alberto burlina-andrea bordugo u.o.c. malattie metaboliche ereditarie-dipartimento di pediatria
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Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme un problema relativamente frequente: i segnali d’allarme per sospettarle. Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova. OUTLOOK. LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Alberto Burlina-Andrea BordugoAlberto Burlina-Andrea BordugoU.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di PediatriaU.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria
Padova 1
Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme
un problema relativamente frequente:i segnali d’allarme per sospettarle
OUTLOOK
LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE la difficoltà del percorso diagnostico
IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO eta’ d’insorgenzasintomatologia
IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO l’esame di laboratorio di routine gli esami metabolici
DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION (150pts)
UCD : 61
OA : 45
MSUD: 14
AA :20
ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts)
PC e PDH :4
RCD: 26
FAO: 15
GSD & HI :35
Division of Metabolic Diseases - Padua (1999-2011)
3
Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale
Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007
ETA’ D’INSORGENZA
SINTOMATOLOGIA
IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO
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Ia REGOLA : TIMING
RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALEVomiti ripetutiEpatopatia con aumento delle transaminasicardiomiopatie ipetrofiche
RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIOMicro/macrocefalie inspiegabiliDanno neurologicoConvulsioni: recidivanti / resistenti al trattamentoaltri sintomi neurologici
Movimenti anomali (distonia, tremori)Disturbi della marcia / atassia intermittenteIpotonia muscolare, crampiDisordini fluttuanti dello stato di coscienzaDismorfismi cranio-facciali
EPISODIO TIPO ALTE
NEFROLITIASI e nefropatie 6
IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA
IIIa regola : esame obiettivo
Lysosomal disorders
7
Mucolipidosis type II
Peroxisomal disordersDisorders of cholesterol
synthesis
Zellweger syndromeSLO syndrome
IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO
Esami di routine di laboratorio
Esami di laboratorio metabolici
organic acids
NH4+
Urea
Urea cycle
protein
amino acids
• Difetti del ciclo dell’urea
• ACIDURIE ORGANICHE
21/04/23 9
VALORI NORMALI : < 80 MOL/l
VALORI DUBBI ( < 200 mol/l )
Acido valproico e tossine
Herpes simplex ( neonato)
insuff epatica
VALORI METABOLICI: > 200 mol/L
AMMONIEMIAAMMONIEMIA
Encefalopatia iperammoniemica
UCD
Muscle Kidney
Increase of Ammonia
Glia
Neurons
Ammonia Glutamine
Glutamine GlutamateAmmonia
Glutamine
Ammonia Synthesis ↓
Ammonia Excretion ↑
ATP
NMDA activation
EdemaEnergetic def
Neuronal damage
Ammonia >1000 umolHyperammonemia >12-24h
Loss of symbiotic relationshipbetween astrocytes/neurons
Glia
Neurons
Ammonia Glutamine
Glutamine Glutamate
ATP
NMDA activation
EdemaEnergetic def
Neuronal damage
IPERINSULINISMO
Comparsa
Erratica, permanente
IPOGLICEMIA
Post prandiale
IPERINSULINISMOGALATTOSEMIA
Epatomegalia
A digiuno
Si
No
Metaboliti
Lattato
Chetosi
A digiuno
Post prandiale
Digiuno breve:GSD Ia e IbDigiuno lungo:FBP, FAO(Tutte con acidosi)
GSD III (↑ CK)GSD VI, IXNo acidosi
Si
No
Ipoglicemia chetoticaGlicogeno sintetasiMCAD, SCADDifetti chetolisi(con chetoacidosi)
Ossidazione degli acidi grassiDifetti chetogenesiIperinsulinismo
J.M. Saudubray, 2012
• ANION GAP
• LATTATO > 2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA)
Lattato & anion gapLattato & anion gapLattato & anion gapLattato & anion gap
21/04/23 12
ANION GAP 8-16ANION GAP 8-16
Permanente con segni neurologici
Solo nella fase post prandiale
Solo a digiuno con ipoglicemia
Ipoglicemia chetotica a digiuno
Segni neurologici
GluconeogenicoDifetti enzimatici
Difetti energetici
L/P
L/P
Alto
Normale o basso
Difetti catena respiratoria
PC
PDH
Piruvato carrier
Glicogenosi tipo III
Glicogeno sintetasi
Alto: Catena respiratoria,Piruvato carbossilasi
Basso: Piruvato desidrogenase
Glucosio 6 fosfatasi
Deficit fruttosio bifosfatasi
Ossidazione degli acidi grassi,
Catena respiratoria
LATTATO
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QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA
Sintomo isolato o multiorgano
Decorso clinico statico o progressivo
RITARDO MENTALE LIEVERITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCESCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale)INFEZIONI FREQUENTICONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre)SINDROMI EPILETTICHE
Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010
SATHYA
Peso 3740 g. Allattamento materno2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO
3° gg: vomiti ripetuti , latte materno ( poco)
7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore
SEPSI ?
emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina
Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso
emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina
+
AMMONIO – CHETONI - ANION GAP
= NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++
Propionico acidemiaPropionico acidemia
Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche
ANAMNESI FAMILIARE•Non consanguineità dei genitori
•Non patologie rilevanti nel gentilizio
34 anni 34 anni
6 anni 3 anni 20 mesi
MAIA, d.n. 02/12/2008
SVILUPPO PSICOMOTORIO
6 mesi di vita :
Controllo del capo incerto
Non mantiene la posizione seduta
Sorriso e vocalizzi regolari
CRESCITA
PN 2740 g (10°-25°%ile)
L 48 cm (25°-50°%ile)
CC 34 cm (50°-75°%ile)
crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3°
PERCENTILE)
ARRESTO DI CRESCITA
LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO
VOMITI RIPETUTI
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI
Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA
ARRESTO DI CRESCITA
LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO
VOMITI RIPETUTI
RIFIUTO DI ALCUNI CIBI
Esami di laboratorio
La Diagnosi
Laboratorio specialistico
AMINO ACIDI (plasma e urine)
ACIDI ORGANICI (urine)
ACILCARNITINE (plasma)
VLCFA (plasma)
DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine)
DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)
DOSAGGIO ENZIMATICO
ANALISI MOLECOLARE
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PERCORSI DIAGNOSTICI
AMINOACIDI
ACIDI ORGANICI
ACILCARNITINE
Profilo CDGS
Profilo normale
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE
• MALATTIE DA ACCUMULO : decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati
• MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento d’alimentazione
• MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICO o poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta.
• lisosomopatie,perossisomi,CDG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto
• aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati
• mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato
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MALATTIE METABOLICHE EREDITARIEMALATTIE METABOLICHE EREDITARIE
AliceAlice
Anamnesi familiare.- Genitori non consanguinei.- Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo genetico-neurologico non ben precisata.
Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di bradicardia al tracciato cardiotocografico.
Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1’ e 9 al 5’.FC 65bpm. ECG (25.01.08): estrema deviazione assiale destra con marcata alterazione della ripolarizzazione.Rx torace (26.01.08): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare. Ecocardio (26.01.08): marcata ipertrofia biventricolare.
ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto 0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi settali. T negative da V1 a V6.
E.O. all’ingresso.
P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA 65/43mmHgCuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6. Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare discreto.
ECGDeviazione assiale a +120°
Alti
Voltaggi
settali
PR corto 0.08 sec
SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA
Esami ematochimici:AST: (29.01.08: 118 U/L) ; (20.02.08: 200 U/L)ALT (29.01.08: 68 U/L); (20.02.08: 99 U/L)CPK: (31.01.08:1013 U/L (di cui MM 95%); (20.02.08: 731 U/L).
ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica. Funz. ventricolare buona. FE 79%.
EMG (14.02.08): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolareprimitiva.
Oligosaccaridi urinari Glc4
GMD2 Alice C
Anion gap : 15 mmol/L.Acido lattico: 1.5 mmol/LAmmonio: 46 ug/dLProfilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella normaAc. Organici urinari: nella norma.
Indagini metaboliche
Indagini Genetiche
Alice D645N
182231
286318
359399
442480
517546
585 680730
778827
882933
952630
140 233 398 470 652 882 925 Glycosylation sites
aa position at exon boundaries
Active site
Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi):Mutazione missenso nell’esone 14, 17q25.2-q25.3 c. 1933 G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N.Questa mutazione e’ associata a fenotipo severo.
GAA protein
•TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico)
AMINO ACIDI (plasma e urine)
ACIDI ORGANICI (urine)
ACILCARNITINE (plasma)
VLCFA (plasma)
DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine)
DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine)
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero)
TEST METABOLICI III LIVELLO
DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE
LABORATORIO :
DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)
Malattie da accumulo-mucopolisaccariosi
-mucolipidosi
-sfingolipidosi
-glicoproteinosi
DIAGNOSI :
-urine per muco e oligosaccaridi
-dosaggio enzimatico
OMOCISTINURIA
OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)
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