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Artículo Original ALERGIA & INMUNOLOGÍA CLÍNICA

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aparición de estas lesiones diariamente o casi todos en la proliferación, supervivencia, diferenciación ylos días, por un período mayor a seis semanas y se función de los mastocitos 9, 10-16 todos estosclasifica según si es inducible o no por estímulos físicos en urticaria crónica espontánea o urticaria inducibles crónicas. Urticaria crónica espontánea puede deberse a causas conocidas (por ejemplo, anticuerpos) o desconocidas.1,20

La causa es idiopática en el 55 % de los casos y autoinmune en el 45%.40 Por otra parte , la urticaria autoinmune se asocia con una mayor frecuencia de habones , mayor puntuación en el score de actividad de la enfermedad, tiempo mas prolongado de la misma, y baja respuesta a antihistamínicos anti H141-

42Se diagnostica mediante la prueba de suero autólogo (TISA ) y autoanticuerpos anti FcåRI en suero.45

Las urticarias inducibles crónicas incluyen urticaria por frío, por calor, por presión retardada, urticaria solar, urticaria vibratoria, colinérgicas, de contacto y

protagonistas claves en la patogénesis de las enfermedades alergicas, incluyendo la UC. En numerosos estudios encontraron significativamente reducidos los niveles séricos de vitamina D en los pacientes con UCE. 17,30,31,32

Las opciones de tratamiento en estos pacientes son limitadas por la falta de evidencia disponible, y se basan en el control sintomático con antagonistas del receptor H1 y H2, corticoides sistémicos, antileucotrienos, dapsona, ciclosporina, anticuerpos monoclonales anti IgE y otros agentes, pero ninguna de estas opciones se encuentra libre de reacciones adversas y elevados costos. 3.4 El poder constatar la disminución en los niveles séricos de vit D en estos pacientes, ofrecería una probable opcion terapeútica inmunomoduladora.

urticaria acuagénica.1,20 La mayor parte de lascondiciones mencionadas son principalmente JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:mediada por la histamina20 Se estima que el 10 a 20% de la población desarrolló un episodio de urticaria aguda en su vida y 1 a 3 % desarrolló UC.2.3.

La vitamina D ( D2 y D3) es una vitamina liposoluble, producida principalmente por la piel como vitamina D3 (colecalciferol) ; es biológicamente inactiva y requiere de dos hidroxilaciones, una en hígado y otra en riñón, para convertirse en la hormona activa, la 1,25-Dihidroxivitamina D.7Además, la vitamina D se consume en la dieta, ( pescado , yema de huevo , algunos hongos , leche fortificada, cereales , queso) .El valor normal de Vitamina D en suero es >30 ng/ml , valores inferiores a 19 ng/ml son considerados como deficiencia y de 20 a 29 ng / ml. insuficiencia de vitamina D7.8.17. La deficiencia de vitamina D es un problema importante de salud pública en todo el mundo en todas las edades 44.

Aunque aún no se conoce a ciencia cierta cuál es el rol que cumple la vit D en la UCE, se ha visto que el 70% de los pacientes con UCE y déficit de vitamina D mejoró su sintomatología luego de haber recibido tratamiento con dicha vitamina.17,32,33,34

El presente estudio tiene como objetivo evaluar los niveles séricos de vitamina D en pacientes con UC Espontanea, compararlos con un grupo control de pacientes sin urticaria y determinar el porcentaje de los pacientes que presentan niveles séricos disminuidos de vitamina D, quienes podrían beneficiarse con el tratamiento con dicha vitamina y así disminuir el consumo de otras drogas con efectos aleatorios y reacciones adversas indeseadas.

MATERIAL Y MÉTODOS:

Dado a que este déficit está vinculada a las enfermedades autoinmunes y alérgicas , además de la diabetes tipo 2 , cáncer y enfermedades cardiovasculares , los niveles de vitamina D también podrían estar asociados con UC.45,46

Un creciente número de trabajos muestran relación entre la vitamina D y las enfermedades alérgicas.27,28,29 Aunque es bien conocida por su papel central en la fisiología ósea, puede ejercer varias acciones inmunomoduladoras, tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa principalmente en las células epiteliales, monocitos , macrófagos, células T, células B, células dendriticas 5.6 y se sabe también

que influye


6

Población general:

Pacientes adultos que consultan al Servicio de Alergia e Inmunología del Hospital Nacional de Clínicas por síntomas dermatológicos en el período comprendido entre enero del 2014 y julio del 2015.

Criterios de Inclusión

Se incluyeron 27 pacientes adultos de ambos sexos de entre 18 y 80 años que consultaron al Servicio de Alergia del HNC, a los cuales se diagnosticó UCE por


7

historia clínica y examen físico con la presencia de habones urticarianos de menos de 24 hs de duración, de aparición diaria o casi diaria por un período mayor a seis semanas y todo los cuales firmaron previamente el Consentimiento Informado.

Como grupo control se incluyeron 16 pacientes dentro del mismo rango etario sin síntomas ni antecedentes de urticaria crónica.Criterios de exclusión:Se excluyeron de la muestra a los siguientes individuos:

• Aquellos que tenian diagnóstico confirmado de angioedema hereditario o adquirido.

• pacientes con diagnóstico de urticaria crónica inducible.

• Personas con Hipercalcemia (+10.3 mg/dL).• Insuficientes renales (filtración glomerular

menor a 50 ml/min/1.73mts2).• I n d i v i d u o s c o n d i a g n ó s t i c o d

e hiperparatiroidismo primario.• Sarcoidosis.

• Enfermedad granulomatosa.

• Patologías malignas.

• Así como también a personas que se encontraban en tratamiento con suplementos vitamínicos y mujeres embarazadas y/o en período de lactancia.

• Los que se nieguen a firmar el consentimiento informado.

PROCEDIMIENTO:

ampliamente utilizado y se encuentra validado. 19Los niveles de gravedad de la enfermedad de los pacientes se clasificaron como leves ( 0~14 ) , moderados ( 15~29 ) , y graves ( 30~42 )

Laboratorio: se solicitó a los pacientes hemograma, perfil hepático y tiroideo (TSH,T4 y Ac antiperoxidasa), inmunoglobulinas IgG, IgA, IgE e IgM, serología para VHC, VHB, HIV y VDRL, el Dosaje de Vitamina D (D2+D3) se realizó mediante E l e c t r o q u i m i o l u m i n i s c e n c i a ( E I A ) [immunodiagnostic system; IDS (LTD).

El Test Intradérmico de Suero Autologo (TISA)fue hecho a todos los pacientes con UC.41

Pruebas Cutaneas: Skin prick test se realizó con la batería de aeroalergenos y alimentos con la que cuenta el Servicio de Alergia e Inmunología del Hospital Nacional de Clínicas , en el caso de aeroalergenos : dermatophagoides mix, blomia tropicalis, hongos mix, epitelio de cucaracha, polvo de casa, polen de gramíneas, polen de árboles, polen de malezas, epitelio de gato y de perro, plumas, látex y la batería de alimentos estándar consta de tomate, cebolla, huevo, kiwi, melón, banana, chocolate, cítricos, nuez, maní, carne de vaca , de pollo, de cerdo, de pescado (LaboratorioDIATER ARGENTINA)-

Se utilizó solución salina como control negativo e histamina (10 mg /ml ) como control positivo del mismo laboratorio 21

La lectura del prick test se evaluó después de 20 minutos de realizada la misma. Se consideraron positivas todas aquellas muestras que presentaban un

habón con un diámetro al menos 2 mm mayor que la

Se seleccionaron pacientes con diagnóstico de Urticaria Crónica Espontanea Se recogieron los siguientes datos:

Historia clínica: detallada que incluyo las características de UCE

Se completo un test , Urticaria Activity Score (UAS7) , como herramienta clínica para evaluar la gravedad de la enfermedad basado en la autoevaluación de los síntomas claves de la urticaria (número de ronchas y severidad del prurito) según las directrices de la EAACI / GA2LEN / EDF1.

El registro lo realizo cada paciente en su domicilio una vez al día durante una semana. El rango de puntuación iba del 0 al 42.Este sistema ha sido

del control negativo, acompañado de eritema.21

El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Nacional de Clínicas según Resolución: 2906

RESULTADOS:

Los datos fueron analizados mediante el programa estadístico GraphPad Prism v6.0.

De los 43 pacientes reclutados 16 fueron controles sanos 9 mujeres (56,25%) y 7 hombres (43,75%) cuya edad media fue de 45,88 ± 3,54 EE ( 44,56±4,49; 47,78±6,01edad media y EE para mujeres y hombres respectivamente) grafico 2. De los 27 pacientes que padecían Urticaria Crónica 18


8

fueron mujeres (


9

66,66%) y 9 fueron hombres (33,33%) con una edadmedia 49,81±2,98EE(52,33 ± 3,67 y 44,78 ± 4,96media y EE para mujeres y hombres respectivamente)Figura 1No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a edad y sexo entre ambos grupos.

Pacientes con UC

presentación (UC con o sin angioedema) entre hombres y mujeres,pero se observa un predominio de sexo femenino por padecer Urticaria crónica.(Figura 3)

Edad pacientes con Urticaria crónica / angioedema tiempo de evolución en meses

100 años

57

52

48

43

39f m

SEXO

80

60

40

20

0

One way anova ( Kruskal Wallis) p <0.0001

Figura 4:

evolución en mesesedad en años mas

Figura 1: Edad media de pacientes con UC

Controles sanos

54

51

47

43

El Figura 4 muestra la edad de los pacientes que padecen UC y la evolución en meses de esta patología. El tiempo promedio de evolución de los síntomas fue de 12,59 meses±4,15EE.Niveles de Vitamina D 3 por Elisa en urticaria crónica

y angioedema ycontroles normales

80

60

40

39m f 20

sexo0

Figura 2 Edad Media de Controles sanos

30

20

103

5

0

Masculino Femenino

13

6Fem vs Mas NS - vs controles one way ANOVA (Kruskall - Wallis) p= 0.0004)

Figura 5:

El nivel sérico de vitamina D en los sujetos con UC (20,95 ± 7,43 ng/ml media y DE) fue significativamente menor que los hallados en el grupo control (36,38 ±13,34 ng/ml mediay DE) (p=?0,0001).

n: 2

7

ED

AD

edad

n: 2

7

ng

/ml


10

Figura 3:X2 = NS

No hay diferencias significativas en la forma de


11

Figura 7 y 8:

La presencia de pruebas positivas con áero – alérgenos está relacionada con la presencia de enfermedades atópicas respiratorias tales como rinitis y asma , 10 / 27 casos pero no se asocia con UC.

Prueba de suero autólogo en urticaria crónica y

urticaria crónica mas angioedema

Figura 6:

Muestra que el grupo de paciente con UC autoinmune tiene mayor tendencia a tener déficit de vitamina D y que el grupo con UC no autoinmune mayor tendencia a tener

15

1010 8

6

53

0

Tisa (+)

Tisa (-)

insuficiencia de esta vitamina (p?0.0001).

Pruebas de Prick a Áero - Alérgenos Positivos en Urticaria y Urticaria y Angioedema crónicos

Figura 9:

Urticaria crónica Urticaria crónica/AE

X2 = NS ( Test exacto de Fisher)

15

11

10 8

4 45

El test de TISA (Test Intradermico de suero autólogo) fue realizado a todos los pacientes con UC y se observó positividad en 13/27; 3 de los cuales no tenían angioedema como síntoma acompañante de la urticaria y 10 si tenían angioedema.

Sensibilidad a drogas en pacientes con urticaria

crónica y Urticaria crónica más angioedema

0

Figura 7

Urticaria (n:8) Urticaria/ AE

X2 = NS

Prick (+)

Prick (-)

25

20

15

10

51 1 1 1

0

23 U Cr/ AE Ur Cr

sin drogas

Presencia de Prick a áero – alérgenos positivos y la relación con Urticaria Crónica / Angioedema y

Enfermedades Alérgicas Respiratorias

Figura 10

two way Anova; p: 0.0007

Patología Der Pt Malezas Gramíneas Tala Perro Prick (-)

R/ U Cr/ AE 2 0 1 0 1 0R/ As/ U Cr/AE 1 1 0 1 0 0R /U Cr 3 0 0 0 0 0U Cr / AE 0 0 0 0 0 17

X2 , p<0.0001

R: Rinitis U Cr: Urticaria Crónica AE: Angioedema As: Asma

Figura 8

Diversos medicamentos usados por los pacientes sin

aparente relación con Urticaria Crónica.

n:27

n: 2

7n=

27


12

Figura 11

autoinmunes clásicas


13

Figura 10 y 11:

X2 : NS; Two way ANOVA Row Factor <0.0001, indicador de uso limitado de drogas por otras patologías que puedan influir en la presencia de urticaria crónica.La tendencia es no relacionarlo con el uso de medicamentos que desencadenen con su uso el cuadro de urticaria, pero deben ser tomados en cuenta en forma especial, la situación de la tiroides , IECA, ansiolíticos antidepresivos ahorradores de serotonina e Hipolipemiantes.Existen otras drogas capaces de dar una reactividad crónica, que dura por años o toda la vida, ellas son la Aspirina y AINES, o Penicilina, se presenta una figura de nuestro estudio.Grafico 12Es claro la no relación con drogas en la patogenia de la urticaria crónica, aunque no deben descartarse los AINES / AAS, es baja la incidencia de los mismos en la presentación de la patología.

Auto anticuerpos de la batería de estudios de enfermedades

Figura 12:

X 2. NS ( Test Exacto de Fisher )ANA/ DNA ds, ANCA c y p, FR, IgG anti péptido citrulinado todos negativos excepto 2 casos a título bajo de ANA moteado que podría sugerir el inicio de enfermedad mixta del colágeno, que en la clínica no se observó.

Niveles de ATPO en urticaria crónica

Figura 13:

El grafico 13 muestra que 8 de los 27 pacientes tuvieron valores de Ac Antiperoxidasa por encima de IC: 44; De los cuales 4 presentaron valores ?1000UI/ml. Todos estospacientes con ATPO superior a 44 tuvieron un test de TISA positivo.

UAS 7 según la apreciación en cada paciente50

40

30

20

10

0

Figura 13:

De los 27 pacientes que realizaron el score UAS7 para evaluar la severidad de la urticaria; 5 tuvieron un score de síntomas Leves (0-14) 18 Moderados (15-29) y 4 severos(30-42).

DISCUSIÓN

Se conoce poco aún sobre el rol de la vitamina D como inmunomodulador y antiinflamatorio, existen dudas si los niveles disminuidos de vitamina D en pacientes con UCE son causales o consecuencia de la misma patología. Por otro lado, se ha visto que la suplementación de esta vitamina en pacientes con UCE mejora la sintomatología y disminuye la toma de antihistamínicos y corticoides lo que podría ponerla como complemento viable a la terapéutica ya existente. 32,33

Log

Figura 13

10000

1000

100

10

1

8/27 con valores elevados sobre IC 44

Existen opiniones encontradas acerca del rol de lavitamina D en las enfermedades alérgicas. Quienes están a favor comoThorp y col17Oren y col30 Grzanka y col31 Goetz y col34 Rorie y col38 Chandrashekar y col 33 observaron que el nivel disminuido de vitamina D predispone a padecer UCE y otras enfermedades alérgicas como rinitis o asma . Y que el suplemento con la misma mejora significativamente los síntomas de UCE.Opiniones opuestas son presentados por algunos autores como Wjst y col36, Hyppönen y col37 Back y

UI/m

l


14

col47 quienes relacionaban el aumento de riesgo por parte de los niños de padecer una enfermedad alérgica en la adultez si su madre consumió suplementos de vitamina d durante el embarazo.En nuestro estudio los resultados muestran que los pacientes con UCE tienen niveles disminuidos significativamente comparado con el grupo control.

Coincidente con los trabajos de Grzanka3 1

Boonpiyath32y Chandrashekar33 entre otros.Las limitaciones de este estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra y que las tomas de sangre fueron hechas a lo largo de todo el año, conociéndose que por la radiación solar en invierno los valores séricos de vitamina d en la población en general son menores que los hallados en verano.Como es evidente, por los numerosos estudios revisados en este trabajo, es difícil de evaluar completamente el papel que juega la vitamina D en el desarrollo de enfermedades atópicas. Hacen falta más estudios que hagan conocer su verdadero rol.

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Conclusión: Nuestro estudio encontró que los 12. A k b a r N A , Z a c h a r e k M A . V i t a m i n D :

pacientes con UCE tienen valores séricos disminuidos de Vitamina D y esta diferencia es significativa al compararlo con el grupo control.Ademas los pacientes con UCE autoinmune tienen mayor tendencia a tener déficit de vitamina D y que el grupo con UC no autoinmune mayor tendencia a tener insuficiencia de esta vitamina (p<0.0001). Probablemente esto se deba al rol de la Vitamina D como inmunomodulador. Son necesarios más estudios a cerca del rol de la vitamina D en la patogénesis de la UC.

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