akútny koronárny syndróm a statín: ktorý, kedy, aká dávka ... · prinesie ďalšie...
TRANSCRIPT
Akútny koronárny syndróm a statín:
ktorý, kedy, aká dávka, ako dlho?
Prof. MUDr. Vasiľ Hricák, PhD, FESC
Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, Bratislava
„Sloboda nespočíva v tom, že si môžeme
vyberať z rôznych stanovísk, z ktorých niektoré
sú pomýlené a iné pravdivé, ale spočíva v
hľadaní a nachádzaní pravdy“.
Claude Tresmontant : Otázky našej doby
(Problemes de notre temps), OEIL, Paríž, 1991
Statíny pri akútnych koronárnych
syndrómoch
1. Je treba začať liečbu statínom v akútnej fáze AKS čo najskôr a v akej dávke?
2. Vysoká dávka statínu v akútnej fáze AKS zníži ischemické komplikácie?
3. Je efekt statínov porovnateľný?
4. Prinesie ďalšie zníženie hladín LDL-cholesterolu ďalšie zníženie KV morbidity/mortality?
5. Do akej miery je účinok liečby daným statínom závislý od jeho schopnosti znížiť hladinu zápalových markerov (napr. hs – CRP)? (CD40)?
6. Ako zlepšiť liečbu statínom najmä u starších ľudí?
7. Ostáva ešte miesto pre fibráty?
Akútny koronárny syndróm a statín:
ktorý, kedy, aká dávka, ako dlho?
Otázky
Kardioprotektívny efekt statínu v akútnej fáze ischemického-reperfúzneho poškodenia AKS a jeho
strata pri chronickej liečbe
R. Schulz, JACC 2005
AKS a statínNelipidové (pleiotropné) účinky statínov
(jednotlivé statíny sa líšia) Protizápalová odpoveď
• ↓ CRP, IL-6, TNF-a
• ↓ aktivita metaloproteináz
Zlepšenie funkcie endotelu / tromborezistencia• prevencia apoptózy endotel. bb.
• ↑ migrácia a diferenciácia endotel. prog. bb -
• stimulujú uvoľňovanie NO
• ↑ regulácia eNOS
Vulnerabilita as. plátu
• ↓ aktivita metaloproteinázovej matrix
• ↓ monocyt / makrofag „burden“ nálož - aktivita
Trombotický potenciál
• ↓ expresia tkan. faktorov z monocytov
• ↓ doštičková agregácia
• ↑ fibrinolytický potenciál
Aktivácia RISK cesty (PI3-K) a 5-nukleotidáza
Iné
Koronárna angioplastika CABG
Prínos statínovej liečby
24
Ca
rdia
c E
ve
nts
(%
)
16% RR(p = .005)
Pravastatin 40 mg (n=2063)
Atorvastatin 80 mg (n=2099)
30
25
20
10
15
0
5
6 12 18 24
Benefit atorvastatinu u pacientov s AKS
p = 0.14
0 4 8 12 16 20
0
5
10
15
20
KM
Ra
te (
%)
P/S20
(n=2232)
S40/80
(n=2265)
Atorvastatin 80 mg
(n=1538)
ACSEvent
11%RR
(p=0.14)
MIRACL PROVE-IT A to Z
16% RR(p = .048)
0
Time Since Randomization (Months)
Placebo (n=1548)
Time Since Randomization (Months)
Statíny a PIM pri PCI
Čo vieme: predliečenie 7 dní statínmi ↓↓ PIM pri PCIHerman, EHJ 2005, Pasceri, Circ. 2004, Briguori, EHJ 2004
Čo je novšie: Jedna dávka 80 mg atorvastatínu 24h pred PCI (SAP) →
signif. ↓ PIM (CK/tropon. I)
pts s ↑ CRP najviac ↓ PIM (4,6% vs 16,5%, p=0,016)(Brignori, ACC 2009)
793 pts SAP + NSTE-AKS 80 mg atorvastatinu 12 h pred PCI (coronaro) a 40 mg
2h pred PCI vs placebo
35% pts bolo diabetikov primárny endpoint: úmrtie/ PIM / TVR PIM – kardiomarkery 3x alebo nový Q kmit atorvastatín (3,4%) vs placebo (9,1%) → p=0,045 prim.
endpoint (PIM významne) najviac profit pts s AKS-NSTE (NSTEMI – NAP)
1.
2. ARMYDA – RECAPTURE (DiScarpio, ACC 2009)
ARMYDA – RECAPTURE: primárny cieľ – závažná kardiovaskulárna príhoda (úmrtie, infarkt, urgentná
revaskularizácia)
G. Di Sciascio et al.: JACC, 2009
AKS a statín
„ Effect of chronic statin therapy on hospital course in patients with acute myocardial infarction“
T. Bauer et al. (Germany), ACC 2008
závery z ACOS registra
14 661 pts STEMI/NSTEMI (15,8% pts - chron. statin th)
pts + statin terapia
• ↓ prednemocničnej resuscitácie (p<0,0001)
• ↓ STEMI (p<0,0001)
• ↑ NSTEMI (p<0,0001)
• ↓ peak CK (p<0,0001)
• výrazný, ale n.s. trend redukcie nemocničnej letality
Záver:
Pts liečení statínom pred AKS majú v prípade vzniku AKS (STEMI/NSTEMI)menší rozsah IM, trend k nižšej nemocničnej letalite, ↓ prednemocničnejresuscitácie a ↓ výskyt STEMI (↓ IRP)
319 pts STEMI do 12h (39 pts + statin pred STEMI)
TIMI 2/3 pred 1. nafúknutím balóna
defin. TIMI 3
QRS analýza (marker transmurálneho poškodenia)
- ↓↓ pts s predným IM
↓ peak CK v statin. sk. (0,039)
AKS a statín
„ Does statin pre-treatment promote thrombolysis in pts with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy.“
M. Kiyokuni et al. (Japan), ACC 2008
Záver:
Predliečenie (pts na statíne pred STEMI) podporuje trombolýzu, sign.zmenšuje rozsah infarktu a priamo chráni myokard (↓↓ IRP)
70% statin pts
35% bez statinu pts
n.s.95% pts + statin
85% pts - statin
+ statin ↓ QRS pri prijatí (0,03)
a 1 hod. neskôr (0,02)
vs
- statín
Ischemicko – reperfúzne poškodenie (IRP)
Kardioprotekcia - nová stratégia
STEMIVzdialený „preconditioning“
efekt pri CABGIschemický „postconditioning“
efekt pri PPCI
ReperfúziaAktivácia RISK cesty (PI3-K)
Aktivácia RISK cesty (PI3-K)
AtorvastatínErytropoetín(2št.neg.ESC 2010)
Adipocytokíny Natriuret. peptid
Inhibícia otvorenia mPTP
Farmakologická inhibícia: mPTP inhibítorov: cyklosporín A
↓ IRP ↓ IRP
↓ IRP
↓ IRP
RISK: záchranná kinázová cesta reperfúzneho poškodeniamPTP: mitochondriálny priepustný prechodný pórPI3-K: kináza prežitia kardiomyocytu - phosphatidyllinositol-3 kinázaZáchranné celulárne mechanizmy IRP (PI3-K, 5-nukleotidáza adenozín, NOS ...)↓ IRP → ↓ rozsahu STEMI V.H.
Akútny koronárny syndróm : intenzívna vs neintenzívna statínová liečba -
celková mortalita
S. Murphy et al.: Am J Cardiol., 2007
Akútny koronárny syndróm : intenzívna vs neintenzívna statínová liečba -
kardiovaskulárna mortalita
S. Murphy et al.: Am J Cardiol., 2007
AKS a statín
Statin withdrawal phenomeron
„The cellular effects of statin therapy may underliea withdrawal or „rebound“ phenomenon that has beenassociated with an increased incidence of death, anonfatal reinfarction following sudden discountinuationin patients with ACSy“.
(Heeschen et al, Circ. 2002)
AKS a statín
„The specific mechanism and potential for occurrence(ACS) with dose reduction (after initial therapy withhigh-dose treatment) are under investigation ...“
P.S.: atorvastatin: nežiad. úč. nízka d. =(?) vysoká dávka
15
13
8
1615
Placebo
n=293/1,949
10 mg
n=839/6,343
20 mg
n=19/242
40 mg
n=30/186
80 mg
n=344/2,345
Nízka miera NÚ spojených s liečbou u 2,345 pacientovliečených atorvastatinom (Sortis) 80 mg
Analýza 44 klinických štúdií u > 9,000
pacientov
atorvastatin
Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.
Percento pacientov
ALT/AST >3 × ULN: Atorvastatin (všetky dávky)
versus placebo
Atorvastatin
(all doses)
n=47/9416
0.3
0.6
0.5
0.4
0.3
0.0Placebo
n=5/1789
0.5
0.2
0.1
Pacienti s AST/ALT >3 × ULN v 2 meraniach v priebehu 14 dní
Perc
en
t o
f p
ati
en
ts
Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676.
AKS a statín
Hypotéza
1. Bez ohľadu na hladinu LDL-cholesterolu je u pacienta s AKS benefitz podania vysokej dávky 80mg/deň atorvastatínu
2. Vysokú dávku atorvastatínu 80mg/deň je opodstatnené podávaťdlhodobo, dokonca doživotne ak je to možné: (riziko hepatálne, rizikosvalové, liekové interakcie, iné...)
3. U pac. s AKS podanie vysokej (80mg/d.) dávky atorvastatínu - čonajskôr (STEMI – pred reperfúziou - prednemocnične) (IRP)
4. U pac. na chronickej liečbe statínom podať pred PCI vysokú (80mg)dávku atorvastatínu - platí to pre AKS, SAP (obnova protekcie)
(5.) ↑ armamentárium prednemocničnej kardioprotekcie STEMI
(máme nejaké odporúčania v tomto kontexte pre klinickú prax?)
Odporúčania ESC a ACC/AHA: liečba statínom u pac. s AKS
Odporúčania Aký statín Dávka Ako dlho Kedy
1. ACC/AHA (Circ. 2007): AKS - ↓ ST
- - - hospitalizácia
2. ESC (EHJ 2007): AKS - ↓ ST
- - - 1.-4. deň
3. ESC (EHJ 2008): STEMI - - dlhodobo čo najskôr
4. ACC/AHA (Circ. 2007): STEMI - - - hospitalizácia
5. ACC/AHA (JACC 2009): STEMI nie je žiadna zmienka
6. ACC/AHA/SCAI (Circ. 2008): PCI - - - hospitalizácia
7. ESC/EACS 2010: nedáva odpoveď...
AKS a statín
„En pratique, il est recommandé de prescrire unestatine associé á un régime dés les tout premiersjours de l´hospitalisation et de la poursuivre au longcours, á une posologie maintenant le taux de LDL-C<1g/l (<2,58), <0,8g/l (<2,06)“
P.S.: nie je dôležitý vstupný LDL-C. Ak sa dosiahne LDL-C <1g/l ak je zároveň CRP negat možno znížiť dávku.
R. Haiat, G. Leroy: Syndromes coronniares aigus. Ed. Frison-Roche, 2005, 96s.
AKS a statín
Aká dávka u pacientov s AKS
MIRACL, PROVE-IT-TIMI 22 vs A to Z• čo najskôr
• 80mg atorvastatín
• potvrdzujú túto dávku TnT, IDEAL
• dlohodobo ako sa len dá
Táto stratégia vyvoláva 2 otázky• ak nedosiahneme < 1g/l LDL - modifikovať liečbu?
- iba statíny - vysoká dávka má EBM
- kombinácie + fibrát neúspešné (ACCORD-Lipid, NEJM 2010)
- statin + genfibrozil → ↑↑↑ rabdomyolýza (Lancet 2007)
- statín + ezetimibe? (IMPROVE-IT, Am Heart J 2010)
• druhá otázka - ak ↑ d. atorvastatínu → ↓ LDL, <0,4g/l - je potrebné
znížiť dávku?
- nie je jednoznačná odpoveď
- argumenty pre udržanie ↓↓ nízkeho LDL
- aj < 0,40g/l ↑ benefit (PROVE-IT podštúdia, JACC 2005)
AKS a statín
Dlhodobá liečba - aký postup, aká dávka, ktorý statín
Alternatívy1. Trvanie, dávka statínu podľa štúdií
- PROVE-IT-TIMI-22, MIRACL
- 2 roky
- 80mg/d
- atorvastatin
- benefit už 30d. (1†/95pts/2r.)
- A to Z - nevyšlo (simvastatín 40, 80, 20 mg/d.)
(2 roky)
2. Aspoň 4 mesiace (metanalýzy štúdií)
3. Podľa: LDL-C; CRP; celkový profil pacienta, napr. diabetik - profit
z pleiotr. úč. stat.
4. Iný postup: „doživotne“ vysoká dávka
- doterajšie štúdie AKS
- aproximácia ďalších štúdií (TNT, IDEAL ...)
- atorvastatin, 80mg/d.
atorvastatínvysoká dávka
AKS a statín
EBM: trvanie liečby statínom u pac. s AKS: ako dlho?
MIRACL: • benefit 16 týždňov (80mg/d.) 16 t. (80mg)
• po 16 t. je vhodné dávku znížiť resp. ukončiť liečbu?
PROVE-IT nie A to Z
2 roky 80mg/d
význ. klinický benefit
už 30 d.
2 roky
4 mes. – benefit
↑ dávky 80mg
4 – 48 mes. benefit
EBC: aspoň 2 roky vysoká dávka
ako ďalej?
pokračovať
TNT IDEAL
CAD chron. 80mg vs 10mg
atorvastatin20mg vs 40mg
simvastatin
↓↓ LDL-C ↓↓ koronár. príhody
5 rokov
pokračovaťBritský registerBr J Cardiol 2007
extrapolácia viacerých metaanalýz
(Br Med J 2003, Lancet 2005, JACC 2006)
stále doživotne
5 rokov
AKS a statínEBM: trvanie liečby statínom u pac. S AKS - pokračovanie
Britský reg. (Philips et al. Br J Cardiol 2007)
metaanalýza (CTT) (Baignat et al., Lancet 2005)
• ↑ dávka → ↓ d, zmena statínu, zastavenie liečby
↑↑ kardiovaskulárnych príhod
metaanalýza (Law et al, Br Med J 2003)
Rok liečby Redukcia K-V rizika
1 11%
2 24%
3-5 33%
> 6 36%
• benefit dlhodobej liečby priamo úmerne ↓↓ LDL
metaanalýza (PROVE-IT, A to Z, TNT, IDEAL) (Cannon et al., JACC 2006)
• vysoká dávka vs štandardná dávka
• vys. d. → ↓↓ 16% úmrtia K-V príhod (IM), (p<0,001, p<0,0003)
↓↓ 18% CMP (p=0,012
celková mortalita n.s.
Z: ↓↓↓ LDL → lepšie
↓↓↓ LDL → dlhodobo → lepšie
AKS a statín
Záver pre klinickú prax
1. Bez ohľadu na hladinu LDL-cholesterolu je u pacienta s AKS benefitz podania vysokej dávky 80mg/deň atorvastatínu
2. Vysokú dávku atorvastatínu 80mg/deň je opodstatnené podávaťdlhodobo, dokonca doživotne ak je to možné: (riziko hepatálne, rizikosvalové, liekové interakcie, iné...)
3. U pac. s AKS podanie vysokej (80mg/d.) dávky atorvastatínu - čonajskôr (STEMI – pred reperfúziou - prednemocnične) (IRP)
4. U pac. na chronickej liečbe statínom podať pred PCI vysokú (80mg)dávku atorvastatínu - platí to pre AKS, SAP (obnova protekcie)
(5.) ↑ armamentárium prednemocničnej kardioprotekcie STEMI
(vhodné vypracovať odporúčania PS AK SKS pre klinickú prax)
AKS a statín
Záver pre klinickú prax-Slovensko
Návrh na odporúčania PS AKS SKS
1. Aký statín: atorvastatín t.č.
2. Kedy: prednemocnične alebo 1.-3. deň v nemocnici
3. Aká dávka: 80mg tbl atorvastatín, ak bral zopakovať ešte raz 80mg
4. Ako dlho: doživotne ak sa dá
V.H.
Koronárna angioplastika CABG
Nezabúdať: Prínos statínovej liečby