Mutasi Gen pada Enzim Tirosinase sebagai Penyebab Terjadinya Penyakit AlbinoFariska

102013314

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

AbstrakAlbino merupakan penyakit yang disebabkan defisiensi enzim tirosinase yang diturunkan secara genetik dan bisa juga disebabkan oleh perkawinan silang antara mahkluk hidup yang menghasilkan gen homozygot resesif. Genetika mendel juga berpengaruh dalam kasus albino, baik genetika klasik dan genetika molekuler. Dan defisiensi enzim tersebut terjadi akibat insersi pada kromosom yang bermutasi dalam dogma sentral tepatnya pada translasi.Kata kunci : albino, enzim tirosinase, genetika mendel, mutasi gen, dogma sentral.

Abstract

Albino is a disease caused by a deficiency of the enzyme tyrosinase which is genetically inherited and can also be caused by cross-breeding between living things that produce homozygot recessive gene. Genetics Mendel was also influential in the case of an albino, both classical genetics and molecular genetics. And the enzyme deficiency caused by insertions in the chromosome is mutated in the central dogma precisely in translation.

Keywords: albinism, the enzyme tyrosinase, Mendel genetics, gene mutations, the central dogma.Pendahuluan

Albino berasal dari bahasa latin albus yang berati putih. Albino disebabkan karena defisiensi enzym tyrosinase yang diturunkan secara genetik dan bisa juga disebabkan oleh perkawinan silang antara mahkluk hidup yang menghasilkan gen homozygot resesif. Enzim tyrosinase yang dapat menyebabkan tidak terbentuknya pigmen pada mahkluk hidup, khususnya pada manusia yang menyebabkan tidak terbentuknya pigmen kulit dan rambut. Penyakit ini tidak bisa di sembuhkan karena penyakit albino merupakan penyakit yang diturunkan oleh gen. Albino merupakan penyakit kelainan genetik yang diturunkan dari gen resesif orang tua kepada anaknya. Kriteria penurunannya penyakit ini dapat terjadi pada kedua orang tua normal, dan dapat terjadi bila kedua orang tua memiliki hubungan darah. Rata-rata seperempat dari keturunannya akan menderita, dan presentase penderita untuk anak laki-laki dan perempuan sama banyak.1 Genetika MendelSebelum membahas lebih lanjut mengenai albino, maka harus diketahui dahulu apa itu gen dan genetika yang merupakan awal terjadinya mutasi. Gen merupakan suatu unit hereditas, sedangkan genetika merupakan ilmu yang mempelajari tentang gen. Hukum dasar hereditas di pelopori oleh Abbot Gregor Johann Mendel (1822-1884). Terdapat 2 hukum dalam hukum dasar mendel yaitu hukum mendel satu dan hukum mendel dua. Hukum mendel satu atau segregasi menyatakan bahwa anggota pasangan alel akan bersegregasi atau berpisah selama proses pembentukan gamet. Jadi pada gamet terdapat setengah gen asil ayah dan setengah gen asli ibu. Dasar hukum ini adalah pemisahan kromosom homolog pada meiosis tahap anaphase 1. Dan hukum mendel dua atau hukum berpasangan secara bebas (independent assortment) yaitu alel-alel dari dari gen yang berbeda dipasangkan secara bebas satu sama lain kedalam gamet.1,2 Genetika mendel masuk kedalam genetika klasik. Jika ditarik kekehidupan manusia, genetika mendel menghasilkan diagram silsilah dimana dalam hal itu dapat menganalisis pola warisan untuk gen manusia yang merupakan bentuk bergambar individu terkait dan fenotip yang dimilikinya. Dari sini dapat menyimplkan bahwa individu tersebut sebagai fenotip dominan atau resesif, dan gen yang terkait terletak pada kromosom kelamin atau autosom untuk melihat akan kearah mana fenotip sang anak kelak. Perangkat tambahan pada genetika klasik ini yaitu kariotipe yang merupakan representasi semua kromosom individu.1 Dan genetika klasik ini dapat digunakan untuk mengetahui akankah seorang anak menderita albino atau tidak.Genetika Molekular

Genetika molecular adalah studi tentang struktur, replikasi, dan ekspresi materi genetik dan protein. Dan juga mencakup metode yang terlibat saat ekspresi dan analisis bahan genetic (DNA rekombinan dan genomic).1 Jika ditarik terhadap kasus albino, tentu genetika molecular itu berpengaruh karena albino terjadi karena terjadinya mutasi gen. Sebelum membahas mutasi terlebih dahulu kita membahas mengenai dogma sentral dimana dogma sentral ini akan menggambarkan aliran informasi genetic. Yang dimaksud dogma sentral disini adalah semua informasi yang terkandung dalam DNA, kemudian akan digunakan untuk menghasilkan molekul RNA melalui transkripsi, dan beberapa informasi pada RNA tersebut akan digunakan untuk menghasilkan protein melalui proses yang disebut translasi. Ada pula yang menyebutkan bahwa pelipatgandaan DNA sebelum berlangsungnya ekspresi gen.1,3,4 Berikut adalah mekanisme prosesnya: Replikasi DNA Proses replikasi DNA adalah proses penggandaan DNA dimana proses ini diperlukan dalam pembelahan sel.Sebelum proses ekspresi gen, biasanya DNA dilipatgandakan menjadi lebih banyak.Proses replikasi DNA pada dasarnya adalah 1 double stranded DNA dicopy menjadi 2 buah, dari 2 buah akan dicopy menjadi 4 buah.Jadi berawal dari denaturasi DNA yang akan membuka pilinan dari double stranded menjadi single stranded. Kemudian dengan bantuan sebuah enzim yang disebut DNA polimerase, DNA akan terikat DNA polimerase kemudian copy DNA terjadi. Melalui prinsip replikasi DNA ini lah PCR (Polymerase Chain Reaction) dilakukan.1,3,4TranskripsiTahap ini merupakan tahap awal dalam proses sintesis protein yang pada akhirnya proses ini akan mengekspresi sifat-sifat genetik yang muncul sebagai fenotip.Dan untuk mempelajari biologi molekuler tahap dasar yang perlu kita ketahui adalah bagaimana mekanisme sintesis protein dapat dinyatakan sebagai fenotipe.Transkripsi adalah sintesis molekul RNA dalam template DNA.Proses ini terjadi dalam inti sel (nukleus) tepatnya pada kromosom. Komponen yang terlibat dalam proses transkripsi yaitu DNA template yang terdiri dari basa nukleotida adenin (A), guanin (G), timin (T), sitosin(S), enzim polimerase RNA, faktor transkripsi,.Hasil dari proses sintesis tiga jenis RNA, yaitu mRNA messeger RNA), tRNA (transfer RNA), rRNA (RNA ribosomal). Gen terdiri atas promoter, bagian struktural (terdiri dari gen yang mengkode sifat yang akan diekspresikan), dan terminator. Sedangkan struktur RNA polimerase terdiri atas beta, beta-prime, alpha, sigma.Pada struktur beta dan beta-prime bertindak sebagai katalisator dalam transkripsi.struktur sigma untuk polimerase RNA holoenzim berlangsung hanya menempel promotor.Bagian yang disebut enzim inti terdiri dari alfa, beta, dan beta-prime.1,3,4Tahapan dalam proses transkripsi pada dasarnya terdiri dari 3 tahap:Inisiasi Transkripsi tidak dimulai di mana saja pada DNA, tapi di hulu (upstream) dari gen promotor.Salah satu bagian terpenting dari promoter adalah kotak Pribnow (TATA box).Inisiasi dimulai ketika holoenzim RNA polimerase menempel pada promotor.Tahapan dimulai dari pembentukan kompleks promoter tertutup, pembentukan kompleks promoter terbuka, penggabungan beberapa nukleotida awal, dan perubahan konformasi RNA polimerase karena struktur sigma holoenzim kompleks dihapus. 1,3,4Elongasi Proses selanjutnya adalah perpanjangan. Setelah promotor RNA polimerase melekat pada enzim tersebut akan terus bergerak sepanjang molekul DNA, mengurai dan meluruskan heliks tersebut.Dalam pemanjangan, nukleotida ditambahkan secara kovalen pada ujung 3 molekul RNA yang baru dibentuk.Misalnya, DNA template nukleotida A, maka nukleotida RNA yang ditambahkan adalah U, dan seterusnya.Pemanjangan maksimum tingkat molekul transkrip RNA berrkisar antara 30-60 nukleotida per detik.Pemanjangan kecepatan tidak konstan. 1,3,4Penghentian Penghentian juga tidak terjadi di sembarang tempat.Transkripsi berakhir ketika sebuah nukleotida spesifik melihat kodon STOP.Selain itu, terlepas dari template DNA RNA ribosom. Kodon stopnya yaitu UAG, UGA, dan UAA.1,3,4TranslasiTahap selanjutnya setelah transkripsi adalah terjemahan. Penerjemahan adalah suatu proses penerjemahan urutan nukleotida molekul mRNA yang ada dalam rangkaian asam amino yang menyusun suatu polipeptida atau protein.Apa yang dibutuhkan dalam proses penerjemahan adalah mRNA, ribosom, tRNA, dan asam amino. Ribosom terdiri atas subunit besar dan kecil.Ketika dua subunit digabungkan untuk membentuk sebuah monosom subunit kecil berisi peptidil (P), dan aminoasil (A).Sedangkan subunit besar mengandung exit (E), (P), dan (A). Kedua subunit mengandung satu atau lebih molekul rRNA.rRNA sangat penting untuk mengidentifikasi bakteri pada tingkat biologi molekuler, pada prokariotik dan eukariotik 16 S 18 S. 1,3,4Seperti transkripsi, terjemahan ini juga dibagi menjadi tiga tahap:

InisiasiPertama tRNA mengikat asam amino, dan ini menyebabkan diaktifkan tRNA disebut asilasi-amino.Amino-asilasi proses dikatalisis oleh enzim tRNA sintetase.Kemudian ribosom mengalami pemisahan menjadi subunit besar dan kecil.Selanjutnya molekul mRNA subunit kecil menempel pada tongkat dengan kodon awal 5 - AGGAGG 3.Situs order dimana subunit kecil disebut urutan Shine-Dalgarno.Subunit kecil dapat menempel pada mRNA bila IF-3.IF-3/mRNA-fMet IF-2/tRNA-fMet pembentukan kompleks dan asam amino yang disebut N-formylmethionine dan memerlukan banyak GTP sebagai sumber energi.tRNA-fMet, melekat pada kodon pembuka P subunit kecil.Selanjutnya, subunit besar menempel pada subunit kecil.Dalam proses ini IF-1 dan IF-2 dilepas dan GTP dihidrolisis terhadap GDP, dan siap untuk perpanjangan. 1,3,4PemanjanganPerbedaan dalam proses transkripsi, terjemahan dari asam amino diperpanjang.Langkah-langkah yang diambil dalam proses perpanjangan, yang pertama adalah pengikatan tRNA ke sisi A pada ribosom.Transportasi akan membentuk ikatan peptida. 1,3,4PenghentianTerjemahan akan berakhir pada satu waktu dari tiga kodon terminasi (UAA, UGA, UAG) yang berada dalam posisi A pada mRNA mencapai ribosom.Pada E. coli ketiga sinyal penghentian proses translasi diakui oleh protein yang disebut faktor rilis (RF).Anil RF pada kodon terminasi mengaktifkan enzim transferase peptidil yang menghidrolisis ikatan antara polipeptida dengan tRNA pada P dan menyebabkan tRNA kosong translokasi ke sisi memiliki E (exit). 1,3,4Proses selanjutnya adalah protein tersebut akan diekspresikan oleh tubuh kita dalam bentuk fenotipe.1,3,4Perubahan pada Gen Tunggal (Mutasi Gen)Terjadinya mutasi gen karena proses insersi atau penambahan mRNA yang dapat menambah suatu nukleotida, maka pada saat translasi menghasilkan protein yang abnormal maka ekspresi gennya tidak seperti semestinya. Contoh mRNA pada kromosom manusia normal mengalami insersi yang seharusnya terbentuk tirosin karena mengalami pemanjangan maka tirosin tidak terbentuk sehingga menyebabkan albino. Jika melihat pada genetika mendel, semua penyakit keturunan gen tunggal di turunkan secara autosomal dominan ataupun resesif. Terdapat empat kategori gen tunggal yaitu, defek pada enzim (albino), defek pada reseptor atau transport seluler (sistik fibrosis), defek protein non-enzim (sickle cell anemia), dan reaksi hebat terhadap obat (G6PD). Jika melihat pada kasus albino, maka dapat dikatakan bahwa perubahan gen tunggal yang terjadi akibat dari berkurangnya sintetis enzim atau sintesis defektif enzim. Karena kegagalan membentuk produk ahir dari reaksi yang dikatalisasi oleh enzim menyebabkan penghambatan fungsional selular. Dalam kasus, albino terjadi karena tidak adanya produksi melanin karena defisiensi enzim tirosinase.4AlbinismeAlbino pada dasarnya memiliki beberapa tipe akibat kegagalan produksi melanin pada kulit, rambut, dan mata. Dari 9 varian kromosom resesif dan 1 kromosom dominan, albino dapat dilihat melalui tes inkubasi bulbus dimana bulbus rambut dicabut dan diinkubasi dengan tirosin untuk menentukan apakah terdapat tirosinase. Tirosinase adalah enzim yang mengandung tembaga yang mengkatalisis paling sedikit tiga tahap biosintesis melanin. Varian tirosinase-positif yang ditandain dengan makin gelapnya bulbus rambut pada inkubasi tirosin adalah yang paling sering.5Terdapat beberapa jenis albino, diantaranya adalah :

Albinisme okuler, albinisme ini hanya melibatkan mata, terjadi pada dua bentuk terkait-X, satu autosomal dominan, dan satu resesif. Biasanya disertai ketulian, wanita penyandang akan menunjukkan pigmentasi retina yang tidak teratur.5Albinisme tirosinase negative atau albinisme okulokutan tipe I, albinisme ini ditandai oleh sedikit atau tidak adanya aktivitas enzim tirosinase. Terdapad dua tipe yaitu albinisme tipe IA dimana merupakan bentuk yang paling berat, manifestasinya sebagai fotopobia, nistagmus, defek ketajaman penglihatan, rambut putih, dan kulit putih. Iris berwarna biru kelabu pada sinar oblik dan merah muda pada pantulan cahaya. Dan albinisme tipe IB, albinisme ini terjadi sejak lahir dengan rambut putih, kulit merah muda, dan mata abu-abu.5 Fenotip albinisme tirosinase-positif atau tipe II berkisar dari hamper normal sampai menyerupai tipe I. Pada kasus ini ditemukan sedikit melanin atau tidak ada sama sekali melanin sejak lahir, tetapi pigmen merah kuning dapat berkumpul cepat semasa kanak-kanak menghasilkan kulit berwarna jerami atau coklat muda pada individu berkulit putih. Sedangkan pada individu berkulit hitam kulit akan berwarna kuning coklat dan terdapat bintik-bintik coklat gelap pada daerah yang terkena sinar matahari. Defek ini terjadi pada kromosom 15 dan mengakibatkan tirosin spesifik pengangkut protein.5Albinisme Parsial (Piebaldisme) merupakan gangguan autosom dominan congenital yang ditandai bercak tak bermelanin yang berbatas tegas dan timbul paling sering pada bagian kening, kulit kepala bagian anterior, bagian depan tubuh, siku dan lutut.5KesmipulanAlbino sebagai penyakit yang diakibatkan dari defisiensi enzim tirosinase yang diturunkan secara genetik dan bisa juga disebabkan oleh perkawinan silang antara mahkluk hidup yang menghasilkan gen homozygot resesif. Terjadinya mutasi gen pada proses insersi atau penambahan mRNA yang dapat menambah suatu nukleotida juga merupakan indikasi terjadinya albino, maka pada saat translasi menghasilkan protein yang abnormal maka ekspresi gennya tidak seperti semestinya. Daftar Pustaka

1. Priastini R, Hartono B. Buku ajar biologi kedokteran.Jakarta:Fakultas kedokteran universitas Kristen krida wacana.2. Veldman J. anatomi dan fisiologi untuk pemula.Jakarta:EGC;2004.

3. Priastini R.Genetika dan biologi molekuler.Jakarta:Bagian biologi fakultas kedokteran universitas Kristen krida wacana.

4. Pendit U B.Biokimia kedokteran dasar:sebuah pendekatan klinis.Jakarta:EGC;1996

5. Wahab S A.Ilmu kesehatan anak nelson.Jakarta:EGC;1996