretrospektívna komparatívna štúdia, 3233 / 302, 3233 / 302Kübler A et al, Med Sci Monit 2006Kübler A et al, Med Sci Monit 2006

PROWESSPROWESSplánovaná pre plánovaná pre 2280 pacientov2280 pacientov s ťažkou sepsou s ťažkou sepsou

kritériá pre zaradenie do štúdie:kritériá pre zaradenie do štúdie:- dokázaná alebo predpokladaná infekcia- dokázaná alebo predpokladaná infekcia- 3 alebo 4 kritériá SIRS/sepsa- 3 alebo 4 kritériá SIRS/sepsa- 1 alebo viac sepsou indukovaných orgánových dysfunkcií- 1 alebo viac sepsou indukovaných orgánových dysfunkcií

celkom celkom 1690 pacientov- 1690 pacientov- 840 placebo vs 850 aPC 840 placebo vs 850 aPC- - ukončená po 2.interim analýze pre signifikantný rozdiel v ukončená po 2.interim analýze pre signifikantný rozdiel v

mortalitemortalite

PROWESSPROWESS28-dňová mortalita: aPC 28-dňová mortalita: aPC 24,7%24,7% vs placebo vs placebo 30,8%30,8%- absolutna redukcia mortality o - absolutna redukcia mortality o 6,1%6,1%- redukcia relatívneho rizika mortality o - redukcia relatívneho rizika mortality o 19,4%19,4%

Krvácavé komplikácie: aPC Krvácavé komplikácie: aPC 3,5%3,5% vs placebo vs placebo 2,0%2,0%

Záver: aPC efektívne znižuje mortalitu na ťažkú sepsu pri Záver: aPC efektívne znižuje mortalitu na ťažkú sepsu pri akceptabilnom bezpečnostnom profile akceptabilnom bezpečnostnom profile

PROWESSPROWESS

Bernard GR et al, N Engl J Med 2001Bernard GR et al, N Engl J Med 2001

PROWESSPROWESS……štúdia zaznamenala štúdia zaznamenala absolutnu redukciu mortalityabsolutnu redukciu mortality pri pri

aplikácii aPC vo všetkých preddefinovaných skupinách aplikácii aPC vo všetkých preddefinovaných skupinách pacientov, v ktorých bola mortalita v placebo-skupine pacientov, v ktorých bola mortalita v placebo-skupine vyššia než 20%vyššia než 20%

……v subpopuláciách pacientov s predikovanou mortalitou < v subpopuláciách pacientov s predikovanou mortalitou < 20% 20% nebol pozorovaný benefitnebol pozorovaný benefit aplikácie aPC aplikácie aPC

…….naopak .naopak zvýšená 28-dňová mortaliazvýšená 28-dňová mortalia bola v nasledujúcich bola v nasledujúcich skupinách:skupinách:

- uroinfekcia ako primárny zdroj sepse- uroinfekcia ako primárny zdroj sepse - APACHE II < 19- APACHE II < 19

PROWESSPROWESS

placeboplacebo aPCaPC ARR (%)ARR (%)

APACHE II <25 APACHE II <25 (856)(856)

22,3%22,3% 22,5%22,5% -0,2-0,2

APACHE II >=25 APACHE II >=25 (802)(802)

47,9%47,9% 36,7%36,7% 11,2%11,2%

28-d mortalita28-d mortalitaredukcia 28-dredukcia 28-dmortalitymortality

Ely EW et al, Crit Care Med 2003Ely EW et al, Crit Care Med 2003

PROWESSPROWESS

PROWESSPROWESS

Laterre PF et al, Crit Care Med 2004Laterre PF et al, Crit Care Med 2004

1st (3-19)1st (3-19)

2nd (20-24)2nd (20-24)

3rd (25-29)3rd (25-29)

4th (30-53)4th (30-53)

<25<25

>=25>=25

APACHE II QuartileAPACHE II Quartile

APACHE II scoreAPACHE II score

ENHANCEENHANCEsingle-arm štúdia, 2375 pacientov s ťažkou sepsou a single-arm štúdia, 2375 pacientov s ťažkou sepsou a

aplikáciou aPCaplikáciou aPC- vstupné kritériá identické ako PROWESS- vstupné kritériá identické ako PROWESS

28-dňová mortalita: 28-dňová mortalita: 25,3 % 25,3 % ……teda i výsledky ako PROWESSteda i výsledky ako PROWESS

krvácavé komplikácie: 3,6% počas infúzie aPCkrvácavé komplikácie: 3,6% počas infúzie aPC 3,2% po ukončení infúzie aPC3,2% po ukončení infúzie aPC50% krvácavých komplikácií bolo spojených s invazívnymi 50% krvácavých komplikácií bolo spojených s invazívnymi

zákrokmizákrokmi

ENHANCEENHANCE! signifikantný rozdiel v mortalite vo vzťahu k dobe ! signifikantný rozdiel v mortalite vo vzťahu k dobe

zahájenia aplikácie aPC od rozvoja prvej orgánovej zahájenia aplikácie aPC od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie:dysfunkcie:

do 24h: do 24h: 22,9%22,9% vs po 24h: vs po 24h: 27,4%27,4%

……teda i pacienti so zahájením aplikácie aPC viac ako 24h teda i pacienti so zahájením aplikácie aPC viac ako 24h od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie mali nižšiu od rozvoja prvej orgánovej dysfunkcie mali nižšiu mortalitu než placebo skupina v PROWESSmortalitu než placebo skupina v PROWESS

Význam ENHANCE- doležitý je Význam ENHANCE- doležitý je timingtiming podania aPC podania aPC

ENHANCEENHANCE

Vincent JL et al, Crit Care Med 2005Vincent JL et al, Crit Care Med 2005

včasná (do 24h) vs pozdná aplikácia (po 24h) aPCvčasná (do 24h) vs pozdná aplikácia (po 24h) aPC

Timing aplikácie aPCTiming aplikácie aPC

Laterre PF, Crit Care 2003Laterre PF, Crit Care 2003

http://ccforum.com/content/7/6/445/figure/F1?highres=y

ADDRESSADDRESScieľ štúdie- efektívnosť aPC u pacientov s ťažkou sepsou a cieľ štúdie- efektívnosť aPC u pacientov s ťažkou sepsou a

„nízkym rizikom úmrtia“- „nízkym rizikom úmrtia“- APACHE II < 25APACHE II < 25- plánovaná randomizácia 11444 pacientov- plánovaná randomizácia 11444 pacientov- - štúdia zastavenáštúdia zastavená pre menej než 5% pravdepodobnosť že pre menej než 5% pravdepodobnosť že

bude preukázaný efekt aPC na redukciu 28-dňovej bude preukázaný efekt aPC na redukciu 28-dňovej mortality mortality po 2.interim analýzepo 2.interim analýze

- celkom 2613 pacientov, 1316 aPC vs 1297 placebo- celkom 2613 pacientov, 1316 aPC vs 1297 placebo

28-dňová mortalita: aPC 18,5% vs placebo 17,0%28-dňová mortalita: aPC 18,5% vs placebo 17,0%

závažné krvácanie: aPC 3,9% vs placebo 2,2%závažné krvácanie: aPC 3,9% vs placebo 2,2%

ADDRESSADDRESS- významné zvýšenie mortality u pacientov ktorí sa podrobili - významné zvýšenie mortality u pacientov ktorí sa podrobili

chirurgickému výkonu a mali dysfunkciu len 1 orgánuchirurgickému výkonu a mali dysfunkciu len 1 orgánu

Význam ADDRESSVýznam ADDRESS – aPC nemá benefit v liečbe pacientov – aPC nemá benefit v liečbe pacientov so sepsou a nízkym rizikom mortality!so sepsou a nízkym rizikom mortality!

Problém ADDRESSProblém ADDRESS – mortalita v skupine APACHE II> 25 – mortalita v skupine APACHE II> 25vyššia při aPC než v placebo skupinevyššia při aPC než v placebo skupine

KontraverzieKontraverziePROWESS x ADDRESSPROWESS x ADDRESS

28- dňová mortalia v skupine s APACHE II > 25 28- dňová mortalia v skupine s APACHE II > 25

ADDRESSADDRESS PROWESSPROWESSaPCaPC 29,5%29,5% 30,9%30,9%

placeboplacebo 24,7%24,7% 43,7%43,7%

KontraverzieKontraverzie

„„superplacebo“ v ADDRESS ???superplacebo“ v ADDRESS ???

- ADDRESS- 23% úmrtí do 28.dňa bez súvislosti so sepsou- ADDRESS- 23% úmrtí do 28.dňa bez súvislosti so sepsou- ADDRESS- 516 centier v 34 krajinách, mnoho z nich bez - ADDRESS- 516 centier v 34 krajinách, mnoho z nich bez

akýchkoľvek skúseností s RCT (PROWESS 164/11)akýchkoľvek skúseností s RCT (PROWESS 164/11)- CAVE- ADDRESS- pacienti s APACHE II >25 - CAVE- ADDRESS- pacienti s APACHE II >25

(n=324,12,3%) boli de facto zaradení v rozpore so (n=324,12,3%) boli de facto zaradení v rozpore so zadaním štúdie. zadaním štúdie.

KontraverzieKontraverzie

Macias WL et al, Crit Care Med 2004Macias WL et al, Crit Care Med 2004

PROWESS – mortalita u pacientov s nedodržaním protokolu: PROWESS – mortalita u pacientov s nedodržaním protokolu:

redukcia 28-d mortality u pacientov so redukcia 28-d mortality u pacientov so striktnestriktne dodržaným dodržaným protokolom:protokolom: 8,1%8,1%

Vincent LJ et al, Crit Care Med 2005Vincent LJ et al, Crit Care Med 2005

KontraverzieKontraverzieENHANCEENHANCE- „stabilizácia“ mortality po cca 500 podaniach- „stabilizácia“ mortality po cca 500 podaniach aPCaPCADDRESSADDRESS- 324 podaní u APACHE II > 25- 324 podaní u APACHE II > 25

KontraverzieKontraverziePROWESS- vzťah mortalita (%) na dobe štúdie (= počte podaní)PROWESS- vzťah mortalita (%) na dobe štúdie (= počte podaní)

placebo

aPC

Macias WL et al, Crit Care Med 2004Macias WL et al, Crit Care Med 2004

KontraverzieKontraverziePROWESS- vzťah mortality k počtu podaníPROWESS- vzťah mortality k počtu podaní v jednotlivých centráchv jednotlivých centrách

relatívny risk 28-d mortalityrelatívny risk 28-d mortalitypacienti č.1-4pacienti č.1-4 0,910,91

pacienti č. 5-8pacienti č. 5-8 0,810,81pacienti č. 9-12pacienti č. 9-12 0,800,80

>12>12 0,690,69

National Severe Sepsis National Severe Sepsis Register in PolandRegister in Poland

Poľsko 2003- zriadenie Poľsko 2003- zriadenie národného registra pre ťažkú sepsunárodného registra pre ťažkú sepsu pod supervíziou a kontrolou špecializovaného tímupod supervíziou a kontrolou špecializovaného tímu

Cieľ: realizácia programu Surviving Sepsis CampaignCieľ: realizácia programu Surviving Sepsis Campaign optimalizácia používania aPCoptimalizácia používania aPC1.krok: výuka personálu- 90 ICU- definícia, diagnostika a 1.krok: výuka personálu- 90 ICU- definícia, diagnostika a liečba ťažkej sepsy so zreteľom na aspekty liečba ťažkej sepsy so zreteľom na aspekty aplikácie aPCaplikácie aPC2.krok: udelenie akreditácie k aplikácii aPC a jeho 2.krok: udelenie akreditácie k aplikácii aPC a jeho hradeniu zo zdrojov Národného zdravotného fonduhradeniu zo zdrojov Národného zdravotného fondu3.krok: podanie aPC prebiehalo pod dohľadom a 3.krok: podanie aPC prebiehalo pod dohľadom a konzultáciou regionálnych konzultantov konzultáciou regionálnych konzultantov


Apríl 2003- november 2005:Apríl 2003- november 2005:

hlásených 3233 prípadov ťažkej sepsehlásených 3233 prípadov ťažkej sepse302 pacientov (9,3%)- podaný aPC302 pacientov (9,3%)- podaný aPC

Výsledok:Výsledok:- podanie aPC znížilo relatívne riziko mortality o 31% v podanie aPC znížilo relatívne riziko mortality o 31% v

porovnaní s pacientami ktorí aPC nedostaliporovnaní s pacientami ktorí aPC nedostali- aPC - aPC - najsignifikantnejší nezávislý faktor redukcie mortality najsignifikantnejší nezávislý faktor redukcie mortality

na ťažkú sepsu!na ťažkú sepsu!


aPCaPC PlaceboPlacebo

vekvek 44,744,7 55,155,1APACHE IIAPACHE II 25,325,3 25,425,4TISSTISS 39,239,2 37,137,1SOFASOFA 12,212,2 11,511,53-4 zlyhávajúce orgány3-4 zlyhávajúce orgány 93,4%93,4% 82,9%82,9%mortalitamortalita 38,9%38,9% 56,2%56,2%

……pacienti v skupine aPC mali vyššie skóre súvisiacepacienti v skupine aPC mali vyššie skóre súvisiace s s akútnymakútnym ochorením ochorením


absolutnaabsolutna relatívnarelatívna

PROWESS celkomPROWESS celkom 6,1%6,1% 19,4%19,4%

PROWESSPROWESSAPACHE II 25-29APACHE II 25-29

13,3%13,3%

PROWESSPROWESS- APACHE II >29- APACHE II >29

1O,9%1O,9%

PoľskoPoľsko 17,3%17,3% 31%31%

Redukcia rizika mortaliy aPC vs placeboRedukcia rizika mortaliy aPC vs placebo


Niekoľko zaujímavostí:Niekoľko zaujímavostí:- počet zdrojov sepse dominantne intraabdominálne > 40%- počet zdrojov sepse dominantne intraabdominálne > 40% (RCT cca 20%, dominantne plúca cca 60%)(RCT cca 20%, dominantne plúca cca 60%)- nebol rozdiel medzi univerzitnými centrami a malými - nebol rozdiel medzi univerzitnými centrami a malými

nemocnicaminemocnicami- počas štúdie bola mortalita v oboch skupinách - počas štúdie bola mortalita v oboch skupinách

rovnomerná vo všetkých časových úsekochrovnomerná vo všetkých časových úsekoch


Mortalita vo vzťahu k počtu podaní aPC:Mortalita vo vzťahu k počtu podaní aPC:

…

Kübler A et al, Med Sci Monit 2006Kübler A et al, Med Sci Monit 2006


Niekoľko zaujímavostí:Niekoľko zaujímavostí:- chirurgická etiológia u viac ako 50% pacientov v oboch - chirurgická etiológia u viac ako 50% pacientov v oboch

skupináchskupinách- 52,3% pacientov v skupine aPC sa podrobilo počas liečby - 52,3% pacientov v skupine aPC sa podrobilo počas liečby

na ICU chirurgickej procedúrena ICU chirurgickej procedúre- frekvencia závažných krvácaní v skupine aPC- 1,7% - frekvencia závažných krvácaní v skupine aPC- 1,7% ( aplikáciu aPC je doporučené zastaviť 2h před ( aplikáciu aPC je doporučené zastaviť 2h před

invazívnym výkonom, po výkone znovu zahájiť za 2-12h invazívnym výkonom, po výkone znovu zahájiť za 2-12h podľa povahy výkonu a klinického stavu) podľa povahy výkonu a klinického stavu)


- PROWESS- podľa retrospektívnej analýzy má - PROWESS- podľa retrospektívnej analýzy má jednoznačný profit z podania aPC jednoznačný profit z podania aPC 17%17% zaradených zaradených pacientov. Poľsko NŠ- aPC podané len u pacientov. Poľsko NŠ- aPC podané len u 9,3%9,3% pacientov s ťažkou sepsoupacientov s ťažkou sepsou

PROWESS - na záchranu 1 života nutné PROWESS - na záchranu 1 života nutné 1616 podaní aPC podaní aPC Poľsko NŠ - na záchranu 1 života nutné Poľsko NŠ - na záchranu 1 života nutné 66 podaní aPC podaní aPC

Kde je teda problém?Kde je teda problém?Otázky ktoré si musíme položiť:Otázky ktoré si musíme položiť:

1. Je sepsa homogénne onemocnenie v celom svojom 1. Je sepsa homogénne onemocnenie v celom svojom priebehu?priebehu?

2. Existuje terapeutický postup alebo preparát ktoré by boli 2. Existuje terapeutický postup alebo preparát ktoré by boli účinné u všetkých septických pacientov a vo všetkých účinné u všetkých septických pacientov a vo všetkých štádiách sepse?štádiách sepse?

Kde je teda problém?Kde je teda problém?

3. Podstatou vzniku MODS a nepriaznivého vývoja sepse 3. Podstatou vzniku MODS a nepriaznivého vývoja sepse je generalizovaná intravaskulárna propagácia zápalu s je generalizovaná intravaskulárna propagácia zápalu s aktivovanou hemokoaguláciou a poruchou aktivovanou hemokoaguláciou a poruchou mikrocikulácie. aPC má predovšetkým účinky mikrocikulácie. aPC má predovšetkým účinky antiinflamatorne, antikoagulačné a protektívne na antiinflamatorne, antikoagulačné a protektívne na endotel a mikrocirkuláciu. Sú teda APACHE II a známky endotel a mikrocirkuláciu. Sú teda APACHE II a známky ťažkej sepse s orgánovými dysfunkciami tie pravé ťažkej sepse s orgánovými dysfunkciami tie pravé indikačné parametre ?indikačné parametre ?

aPC a koagulopatiaaPC a koagulopatia

PROWESS dáta:PROWESS dáta:

- prognóza nepriaznivá u pacientov u ktorých 1.deň po - prognóza nepriaznivá u pacientov u ktorých 1.deň po rozvoji ťažkej sepsy progredovala koagulačná porucharozvoji ťažkej sepsy progredovala koagulačná porucha

- prognóza nepriaznivá u pacientov s iniciálnymi - prognóza nepriaznivá u pacientov s iniciálnymi plazmatickými hodnotami aPC pod 40%, v pásme 40-plazmatickými hodnotami aPC pod 40%, v pásme 40-80% pri poklese o >10% počas 1.dňa terapie80% pri poklese o >10% počas 1.dňa terapie

- signifikantná, na dávke závislá redukcia D-dimeru v - signifikantná, na dávke závislá redukcia D-dimeru v porovnaní s placebom (131 pacientov z fáze II)porovnaní s placebom (131 pacientov z fáze II)


Bernard GR et al, N Engl J Med 2001Bernard GR et al, N Engl J Med 2001

aPC a markery zápaluaPC a markery zápalu benefit aPC benefit placebo


aPC a mikrocirkuláciaaPC a mikrocirkulácia

De Backer D et al, Crit Care Med 2006De Backer D et al, Crit Care Med 2006

aplikácia aPC promptne zlepšuje sepsou indukovanúaplikácia aPC promptne zlepšuje sepsou indukovanú poruchu mikrocirkulácieporuchu mikrocirkulácie

pacienti so septickým šokom. Pozn.- hemodynamicképacienti so septickým šokom. Pozn.- hemodynamické parametre identické!parametre identické!

Sakr Y et al, Crit Care Med 2004Sakr Y et al, Crit Care Med 2004

Význam mikrocirkulácieVýznam mikrocirkulácie

Kde je teda problém?Kde je teda problém?

4. Ako mám sledovať efektivitu a odpoveď na liečbu? Sú 4. Ako mám sledovať efektivitu a odpoveď na liečbu? Sú dostatočnými parametrami 28-dňová mortalita a známky dostatočnými parametrami 28-dňová mortalita a známky krvácavých prejavov? krvácavých prejavov?

5. aPC v ČR a SR nepoužívame. Je príčina čisto 5. aPC v ČR a SR nepoužívame. Je príčina čisto ekonomickáekonomická, alebo aPC nepotrebujeme, alebo ho , alebo aPC nepotrebujeme, alebo ho nevieme správne používať?nevieme správne používať?

Cost-effectivenessCost-effectiveness

1 pacient1 pacient 1 život 1 život zachránenýzachránený

1 rok života1 rok života„„naviac“naviac“

1 QALY1 QALY

PROWESSPROWESScelkovecelkove

9 8009 800 159 800159 800 33 30033 300 48 80048 800

PROWESSPROWESS- APACHE II> 25- APACHE II> 25

19 10019 100 27 40027 400

UKUK 9 0009 000 150 000150 000 17 00017 000 23 90023 900

NemeckoNemecko 9 4509 450 175 000175 000 16 80016 800

Náklady na liečbu (v USD)Náklady na liečbu (v USD)

(QALY- quality-adjusted life years)(QALY- quality-adjusted life years)

Cost-effectivenessCost-effectiveness

USD / QALYUSD / QALY

DrotAA (APACHE II>25)DrotAA (APACHE II>25) 27 40027 400

air bag ( 1 vs 2 )air bag ( 1 vs 2 ) 28 000 / 72 00028 000 / 72 000

implantabilné defibrilátoryimplantabilné defibrilátory 40 00040 000

Tx pľúcTx pľúc 44 00044 000

KPCRKPCR 215 000215 000

Cost-effectivenessCost-effectiveness Pacient preživší 28 dní od aplikácie DrotAA má Pacient preživší 28 dní od aplikácie DrotAA má

pravdepodobnosť prežitia 12,3 rokupravdepodobnosť prežitia 12,3 roku

……DrotAA má cost-effectinevess profil podobný ako mnoho DrotAA má cost-effectinevess profil podobný ako mnoho iných obecne akceptovaných liečebných postupov, a je iných obecne akceptovaných liečebných postupov, a je v hraniciach bežne uznávaných limitovv hraniciach bežne uznávaných limitov

PROWESS- 1 zachránený život na 16 podaní aPCPROWESS- 1 zachránený život na 16 podaní aPCPoľsko- 1 zachránený život na 6 podaní aPCPoľsko- 1 zachránený život na 6 podaní aPC … …cost-effectiveness???cost-effectiveness???


Surviving Sepsis Campaign guideliness for management of Surviving Sepsis Campaign guideliness for management of severe sepsis and septic shock:severe sepsis and septic shock:

„ „rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom rhAPC je doporučený pre pacientov s vysokým rizikom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom úmrtia (APACHE II >=25, sepsou indukovaný syndrom multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou multiorgánovej dysfunkcie, septický šok alebo sepsou indukované ARDS), a bez známych absolútnych indukované ARDS), a bez známych absolútnych kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, kontraindikácií vo vzťahu k riziku závažného krvácania, alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich alebo relatívnych kontraindikácií prevažujúcich potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“potenciálny benefit vyplývajúci z podania rhAPC“

Grade BGrade B


Doporučenie ČSARIM Doporučenie ČSARIM (www.csarim.cz) (www.csarim.cz)Indikace:Indikace:Aktivovaný protein C (rhAPC) je indikován Aktivovaný protein C (rhAPC) je indikován u dospělých u dospělých

nemocných s těžkou sepsí a multiorgánovou dysfunkcí nemocných s těžkou sepsí a multiorgánovou dysfunkcí (selhávání dvou a více orgánových systémů(selhávání dvou a více orgánových systémů, které , které vyžaduje jejich farmakologickou či přístrojovou podporu) vyžaduje jejich farmakologickou či přístrojovou podporu) za předpokladu poskytnutí standardní léčebné péčeza předpokladu poskytnutí standardní léčebné péče (kontrola zdroje sepse, podpora orgánových funkcí, (kontrola zdroje sepse, podpora orgánových funkcí, prevence komplikací). prevence komplikací).

Další předpoklady užití:Další předpoklady užití:1. Přípravek je podán 1. Přípravek je podán co nejdříve v intervalu 24 hodin co nejdříve v intervalu 24 hodin

od vzniku známek těžké sepseod vzniku známek těžké sepse a zahájení standardní a zahájení standardní léčebné péče. léčebné péče.


• • Indikace a čas podání by měly vycházet Indikace a čas podání by měly vycházet z pečlivého a opakovaného posuzování vývoje klinického z pečlivého a opakovaného posuzování vývoje klinického stavustavu, pomocným vodítkem může být předpokládaný typ , pomocným vodítkem může být předpokládaný typ zdroje sepse a odhad konečného klinického výsledku. zdroje sepse a odhad konečného klinického výsledku. Doporučované zahájení podávání rhAPC (od zahájení Doporučované zahájení podávání rhAPC (od zahájení standardní léčebné péče):standardní léčebné péče): - cca do 3 hodin: např. meningoková sepse, - cca do 3 hodin: např. meningoková sepse, infekce měkkých tkání (nekrot.fasciitida) infekce měkkých tkání (nekrot.fasciitida) - cca do 6 hodin: např. fulminantní komunitní - cca do 6 hodin: např. fulminantní komunitní pneumonie pneumonie - cca do 12 hodin: např. cholangoitis, infekce - cca do 12 hodin: např. cholangoitis, infekce krevního řečiště, komunitní pneumonie, krevního řečiště, komunitní pneumonie, - cca do 24 hodin: např. peritonitis, ranné infekce, - cca do 24 hodin: např. peritonitis, ranné infekce, nosokomiální pneumonie.nosokomiální pneumonie.


2. 2. Zdroj infekce je řádně a kauzálně ošetřenZdroj infekce je řádně a kauzálně ošetřen (chirurgická (chirurgická kontrola zdroje infekce, cílená antibiotická léčba).kontrola zdroje infekce, cílená antibiotická léčba).

3. 3. Nejedná se o umírajícího či o pacienta v terminálním Nejedná se o umírajícího či o pacienta v terminálním stadiu onemocnění - podle klinického úsudku má stadiu onemocnění - podle klinického úsudku má nemocný reálnou naději na přežitínemocný reálnou naději na přežití..

4. Lze předpokládat, že po vyléčení pacient nebude 4. Lze předpokládat, že po vyléčení pacient nebude zatížen závažným omezením a lze očekávat, že kvalita zatížen závažným omezením a lze očekávat, že kvalita jeho dalšího života bude dobrá.jeho dalšího života bude dobrá.

5. Jsou respektovány kontraindikace a ostatní omezení 5. Jsou respektovány kontraindikace a ostatní omezení doporučené výrobcem.doporučené výrobcem.

Ďakujem za pozornosť

aktivovaný protein c state of the art 2007

Documents