alimentary tract - gastroenterology...c. mel wilcox, md clinical gastroenterology and...

編集主幹代表

菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹

千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員

東　健神戸大学医学部消化器内科教授

飯田　三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓科部長

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部消化器内科教授

上村　直実国立国際医療センター内視鏡部長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

大西　洋英秋田大学医学部内科学講座消化器内科学分野教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

岡上　武大阪府済生会吹田病院院長

恩地　森一愛媛大学大学院医学系研究科先端病態制御内科学教授

金子　周一金沢大学大学院恒常性制御学教授

上西　紀夫公立昭和病院院長

河田　純男山形大学消化器病態制御内科学教授

北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

木下　芳一島根大学医学部第二内科学教授

工藤　正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科内科学専攻生体防御感染症学教授

後　裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学内科学講座消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

杉山　敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

高山　哲治徳島大学大学院消化器内科学教授

田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

茶山　一彰広島大学大学院分子病態制御内科学教授

畠山　勝義新潟大学医歯学総合病院病院長

林　紀夫大阪大学大学院消化器内科学教授

春間　賢川崎医科大学内科学食道・胃腸科教授

平石　秀幸獨協医科大学内科学（消化器）主任教授

平田　一郎藤田保健衛生大学消化管内科教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学理事・副学長

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学下部消化管科教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学上部消化管科教授

村脇　義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹九州大学生体防御医学研究所細胞機能制御学部門分子腫瘍学分野教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

横須賀　收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問

跡見　裕杏林大学医学部長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院院長

Anil K. Rustgi, MDGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology andHepatology 編集長

Health Sciences Communications 株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

‡

Vol. 3No. 1

AGA3-1cover2-3-出力.qxd 09.9.2 1:12 PM ページ 1

May 2008

Volume 3 • No. 1

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 3 原因不明の消化管出血に関する米国消化器病学会声明菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association (AGA) Institute Medical PositionStatement on Obscure Gastrointestinal Bleeding

G. S. Raju, L. Gerson, A. Das, and B. Lewis

AGA CONSENSUS 5 原因不明の消化管出血に関する米国消化器病学会の医療技術評価報告GUIDELINE SERIES 菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical Review onObscure Gastrointestinal Bleeding

G. S. Raju, L. Gerson, A. Das, and B. Lewis

REVIEW ARTICLE- 20 成人および小児における好酸球食道炎：文献の系統的解析に基づいたALIMENTARY TRACT 診断と治療の指針

岩切龍一＊、藤本一眞‡ 佐賀大学医学部＊光学医療診療部診療教授、‡内科学教授Eosinophilic Esophagitis in Children and Adults: A Systematic Review andConsensus Recommendations for Diagnosis and Treatment

G. T. Furuta, C. A. Liacouras, M. H. Collins, S. K. Gupta, C. Justinich, P. E. Putnam, P. Bonis, E. Hassall,A. Straumann, M. E. Rothenberg, and Members of the First International Gastrointestinal EosinophilResearch Symposium (FIGERS) Subcommittees

24 炎症性腸疾患の遺伝学井上詠＊、日比紀文‡＊慶應義塾大学病院包括先進医療センター専任講師、‡慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

The Genetics of Inflammatory Bowel Disease J. H. Cho and C. T. Weaver

35 炎症性腸疾患の診断学古賀秀樹＊、飯田三雄‡ 九州大学大学院病態機能内科学＊助教、‡教授

Diagnostics of Inflammatory Bowel DiseaseS. Nikolaus and S. Schreiber

40 遊離脂肪酸はtriacylglycerideよりも胃排出、消化管ホルモン分泌および食欲に強力に作用する

Free Fatty Acids Have More Potent Effects on Gastric Emptying, Gut Hormones, andAppetite Than Triacylglycerides

T. J. Little, A. Russo, J. H. Meyer, M. Horowitz, D. R. Smyth, M. Bellon, J. M. Wishart, K. L. Jones, andC. Feinle-Bisset

遊離脂肪酸は肥満治療を推進するか？Would Free Fatty Acids Enhance Treatment of Obesity?

M. Camilleri and S. Sweetser

長崎裕＊、本郷道夫‡ 東北大学病院総合診療部＊講師、‡教授

44 Barrett食道からの発癌に関して、一酸化窒素と酸は異なった機序で二重鎖DNA切断を誘導する杉山敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

Nitric Oxide and Acid Induce Double-Strand DNA Breaks in Barrett's EsophagusCarcinogenesis via Distinct Mechanisms

N. J. Clemons, K. E. L. McColl, and R. C. Fitzgerald

AGA3-1本文-出力.qxd 09.9.2 1:14 PM ページ 1

REVIEW ARTICLE- 49 TLR4は腸炎関連大腸癌の発生を促進するALIMENTARY TRACT 岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Toll-Like Receptor-4 Promotes the Development of Colitis-Associated ColorectalTumors

M. Fukata, A. Chen, A. S. Vamadevan, J. Cohen, K. Breglio, S. Krishnareddy, D. Hsu, R. Xu, N. Harpaz,A. J. Dannenberg, K. Subbaramaiah, H. S. Cooper, S. H. Itzkowitz, and M. T. Abreu

53 マウス胃上皮における多系統前駆細胞の前向き同定篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Prospective Identification of a Multilineage Progenitor in Murine StomachEpithelium

X. T. Qiao, J. W. Ziel, W. McKimpson, B. B. Madison, A. Todisco, J. L. Merchant, L. C. Samuelson, andD. L. Gumucio

58 セレコキシブとアスピリン併用に対してナプロキセン、ランソプラゾールおよびアスピリン併用における胃十二指腸潰瘍の発生率―内視鏡検査によるランダム化二重盲検比較試験上村直実国立国際医療センター内視鏡部長

Celecoxib Plus Aspirin Versus Naproxen and Lansoprazole Plus Aspirin:A Randomized, Double-Blind, Endoscopic Trial

J. L. Goldstein, B. Cryer, F. Amer, and B. Hunt

62 ファイバー式共焦点顕微鏡を用いた大腸粘膜の機能画像による生体内リアルタイム病理学の試み小坂俊仁、芳野純治＊藤田保健衛生大学坂文種報�會病院内科＊教授

Functional Imaging of Colonic Mucosa With a Fibered Confocal Microscope for Real-Time In Vivo Pathology

T. D. Wang, S. Friedland, P. Sahbaie, R. Soetikno, P.-L. Hsiung, J. T. C. Liu, J. M. Crawford, and C. H. Contag

REVIEW ARTICLE-LIVER, 66 肝線維化診断のための超音波を利用したTransient Elastography：PANCREAS, AND BILIARY 系統的レビューとメタ解析TRACT 工藤正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

Ultrasound-Based Transient Elastography for the Detection of HepaticFibrosis: Systematic Review and Meta-analysis

Jayant A. Talwalkar, David M. Kurtz, Scott J. Schoenleber, Colin P. West, and Victor M. Montori

70 遺伝子学的に明確で臨床的に意味のある肝細胞癌の分類：推定される治療標的山下竜也＊、金子周一‡ 金沢大学大学院恒常性制御学＊助教、‡教授

Genetically Distinct and Clinically Relevant Classification of HepatocellularCarcinoma: Putative Therapeutic Targets

H. Katoh, H. Ojima, A. Kokubu, S. Saito, T. Kondo, T. Kosuge, F. Hosoda, I. Imoto, J. Inazawa,S. Hirohashi, and T. Shibata

75 生体内細胞系譜追跡法が炎症性膵管上皮異形成における腺房－導管転移性分化の役割を明らかにする下瀬川徹東北大学大学院消化器病態学教授

In Vivo Lineage Tracing Defines the Role of Acinar-to-DuctalTransdifferentiation in Inflammatory Ductal Metaplasia

O. Strobel, Y. Dor, J. Alsina, A. Stirman, G. Lauwers, A. Trainor, C. Fernández-del Castillo,A. L. Warshaw, and S. P. Thayer

80 編集後記菅野健太郎編集主幹代表

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

‡


Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 3, No. 1 3

原因不明の消化管出血に関する米国消化器病学会声明菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association (AGA) Institute MedicalPosition Statement on Obscure Gastrointestinal Bleeding

Gastroenterology 2007 Nov;133(5):1694-1696

因不明の消化管出血（obscure gastrointestinal［GI］

bleeding）に関する最後の医療技術評価が2000年に発表

されて以来、内視鏡検査における技術の進歩は原因不明の消

化管出血患者の評価と管理に革命をもたらした。

病因と定義原因不明の消化管出血は、上部消化管内視鏡（esophago-

gastroduodenoscopy：EGD）、大腸内視鏡、さらに小腸追跡や

小腸造影などの小腸の放射線診断を行っても病因が明らかと

ならない持続または再発する消化管からの出血と定義され、臨

床的に明らかな出血の有無によって、原因不明の顕性および原

因不明の潜性出血に分類される。

最初の精密検査で見過ごされた食道、胃および結腸の出血

病変か、従来の内視鏡や放射線画像診断では描出困難な小腸

の病変が原因である可能性がある。一般的に、上部消化管で

見過ごされる病変には巨大食道裂孔ヘルニアのCameronびら

ん、胃穹窿部静脈瘤、消化性潰瘍、血管拡張症、Dieulafoy潰瘍、

胃前庭部毛細血管拡張症が含まれる。大腸内視鏡検査で見逃

される病変には血管拡張症と腫瘍が含まれる。

小腸出血の病因は患者の年齢に依存する。若年患者では小

腸腫瘍や、Meckel憩室、Dieulafoy潰瘍、Crohn病を有する傾

向がある一方、成人患者（40歳超）では、全ての原因の最大40%

を占める血管病変や非ステロイド抗炎症薬による小腸疾患から

の出血を起こしやすい。十二指腸のCループで生じる出血のま

れな病因には、血性胆汁や、膵管内出血、大動脈腸管瘻があ

る。小腸の放射線画像診断では出血部位を限局できないため、

出血部位の早期診断ができるのはむしろ例外的であった。

ワイヤレス（無線）ビデオカプセル内視鏡とダブルバルーン小腸

内視鏡の開発は、従来あたりまえとされたこの遅れを克服し、出

血部位がTreitz靭帯の近位か遠位かに基づき消化管出血源を

上部または下部消化管出血に分類する従来の定義を再考する

機会を与えてくれる。消化管出血（と原因不明の消化管出血）

を上部消化管および下部消化管出血という従来の分類に固執

原する代わりに、3つのカテゴリー（上部、中部、下部消化管出血）に再分類することは、問題に対する我々の理解を改善するために有用であろう。EGDの到達範囲内であるVater乳頭部より上

の出血は上部消化管出血と定義し、カプセル内視鏡とダブルバ

ルーン小腸内視鏡で最もよく検出されるVater乳頭部から回腸

末端までの小腸出血は中部消化管出血と定義し、さらに大腸内

視鏡で評価可能な大腸からの出血は下部消化管出血と定義

する。

評価と管理2000年の米国消化器病学会声明は、活動性出血の患者

には出血シンチスキャンと血管造影による連続的検査を、非活動

性出血の患者には内視鏡や小腸内視鏡、小腸造影、小腸追跡

を繰り返すことを提案した。出血が続く場合は術中小腸内視鏡

を提案している。2000年以前は確定診断法がなかったため、診

断の付かない患者1人当たり少なくとも33,630ドルの治療費用が

必要であった。過去5年間にカプセル内視鏡とダブルバルーン

小腸内視鏡が導入され、評価と治療にパラダイムシフトが起こ

った。

原因不明の出血患者の評価は出血の程度と患者の年齢に依

存する。

潜血反応はあるが貧血のない患者は上部消化管症状がない

限り、大部分は大腸内視鏡以上の評価を必要としない。確かに、

大腸内視鏡と上部内視鏡以上の高度な検査は、このグループ

には必要ない。

潜血反応と鉄欠乏性貧血がありEGDと大腸内視鏡の精密検

査が陰性の患者は、小腸の出血部位を同定するためにカプセ

ル内視鏡を含む包括的な評価が必要である。カプセル内視鏡

はEGDや大腸内視鏡で見過ごされた胃や大腸からの出血の手

がかりを与えてくれる可能性があり、カプセル内視鏡検査で撮影

された全ての部位をよく見直すべきである。このグループで原

因不明の出血の最も多い原因は血管拡張症であり、原因の最

大80%を占める。50歳未満の患者では小腸腫瘍が原因不明の

出血の最も一般的な原因であり、若年患者における出血原因

FEATURED ARTICLE

この文書は「原因不明の消化管出血の評価と管理」に関する米国消化器病学会の公式勧告であり、2007年3月12日の診療と経済

委員会（Clinical Practice and Economics Committee）および2007年5月19日のAGA理事会（Governing Board）により承認された

ものである。

この声明は発表された文献の包括的なレビューにより得られた科学的に妥当と考えられる研究を評価・統合して作成されている1。



原因不明の消化管出血に関する米国消化器病学会の医療技術評価報告菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

American Gastroenterological Association (AGA) Institute Technical Review on ObscureGastrointestinal Bleeding


因不明の消化管出血患者の診断と治療は、小腸カプセル

内視鏡とダブルバルーン小腸内視鏡（double-balloon

enteroscopy：DBE）が開発されるまでは消化器病医にとって

困難であった。この2つの医療技術は原因不明の消化管出血患

者の管理に革命をもたらした。血管拡張症のような病変の検出

はカプセル内視鏡の出現により可能となり、術中小腸内視鏡を

必要とすることなく、DBEにより治療できるようになった。この

レビューの目的は、原因不明の消化管出血患者の診断と治療

における内視鏡使用の最近のパラダイムシフトに光を当てること

である。

原因不明の消化管出血は、上部消化管内視鏡（esophago-

gastroduodenoscopy：EGD）、大腸内視鏡、さらに小腸追跡や

小腸造影などの小腸の放射線診断を行っても病因が明らかとな

らない持続または再発する消化管からの出血と定義され、臨床

的に明らかな出血の有無によって、原因不明の顕性および原因

不明の潜性出血に分類される1,2。

潜性消化管出血は便潜血検査で検出される。大腸癌スクリー

ニングという臨床状況を除いては便潜血検査の役割を研究し推

奨する最近の発表はない。便潜血検査は、大腸癌スクリーニング

に該当する状況においてのみ施行されるべきである。試験結果

が陽性でも、推奨された大腸癌スクリーニング精密検査所見が

陰性であり鉄欠乏性貧血と消化管症状がないなら、これ以上の

精密検査は推奨されない。関連した（鉄欠乏性）貧血があり、臨

床所見が原因不明の消化管出血の定義を満たす場合のみ、精

密検査を行うべきである。

原因不明の消化管出血は、最初の精密検査で見過ごされた

食道、胃および結腸の出血病変か、従来の内視鏡や放射線画

像診断では描出困難な小腸の病変が原因である可能性がある。

病変を見過ごし誤診の理由となるものには、内視鏡検査中に出

血が止まっていた病変、内視鏡検査中に除去できない血塊によ

ってよく見えなくなった病変や、血液量減少と著明な貧血によっ

て不明瞭となった病変、さらに間欠的でゆっくりとした出血のた

め内視鏡や核シンチスキャンでは陰性所見となる場合などが挙

げられる。

全体として、小腸の病変は原因不明の消化管出血原因のおよそ

5%を占める。小腸の画像診断はこれまで非常に困難であまり

原手だてがなかった。小腸の描出にはいくつかの困難な因子があるからである。腹腔内での自由な位置に加え、小腸の長さ、強い収縮性、さらに重なり合うループのため通常の診断手技で

はうまく診断できない。これらの特性のためバリウム検査、内視

鏡挿入、および核医学シンチスキャンと血管造影の特殊な画像

診断法では明確な部位診断には限界がある。原因不明の消化

管出血の患者では、出血の割合が遅く間欠的であることがあり、

そのために血管造影や出血シンチスキャンでは同定できなく

なる3。小腸腫瘍を診断するための小腸追跡の診断能は極めて

低く、バリウム検査は、小腸造影でさえ、小腸出血の最も多い原

因である血管拡張症を診断できない4,5。遠位小腸は様々な小腸

内視鏡の開発にもかかわらず、他部位と比べて内視鏡挿入が容

易ではなかった。小腸の出血部位を局在診断できないため、原

因不明の消化管出血患者は概して明確な診断がないまま潜在

的な出血が遷延したり、下血や栗色便のエピソードを繰り返す。

このグループの患者では、最近になってカプセル内視鏡とDBE

が開発されるまで、出血部位の早期診断ができるのはむしろ

例外的であった。

原因不明の消化管出血に関連し、英語刊行物のMEDLINE

検索を1966～2006年6月まで行った：原因不明の消化管出血、

潜性消化管出血、ビデオカプセル内視鏡、小腸内視鏡を検索用

語として用いた。関連した原稿からの文献リストも、上記の検索

方法で見逃された追加すべき該当論文を確認するために調べ

た。以下の項は、「潜性および原因不明の消化管出血の評価と

治療」と題する米国消化器病学会声明が2000年に発表されて以

来の、原因不明の消化管出血の病因、診断、治療に対して我々

が理解している最近の進歩を記述したものである1。要約のみ

発表された研究は除外した。手技的結果の評価には、ケースシ

リーズは含めなかった。毎年の確率を計算するため、計算式

p=1-e（-rt）が用いられ、pは確率、rは割合、tは時間を表している。

病因原因不明の消化管出血の原因は、消化管内に出血しうる

口腔から直腸肛門までのどの領域にもある（表1参照）。現在

まで、原因不明の消化管出血の頻度と明確な原因部位について

の長期的または地域住民を対象とした研究はない。

AGA Consensus Guideline Series

この文献レビューと勧告は米国消化器病学会の診療と経済委員会のために作成されたものであり、2007年3月12日の委員会および

2007年5月19日のAGA理事会により承認されたものである。


20

During the last decade, clinical practice saw a rapid

increase of patients with esophageal eosinophilia who

were thought to have gastroesophageal reflux disease

(GERD) but who did not respond to medical and/or

surgical GERD management. Subsequent studies

demonstrated that these patients had a "new" disease

termed eosinophilic esophagitis (EE). As recognition of EE

grew, so did confusion surrounding diagnostic criteria and

treatment. To address these issues, a multidisciplinary

task force of 31 physicians assembled with the goal

of determining diagnostic criteria and making

recommendations for evaluation and treatment of

children and adults with suspected EE. Consensus

recommendations were based upon a systematic

review of the literature and expert opinion. EE is

a clinicopathological disease characterized by (1)

Symptoms including but not restricted to food impaction and

dysphagia in adults, and feeding intolerance and GERD

symptoms in children; (2) ≥ 15 eosinophils/HPF; (3)Exclusion of other disorders associated with similar

clinical, histological, or endoscopic features, especially

GERD. (Use of high dose proton pump inhibitor treatment or

normal pH monitoring). Appropriate treatments include

dietary approaches based upon eliminating exposure to

food allergens, or topical corticosteroids. Since EE is a

relatively new disease, the intent of this report is to

provide current recommendations for care of affected

patients and defining gaps in knowledge for future

research studies.

研究の背景

人および小児の好酸球食道炎（eosinophilic esophagitis：

EE）は、比較的新しい概念の疾患である。EEは臨床病

理学的な病名であり、食道粘膜への好酸球浸潤および食道重

層扁平上皮の著しい過形成が特徴的で、食道を中心とした上

部消化管症状を呈する疾患である。EEでは、胃および十二指

腸には粘膜に異常を認めない。また、症状は高用量のプロトン

ポンプ阻害薬（PPI）でも効果がない。多くの小児および成人で

EEが報告されているが、治療方針決定のためのコントロール試

験は、これまでほとんど行われていない。結果として、実際の臨

床は、限られたデータや一部専門家の見解に基づいて行われ

ている。本論文では、現時点でのEEに関する認識を明らかに

するために、EEに関する文献を網羅的に検索して、系統的解

析に基づいたEEの診断と治療の指針を概説している。

論文の概要

EEの定義

好酸球食道炎（eosinophilic esophagitis：EE、EoE）、原発

性好酸球食道炎（primary eosinophilic esophagitis：PEE）、

アレルギー性好酸球食道炎（allergic eosinophilic esophagitis：

AEE）、および特発性好酸球食道炎（idiopathic eosinophilic

esophagitis：IEE）など様々な名称で本疾患が記載されてきた

が、本論文では好酸球食道炎（EE）という名称で統一した。EE

の診断上の問題点は、症状が胸やけ、胸痛、摂食障害、嚥下困

難、嚥下痛および胸のつかえなどで、胃食道逆流疾患（gastro-

esophageal reflux disease: GERD）によるものと類似しているこ

とである。GERDとEEが共存する場合もあるが、EEに固有の

徴候および組織学的異常は酸分泌抑制剤に反応しない。食道

成

Eosinophilic esophagitis（好酸球食道炎）、Gastro-esophageal

reflux disease（胃食道逆流疾患）、eosinophil（好酸球）、

dysphagia（嚥下困難）、food impaction（食物のつかえ）

キーワード

成人および小児における好酸球食道炎：文献の系統的解析に基づいた診断と治療の指針岩切龍一佐賀大学医学部光学医療診療部診療教授藤本一眞佐賀大学医学部内科学教授

Eosinophilic Esophagitis in Children and Adults: A Systematic Review and ConsensusRecommendations for Diagnosis and TreatmentSponsored by the American Gastroenterological Association (AGA) Institute and North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

GLENN T. FURUTA,＊ CHRIS A. LIACOURAS,‡ MARGARET H. COLLINS,§ SANDEEP K. GUPTA,‖ CHRIS JUSTINICH,¶

PHIL E. PUTNAM,♯ PETER BONIS,＊＊ ERIC HASSALL,‡‡ ALEX STRAUMANN,§§ MARC E. ROTHENBERG,‖‖ and Membersof the First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS) Subcommittees♯♯＊Section of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, The Children's Hospital, Denver, University of Colorado Medical School, Denver,Colorado; ‡Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, University of Pennsylvania School of Medicine, The Children's Hospital ofPhiladelphia, Philadelphia, Pennsylvania; §Division of Pathology, University of Cincinnati, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati,Ohio; ‖Division of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Riley Hospital for Children, Indiana University School of Medicine,Indianapolis, Indiana; ¶Division of Pediatric Gastroenterology, Queen's University, Kingston General Hospital, Kingston, Ontario, Canada; ♯Division ofPediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine,Cincinnati, Ohio; ＊＊Division of Gastroenterology, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts; ‡‡Division of Gastroenterology, BCChildren's Hospital, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada; §§Department of Gastroenterology, University HospitalBasel, University Basel, Basel, Switzerland; ‖‖Division of Allergy and Immunology, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, University ofCincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio; and ♯♯FIGERS Subcommittee listed in Appendix 1

Gastroenterology 2007 Oct;133(4):1342-1363

Review Article Alimentary Tract


24

用語の解説本レビューは遺伝学についてかなり専門的な事項にまで解説

されており、遺伝学を専門としない読者には使われている用語

に関してもなじみがないかもしれない。また、日本語に訳するに

あたって必ずしも用語が統一されているわけではないので、本

レビューにおいて用いたいくつかの遺伝学的用語について以下

に解説する。あくまでも本レビューを平易に記述するために用

いているので、専門の遺伝学的には必ずしも正しい用法とは限

らないことをご了承願いたい。

関連（association）：集団中にある頻度でみられる2つ以上の遺

伝的な性質が、各々の頻度の積よりも高いまたは低い頻度で同

時に起こることをいう。具体的には対象となる多型マーカーの

頻度が対照群における頻度より有意に高くなる（感受性）あるい

は低くなる（抵抗性）ことである。訳語として連関、相関あるいは

そのままアソシエーションも用いられているが、ここでは「関連」

に統一する。誤解を避けるために、一般のコンテクストでは「関

連」という用語を用いないよう配慮した。

変異（variation）、変異体（variant）：variationはある集団の個

体間の多様性、遺伝学的には遺伝子に支配された表現型の差

異を表し、variantは遺伝学的には全ての遺伝子構造や配列の

違い（単一塩基置換、欠失、挿入など）を表す。概ねvariationは

概念を、variantは変異したものを指すが、本レビューではとこ

ろどころ混同して用いられている。ちなみに多型（polymorphism）

は変異の中で、頻度の低い方の変異、アレルの合計頻度が1%以

上の状態を表し、「1%以上」ということは、集団の中で変異の頻

度が上がって何世代にもわたって維持されてきたことを意味する。

対立遺伝子、アレル（allele）：ある形質の発現に関わる遺伝子

座について、一連の（2つ以上の）とりうる形（2つ以上）で、DNA

配列が異なりその産物の機能に影響を及ぼす。本訳文では、複

数の遺伝子型をまとめて遺伝子（座）を表す場合には「対立遺伝

子」（alleles）、特定の一方の遺伝子型を表す場合には「アレル」

（allele）とした。

抵抗性（protective, protection）：感受性（susceptible）の反

対語で、ある疾患に対して罹患（発症）しにくいことを表す。オッ

ズ比が1未満（リスクが低い）。

浸透率（penetrance）：ある遺伝子型をもつ個体が疾患を発症

する確率を表す。IBDなどの多因子疾患では浸透率が低く、あ

る感受性遺伝子をもっていても発症しない個体や感受性遺伝子

をもっていなくても発症する個体が存在する。

症性腸疾患（IBD）は、臨床的および病理学的基準に基

づいてCrohn病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）に分類

される。最近、特にゲノムワイドの関連研究（genome-wide

association study：GWAS）を通して、IBDに関連のある遺伝

的変異に対する我々の理解がかなり進歩している。これらの

GWASでは、対象集団間での一貫性が高くなり、IBDについて

の明確で再現性のある遺伝的関連が劇的に増加している。こ

れらの進歩は、新しい治療手段を開発するために必要な病理

生理学的なメカニズムの理解を高めるものである。さらに、IBD

と密接に関わるヒトでの研究とマウスの遺伝子変異モデルとの

知見を結び付けることも有用である。ヒトの慢性炎症性疾患に

おけるインターロイキン（IL）-23経路の役割は、マウスモデルで

の免疫学的研究によって既に示されていた。本レビューでは、

IBDに関するヒトの遺伝学的研究の進歩を、特にIL-23受容体

（IL23R）多型とIL-23経路の関連に焦点を当てて概説する。

IBDにおける遺伝学的研究の有用性IBDの遺伝学的研究の主な目的は、疾病の発現に関与する

メカニズムの同定およびその優先順位付けである。鍵となる発

症メカニズムの同定は、IBDにおける新しい治療アプローチの

開発に優先順位を付けるために役立つはずである。非常に多く

のIBDマウス遺伝子変異モデル1（表1）が、様々な異なるメカニ

ズムを示すことによってIBD様の表現型を発現する。腸管のホ

メオスタシスを維持するために必要とされる複雑で繊細なバラ

ンスは、増加しているこれに関与することが明らかになった遺

伝子の発現が増加または減少することによって乱される。

IBDの遺伝学的研究に関わる二番目の目標は、IBD発端者の

血縁で非罹患者の発症リスクおよびIBDと診断された患者の転

帰を予測することの両者における、予測リスクモデルを開発するこ

とである。IBDの発症リスクが高く、現在は罹患していない個人を

特定することが、有効な予防的介入を合理的にデザインするた

めに2必要となる。現在、確立された感受性遺伝子同士の統計

学的相互作用について多くのIBDに関する遺伝学的研究で検討

されており、明確な相互作用による影響が確立されてきている。

IBDに関わるマウスの遺伝子変異モデル現在、我々が理解しているIBDの病因の基礎となるメカニズム

を確立するために、動物を用いた研究が広範かつ盛んに行われ、

炎

炎症性腸疾患の遺伝学井上　詠慶應義塾大学病院包括先進医療センター専任講師日比紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

The Genetics of Inflammatory Bowel DiseaseJUDY H. CHO＊ and CASEY T. WEAVER‡＊Inflammatory Bowel Disease Center, Section of Digestive Diseases, Yale University, New Haven, Connecticut; and ‡Department of Pathology, University ofAlabama Birmingham, Birmingham, Alabama



炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Crohn病、genetics（遺伝学）、

genome-wide association study（ゲノムワイド関連研究）

キーワード



The diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD) with its 2

main subforms, Crohn's disease and ulcerative colitis, is

based on clinical, endoscopic, radiologic, and histologic

criteria. This paradigm remains unchanged despite the

advent of new molecular technologies for the examination of

serum proteins and genetic sequences, respectively. The

main innovations in diagnostic technologies include the

development of more sophisticated endoscopic and

noninvasive imaging techniques with the aim of improving

the identification of complications, in particular malignant

diseases associated with IBD. The future will see further

progress in the identification of genetic susceptibility

factors and of protein biomarkers and their use to

describe the molecular epidemiology of IBD. It can be

expected that future diagnostic algorithms will include

molecular parameters to detect early disease or guide

therapies by predicting the individual course of disease.

研究の背景

症性腸疾患（inflammatorybowel disease：IBD）は、Crohn病

（CD）と潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis：UC）の2疾患

が中心であるが、いずれにも確定できないindeterminate colitis

が10～15%存在し、lymphocytic colitisやcollagenous colitisとい

ったmicroscopic colitisも含まれる。

CD、UCともに若年者に好発し性差はない。UCが大腸に限

局した炎症であるのに対し、CDは全消化管が炎症の標的にな

る。臨床、X線、内視鏡、組織検査によってCDとUCの鑑別を行

うが、大腸に炎症が限局し典型的な内視鏡所見や組織所見に

乏しい患者では両者の鑑別が困難であり、indeterminate colitis

と診断せざるをえない場合がある。

診断のための諸検査は患者管理に必要な場合にのみ行うべ

きものである。よって、IBDであることを確定し、IBDの中のど

の疾患であるのかを鑑別することで治療方針を導き、さらには

治療が必要な合併症を検索するために行うのが、診断手技の

臨床目標である。

炎

炎症性腸疾患、Crohn病、潰瘍性大腸炎、診断学、総説

キーワード

炎症性腸疾患の診断学古賀秀樹九州大学大学院病態機能内科学助教飯田三雄九州大学大学院病態機能内科学教授

Diagnostics of Inflammatory Bowel DiseaseSUSANNA NIKOLAUS and STEFAN SCHREIBERDepartment of General Internal Medicine, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany



論文の概要

IBD患者の主症状は下痢であり、急性期であれば85%のCD

患者と70%のUC患者で一日5行以上の排便を認める。UCでは

血性下痢になることが多い。しかし、下痢はIBDに特異的な症

状ではなく、種々の疾患で起こりうる。表1に下痢を呈する疾患

を列記し、IBDとの鑑別ポイントを簡潔に記載した。

IBDでは、50～60%の患者で消化管外病変を伴っている。皮

膚病変では結節性紅斑が最多である。熱感をもった2cm程度

の有痛性発赤結節で、下腿の脛骨前面に好発する。女性に多

く、CDの15%、UCの4%に合併するが、消化管の活動性とは無

関係に発症することが多い。壊疽性膿皮症は、CDの0.5～20%、

UCの1～10%に合併する1。口腔顔面病変は、CDに多く、6～

30%の患者で認められる。口唇の浮腫性病変や歯肉・頬粘膜の

アフタ様病変など様々な形態をとる。眼病変はIBD患者の10%

未満にしか合併しない。ブドウ膜炎、虹彩炎、強膜炎などがあ

る。進行すると視力消失につながることもあるため、眼症状が

ある場合は早急に眼科医の診察を受ける必要がある2。関節病

変では、単関節炎または多発関節炎が最も多い。仙腸関節炎

は10%の患者に観察されるが、HLA-B27は陰性である。HLA-

B27陽性患者の60%に強直性脊椎炎を合併する3。肝胆道系で

は、肝臓脂肪変性をしばしば認め、原発性硬化性胆管炎（PSC）

を合併することもある。肝胆道系酵素の上昇は、CD患者の40%、

UC患者の17～27%に認められる。PSCはUCに多く、IBD患者

の2～8%に合併するが、肝細胞癌発生の高リスクであるため

注意する4。

IBDを疑う患者では、詳細に問診と現症をとる。典型的症状

以外に、倦怠感や虚弱感を訴えることが多い。右下腹部痛は小

腸型CDに多く、UCではS状結腸の炎症を反映して左下腹部痛

を訴えることが多い。肛門部の視診も忘れてはならない。直腸

指診は、肛門括約筋機能の評価のみならず、直腸粘膜の粗大病変

の有無や下血の確認にも役立つ。血液検査では、IBDに特異的

なものはない。糞便検査もIBDに特異的なものはないが、消化

管感染症を鑑別する上では重要である（表2）。

画像検査では、大腸内視鏡検査がIBD診断の中心である

（表2）。初回検査では、必ず終末回腸まで挿入し、感染性腸炎

を鑑別し、各部位からステップ生検を行う。UCでは、直腸から

連続性に均一に炎症が口側に拡がり、基本的に炎症は大腸の


40

Background & Aims: The effects of fat on gastric emptying

(GE), gut hormones, and energy intake are dependent on

digestion to free fatty acids (FFAs). In animals, small

intestinal oleic acid inhibits energy intake more potently

than the triacylglyceride (TG) triolein, but there is limited

information about the comparative effects of FFA and TG in

human beings. We compared the effects of FFA and TG

on GE, gut hormone secretion, appetite, and energy intake in

healthy males. Methods: Nine men (age, 23 ± 2 y; body

mass index, 22 ± 1 kg/m2) were studied on 3 occasions to

evaluate the effects of (1) 40 g oleic acid (FFA, 1830 kJ),

(2) 40 g macadamia oil (TG, 1856 kJ; both 600-mL oil-in-

water emulsions stabilized with 4% milk protein and

labeled with 15 MBq 123I), or (3) 600 mL 4% milk protein

(control, 352 kJ), administered intragastrically, on GE,

plasma cholecystokinin (CCK) and peptide-YY (PYY)

levels, appetite perceptions, and subsequent energy

intake. Results: GE of FFA was much slower than that of TG

(P < .05), with greater retention of FFA, than TG, in the

proximal stomach (P < .001). Hunger was less (P < .05),

and fullness was greater (P < .05), after FFA when

compared with control and TG. Increases in plasma CCK

and PYY levels were greater after FFA than TG or control

(P < .05). Energy intake tended to be less after FFA

compared with TG (control, 4754 ± 610 kJ; TG, 5463 ± 662

kJ; FFA, 4199 ± 410 kJ). Conclusions: FFAs empty from the

stomach more slowly, but stimulate CCK and PYY and

suppress appetite more potently than TG in healthy

human beings.

研究の背景

二指腸・小腸に脂肪が流入すると、CCK（cholecystokinin）

をはじめとする消化管ホルモンが分泌され、胃運動の抑

制と食欲抑制が起こり、極端な場合には嘔吐を起こすことがあ

る。このことは消化管機能の生理学的制御機序としてよく知られ

てきたことである。

脂肪は胃から十二指腸に流入すると、CCKにより胆嚢収縮と

膵酵素の分泌を促して脂肪／中性脂肪（triacylglyceride：TG）

は遊離脂肪酸（free fatty acid：FFA）とグリセロールに分解さ

れ、吸収のプロセスに進行する。十二指腸への脂肪負荷に際し

て、膵リパーゼ阻害薬のorlistatを投与すると、非投与時の胃十二

指腸運動抑制、満腹感や栄養摂取の抑制、胆嚢収縮や膵分泌

促進、CCK、GLP-1（glucagon-like peptide-1）、PYY（peptide-

YY）分泌促進やghrelin抑制が消失する。このことから、脂肪摂

取の消化管あるいは消化管を経由して起こる様々な生理作用

は中性脂肪が分解されて生成されるFFAを介して起こると推

測される。

そこで、この実験では胃内に中性脂肪とFFAのいずれかを

投与して脂肪負荷で起こる様々な生理指標を観察してFFAの

効果について検討を行っている。

論文の概要

対象

消化器症状のない健常男性9人（平均年齢23歳）。

研究デザイン

被験者は、異なる組成の胃内容負荷溶液3種を、順不同で

3～10日の間隔で計3回の検査を受けた。胃内容負荷液は、

十

遊離脂肪酸（free fatty acid）、中性脂肪（triacylglyceride）、

食欲（appetite）、胃排出（gastric emptying）、

消化管ホルモン（gut hormone）

キーワード

遊離脂肪酸はtriacylglycerideよりも胃排出、消化管ホルモン分泌および食欲に強力に作用する

遊離脂肪酸は肥満治療を推進するか？長崎裕東北大学病院総合診療部講師本郷道夫東北大学病院総合診療部教授

Free Fatty Acids Have More Potent Effects on Gastric Emptying, Gut Hormones, andAppetite Than Triacylglycerides

TANYA J. LITTLE,＊ ANTONIETTA RUSSO,＊ JAMES H. MEYER,＊ MICHAEL HOROWITZ,＊ DOUGLAS R. SMYTH,‡

MAX BELLON,‡ JUDITH M. WISHART,＊ KAREN L. JONES,＊ and CHRISTINE FEINLE-BISSET＊＊University of Adelaide Discipline of Medicine and ‡Department of Nuclear Medicine, PET and Bone Densitometry, Royal Adelaide Hospital, Adelaide,South Australia, Australia


Would Free Fatty Acids Enhance Treatment of Obesity?MICHAEL CAMILLERI and SETH SWEETSERClinical Enteric Neuroscience Translational and Epidemiological Research, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota




44

Background & Aims: The luminal microenvironment

including acid and nitric oxide (NO) has been implicated in

Barrett's esophagus carcinogenesis. We investigated the

ability of acid and NO to induce DNA damage in

esophageal cells. Methods: Transformed and primary

Barrett's esophagus and adenocarcinoma cells were

exposed to either acid, (pH 3.5), ± antioxidant or NO from a

donor or generated by acidification of nitrite in the

presence of ascorbate ± NO scavenger. Phosphorylation of

histone H2AX and the neutral comet assay were used to

detect DNA double-strand breaks (DSBs). Intracellular

levels of reactive oxygen species and NO were detected with

fluorescent dyes. Mitochondrial viability was measured

with a rhodamine dye. Long-term survival was assessed

by clonogenic assay. Results: Exposure to acid (pH 3.5)

for ≥15 minutes induced DSBs in all cell lines (P < .05).There was a concomitant increase in intracellular reactive

oxygen species in the absence of mitochondrial damage, and

pretreatment with antioxidants inhibited DNA damage.

Exposure to physiologic concentrations of NO produced

from the NO donor or acidification of salivary nitrite

induced DSBs in a dose- (>25μmol/L) and cell-dependent

manner (adenocarcinoma >Barrett's esophagus, P < .05).

This occurred preferentially in S-phase cells consistent

with stalled replication forks and was blocked with a NO

scavenger. NO also induced DSBs in primary Barrett's

esophagus cells treated ex vivo. Cells were able to survive

when exposed to acid and NO. Conclusions: Both acid

and NO have the potential to generate DSBs in the

esophagus and via distinct mechanisms.

Barrett食道、食道腺癌、酸、一酸化窒素、二重鎖DNA切断

キーワード

Barrett食道からの発癌に関して、一酸化窒素と酸は異なった機序で二重鎖DNA切断を誘導する杉山敏郎富山大学大学院医学薬学研究部･内科学第三講座教授

Nitric Oxide and Acid Induce Double-Strand DNA Breaks in Barrett's EsophagusCarcinogenesis via Distinct Mechanisms

NICHOLAS J. CLEMONS,＊ KENNETH E. L. MCCOLL,§ and REBECCA C. FITZGERALD＊＊MRC Cancer Cell Unit, Hutchison-MRC Centre, Cambridge, United Kingdom, and §University of Glasgow, Section of Medicine, Western Infirmary,Glasgow, United Kingdom


研究の背景

国では最近20～30年間で食道腺癌は約6倍に増加してお

り、他の先進国においても同様に増加傾向にある1。この

理由は不明ではあるが、その急激な増加から、環境要因が重

要であると推測される。化生を伴うBarrett食道は食道腺癌の

主要な危険因子2であり、Barrett食道は慢性的な胃・十二指

腸・食道逆流の結果、発生するものであり、したがって逆流成分

が癌への進展に重要な役割を演じている。

例えば試験管レベルあるいは動物実験から、酸は細胞増殖

や分化を促進し、これは酸の暴露期間に依存する。また過酸は

MAPキナーゼの活性化3あるいはカスパーゼカスケードのダウ

ンレギュレーションを介してアポトーシスを抑制4する。胆汁酸は

Barrett食道における細胞増殖を惹起する（この効果は過酸状

態で抑制される）。酸や胆汁はDNA傷害を介する遺伝子異常

を誘導すると推測される。最近の食道癌細胞株や食道組織を

用いた研究から、酸や胆汁は一本鎖DNA傷害、酸化傷害を誘

導し、抗酸化剤は酸や胆汁によるDNA傷害を抑制する5-7。最

近、唾液中の亜硝酸塩の還元により、逆流時の食道内で高濃度

の一酸化窒素（NO）が生じていることが明らかにされた8。また

酸性条件下では亜硝酸塩は亜硝酸となり、多種のニトロソ種は

発癌性のあるニトロソ化合物を生じる。またアスコルビン酸存在

下ではニトロソ種から一酸化窒素が生じる。それゆえ、胃液中

のアスコルビン酸は発癌性のあるニトロソ化合物の発生を低下

させるが、他方、一酸化窒素を生じさせる。逆流がなければ、

上記の過程は胃食道接合部あるいは胃噴門部で起こり、唾液中

の亜硝酸塩から高濃度の一酸化窒素が生じる。しかし逆流が

ある場合には、上記の過程は下部食道で起こるため、高濃度の

一酸化窒素が食道上皮細胞膜を容易に通過し細胞内に入る。

一酸化窒素は血管新生、アポトーシス、DNA傷害などの多彩

な生物学的過程に関与し、そして多くの消化器癌を含む上皮細

胞の発癌過程に関与する9,10。細胞内では一酸化窒素とその反

応産物はプリン、ピリミジンの脱アミノ化、塩基の転位、変位、架

橋形成、DNA鎖切断を引き起こす。これら一酸化窒素の変異

原性から、下部食道粘膜における一酸化窒素産生は食道上皮

細胞の遺伝子変異に関与すると推定される。

そこで本研究では、酸性条件下での亜硝酸塩から生じる

米




Background & Aims: Chronic inflammation is a risk factor for

colon cancer in patients with ulcerative colitis (UC). The

molecular mechanisms linking inflammation and colon

carcinogenesis are incompletely understood. We tested

the hypothesis that Toll-like receptor 4 (TLR4) is involved in

tumorigenesis in the setting of chronic inflammation.

Methods: Tissues from UC patients with cancer were

examined for TLR4 expression. Colitis-associated

neoplasia was induced using azoxymethane injection

followed by dextran sodium sulfate treatment in TLR4-

deficient or wild-type mice. Inflammation, polyps, and

microscopic dysplasia were scored. Cyclooxygenase

(Cox)-2 and prostaglandin E2 production were

analyzed by real-time polymerase chain reaction,

immunohistochemistry, or enzyme immunoassay.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) phosphorylation

and amphiregulin production were examined by Western

blot analysis and enzyme-linked immunosorbent

assay, respectively. Results: We show that TLR4 is

overexpressed in human and murine inflammation-

associated colorectal neoplasia. TLR4-deficient mice were

protected markedly from colon carcinogenesis.

Mechanistically, we show that TLR4 is responsible for

induction of Cox-2, increased prostaglandin E2

production, and activation of EGFR signaling in chronic

colitis. Amphiregulin, an EGFR ligand, was induced in a

TLR4, Cox-2-dependent fashion and contributes to

activation of EGFR phosphorylation in colonic epithelial

cells. Conclusions: TLR4 signaling is critical for colon

carcinogenesis in chronic colitis. TLR4 activation appears to

promote the development of colitis-associated cancer by

mechanisms including enhanced Cox-2 expression and

increased EGFR signaling. Inhibiting TLR4 signaling may

be useful in the prevention or treatment of colitis-

associated cancer.

潰瘍性大腸炎、大腸癌、TLR4、COX-2、EGF受容体

キーワード

TLR4は腸炎関連大腸癌の発生を促進する岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Toll-Like Receptor-4 Promotes the Development of Colitis-Associated Colorectal TumorsMASAYUKI FUKATA,＊ ANLI CHEN,＊ ARUNAN S. VAMADEVAN,＊ JASON COHEN,＊ KEITH BREGLIO,＊

SUNEETA KRISHNAREDDY,＊ DAVID HSU,＊ RULIANG XU,‡ NOAM HARPAZ,‡ ANDREW J. DANNENBERG,§

KOTHA SUBBARAMAIAH,§ HARRY S. COOPER,‖ STEVEN H. ITZKOWITZ,¶ and MARIA T. ABREU＊＊Inflammatory Bowel Disease Center, ¶Division of Gastroenterology, Department of Medicine, and ‡Department of Pathology, Mount Sinai School ofMedicine, New York, New York; §Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, New York Presbyterian Hospital and Weill MedicalCollege of Cornell University, New York, New York; and the ‖Department of Pathology, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania

Gastroenterology 2007 Dec;133(6):1869-1881

研究の背景

年、炎症性腸疾患である潰瘍性大腸炎やCrohn病は増

加の一途をたどり、本邦においても前者は9万人、後者は

2万5千人あまりに達している。多くは10～20歳台の若年時に

発症するが、緩解導入や緩解維持療法の進歩に伴い、近年、

長期経過中の潰瘍性大腸炎患者に大腸癌の発症が、臨床的な

大きな問題となってきた。腺腫からの発癌と異なり低分化型腺癌

が多く、発癌機序も異なる可能性があるが、その詳細は明らかで

ない1。炎症からの発癌機序については、p53の異常、メチル化、

MSIなどの遺伝子異常に、DCC、K-ras、APC異常発現が重なる

説も提唱されている1,2（図1）。一方、炎症による発癌機序では

炎症性サイトカインであるTNF-α3や、それらの発現に関与するNF-κB 4が危険因子のひとつとして重要であると考えられている。

ヒト腸内には約100兆個の細菌が腸内細菌叢を形成しており、

近年、これらの細菌に対する自然免疫系の破綻が炎症性腸疾患

の発症に関与する可能性が示唆されている5。Toll-Like receptor

（TLR）ファミリーは細菌、ウイルスなどの外来抗原に対して、最

初にそれぞれ対応する受容体として同定され、自然免疫の中で

重要な位置を占めている。中でも細菌のlipopolysaccharide

（LPS）が誘導するTLR4は正常の腸粘膜での発現量は少ない

が、炎症性腸疾患では発現増強していること6、また、急性腸炎

モデルでは、TLR4はcyclooxygenase-2（COX-2）の強発現を

誘導することが明らかになっている7,8。本研究は、腸炎と発癌

の関連を解明する一助として、細菌に対する自然免疫において

重要な役割を担うTLRの関与について検討した。

論文の概要

まず、大腸癌を発症した4例の潰瘍性大腸炎の患者の腸粘膜

におけるTLR4蛋白の発現量をウェスタンブロット法と免疫蛍光

染色法にて検討したところ、癌部のTLR4蛋白は周辺の非癌部

に比して明らかな発現の増強を認めた（図2）。

次いで、TLR4－/－マウス（n=18）を用い慢性腸炎と腸炎関連

大腸癌モデルマウスを作成した。マウス発癌モデル作成で確立

されている発癌物質であるazoxymethane（AOM）を7.4mg/kg

を腹腔内投与し、2週間後に腸炎モデルとして確立されている

近




Background & Aims: Epithelial stem cells in the stomach are

responsible for constant renewal of the epithelium through

generation of multiple gastric cell lineages that populate

the gastric glands. However, gastric stem or progenitor

cells have not been well-characterized because of the

lack of specific markers that permit their prospective

recognition. We identified an intestinal promoter that is

active in a rare subpopulation of gastric epithelial cells

and investigated whether these cells possess multilineage

potential. Methods: A marked allele of the endogenous

mouse villin locus was used to visualize single β-

galactosidase-positive cells located in the lower third of

antral glands. A 12.4-kb villin promoter/enhancer fragment

drives several transgenes (EGFP, β-galactosidase, and

Cre recombinase) in these cells in a pattern similar to that of

the marked villin allele. Reporter gene activity was used to

track these cells during development and to examine cell

number in the context of inflammatory challenge while Cre

activity allowed lineage tracing in vivo. Results: We show that

these rare epithelial cells are normally quiescent, but

multiply in response to interferon γ. Lineage tracing

studies confirm that these cells give rise to all gastric

lineages of the antral glands. In the embryo, these cells

are located basally in the stomach epithelium before

completion of gastric gland morphogenesis. Conclusions:

We have identified a rare subpopulation of gastric

progenitors with multilineage potential. The ability to

prospectively identify and manipulate such progenitors in situ

represents a major step forward in gastric stem cell

biology and has potential implications for gastric cancer.

ビリン、幹細胞、IFN-γ、Cdx2

キーワード

マウス胃上皮における多系統前駆細胞の前向き同定篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Prospective Identification of a Multilineage Progenitor in Murine Stomach EpitheliumXIAOTAN T. QIAO,＊ JOSHUA W. ZIEL,‡ WENDY McKIMPSON,＊ BLAIR B. MADISON,§ ANDREA TODISCO,‖

JUANITA L. MERCHANT,‖,¶ LINDA C. SAMUELSON,¶ and DEBORAH L. GUMUCIO＊＊Department of Cell and Developmental Biology, ‖Department of Internal Medicine, and ¶Department of Molecular and Integrative Physiology, University ofMichigan, Ann Arbor, Michigan; ‡Department of Biology, Duke University, Durham, North Carolina; and the §Department of Genetics, University ofPennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania

Gastroenterology 2007 Dec;133(6):1989-1998

研究の背景

上皮の幹細胞は胃の腺管を構成する種々の系統の細胞

への多分化能を有するとともに、幹細胞を保つ自己複製

能をもつ細胞である。胃上皮の幹細胞は胃粘膜上皮の維持や

修復において重要な役割を担っていると考えられている。一方、

胃癌の発生において胃上皮の幹細胞あるいは前駆細胞におけ

るジェネティックおよびエピジェネティックな異常が重要な役割を

担うことが示唆されている1。胃上皮の幹細胞の研究は胃粘膜の

再生や胃癌の発生機序を明らかにする上で重要である。従来の

チミジンアナログを用いた標識実験により腺管の峡部に増殖

細胞が存在し、電子顕微鏡により分泌顆粒を認めない未熟な細

胞が同部に観察されることから、胃幹細胞は峡部に存在するこ

とが推測されている2。しかし、幹細胞あるいは前駆細胞の分子

マーカーが発見されていないため、これらの細胞がどこに存在

しどのような性質をもっているかはいまだに明らかになってい

ない。

本論文は、種々の遺伝子改変マウスを用いて、主に腸管に発現

するビリンのプロモーターが活性化している細胞が胃前庭部の

腺管の峡部あるいは腺底部にまれに見られ、このまれな亜集団

の細胞が多分化能を有する胃前駆細胞であることを示したもの

である。

論文の概要

標識した腸特異的アレルはまれな胃上皮細胞で活性化

している

Xiaotanらは、以前に実験室で作成したビリン遺伝子プロモ

ーター制御下にβ-ガラクトシダーゼ（β-gal）を発現する遺伝子改

変マウス3（ビリンβ-gal/＋）の胃においてビリンプロモーターが活性

化している細胞を検討した。このマウスにおいてビリンプロモー

ターが活性化している細胞は、β-galを発現するためX-gal（5-

ブロモ-4-クロロ-3-インドール-β-D-ガラクトビラノシド）を添加す

ると青色を呈する不溶性産物を生じ、β-gal陽性細胞として可

視化できる。ビリンβ-gal/＋マウスの胃においてβ-gal陽性細胞を検

討した結果、β-gal陽性細胞がわずかに存在することが明らか

になった（図1A、B）。β-gal陽性細胞は前庭部腺管の下方3分の

1の部位に位置した（図1B、C）。β-gal陽性細胞をもつ腺管は

胃



58

Background & Aims: Patients requiring low-dose aspirin

along with nonsteroidal anti-inflammatory drugs are at

increased risk for gastrointestinal injury. This study

compared the incidence of gastroduodenal ulcers in

patients treated with low-dose aspirin and a

cyclooxygenase-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory

drug or a nonselective nonsteroidal anti-inflammatory

drug plus the proton pump inhibitor lansoprazole.

Methods: Subjects 18 years or older with osteoarthritis,

without gastroduodenal ulcer or erosive esophagitis at

baseline endoscopy, and a cardiovascular indication for

prophylaxis low-dose (81 or 325 mg) aspirin were

prescribed open-label aspirin and blindly randomized to

celecoxib 200 mg/day or naproxen 500 mg twice daily

plus lansoprazole 30 mg once daily. Endoscopy was

performed at 12 weeks or early termination. Results: One

thousand forty-five subjects were randomized and

received at least 1 dose of study medication, and 854 (n =

426 celecoxib, n = 428 naproxen plus lansoprazole)

subjects with both baseline and final visit endoscopies

were evaluable for the primary efficacy analysis. Among

these subjects, the rate of endoscopically confirmed

gastroduodenal ulcers was not different in the celecoxib

(9.9%) and naproxen plus lansoprazole (8.9%; treatment

difference [95% confidence interval], 1.0% [-2.9% to

4.9%]) groups. Conclusions: In patients with osteoarthritis

taking low-dose aspirin, the use of celecoxib or naproxen

plus lansoprazole resulted in similar rates of

gastroduodenal ulceration.

アスピリン、セレコキシブ、ナプロキセン、ランソプラゾール、

消化性潰瘍

キーワード

セレコキシブとアスピリン併用に対してナプロキセン、ランソプラゾールおよびアスピリン併用における胃十二指腸潰瘍の発生率―内視鏡検査によるランダム化二重盲検比較試験上村直実国立国際医療センター内視鏡部長

Celecoxib Plus Aspirin Versus Naproxen and Lansoprazole Plus Aspirin:A Randomized, Double-Blind, Endoscopic Trial

JAY L. GOLDSTEIN,＊ BYRON CRYER,‡ FOUAD AMER,§ and BARBARA HUNT§＊University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois; ‡University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas; and §TAP Pharmaceutical Products Inc,Lake Forest, Illinois

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Oct;5(10):1167-1174

研究の背景

国において非ステロイド抗炎症薬（NSAID）は最も多く処

方されている薬剤であり、2003年のデータでは1億人が内

服しているが、副作用として消化性潰瘍のリスクを2～5倍に上

げる。シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害薬（COX-2阻害薬）

は、従来の非選択的なNSAID（非選択的NSAID）と同等の疼

痛緩和効果を有し、消化性潰瘍のリスクを軽減すると期待され

ている。一方、米国では6200万人が心血管系疾患を有し、心筋

梗塞の既往歴を有する者の75%以上、50歳以上の一般人の25%

以上が低用量アスピリン（LA）を服用しており、LAも消化性潰瘍の

リスクを1.5から4倍に上昇させる。NSAIDとLAとの併用者が

多いが、両者の併用により上部消化管イベントの発生率はさらに

増加する。2001年のデータによると、COX-2阻害薬の長期内服

者の半数は心血管系疾患予防のためにLAを服用しているが、

LA常用者におけるCOX-2阻害薬の有用性は確立していない。

内視鏡的な検討は少ないが、Laineらの12週間の観察では、

LA（81mg）とrofecoxib（25mg/日）併用による消化性潰瘍発生

率（16%）はLA単独（7%）に比べて有意に高率であったが、LA

とイブプロフェン併用による発生率（17%）とは差を認めていな

い1。一方、健常ボランティアを対象として、LA（325mg）の内服

に加えて、セレコキシブ（200mg/日）とナプロキセン（500mg/bid）

およびプラセボを1週間投与した前後の内視鏡的所見を比較し

たGoldsteinらの検討では、セレコキシブ群における潰瘍発生率

（19%）はプラセボ群（8%）に比して有意に高かったが、ナプロ

キセン群（27%）より有意に低かった2。このようにLA内服者に

おける併用薬としてCOX-2阻害薬が非選択的NSAIDより有用

であるかは不明である。

NSAIDによる粘膜傷害に対する予防効果についてはプロト

ンポンプ阻害薬（PPI）の有用性が確立している。例えば、プラ

セボやH2ブロッカーに比べてPPIが明らかに有用であることは

常識とされており、高用量のミソプロストールと同等の予防効果

が示されている。また、出血性潰瘍の治癒後を対象としたChan

ら3の報告では、ジクロフェナクとオメプラゾール併用群とセレコ

キシブ単独群における6ヵ月間の再出血率には有意な差を認め

米



62

Background & Aims: Histologic interpretation of disease

currently is performed with static images of excised

tissues, and is limited by processing artifact, sampling

error, and interpretive variability. The aim of this study

was to show the use of functional optical imaging of

viable mucosa for quantitative evaluation of colonic

neoplasia in real time. Methods: Fluorescein (5 mg/mL)

was administered topically in 54 human subjects

undergoing screening colonoscopy. Fluorescence images

were collected with 488-nm excitation at 12 frames/s

with the confocal microendoscopy system. Movement of

fluorescein in the transient period (< 5 s) and the lamina

propria:crypt contrast ratio in the steady-state phase (>5 s)

were quantified. Results: Normal mucosa showed circular

crypts with uniform size, hyperplasia revealed proliferative

glands with serrated lumens, and adenomas displayed

distorted elongated glands. For t less than 5 seconds,

fluorescein passed through normal epithelium with a peak

speed of 1.14 ± 0.09 μm/s at t = 0.5 seconds, and

accumulated into lamina propria as points of fluorescence

that moved through the interglandular space with an

average speed of 41.7 ± 3.4 μm/s. Passage of fluorescein

through adenomatous mucosa was delayed substantially.

For t greater than 5 seconds, high sensitivity, specificity,

and accuracy was achieved using a discriminant function

to evaluate the contrast ratio to distinguish normal

from lesional mucosa (91%, 87%, and 89%, respectively;

P < .001), hyperplasia from adenoma (97%, 96%, and

96%, respectively; P < .001), and tubular from villous

adenoma (100%, 92%, and 93%, respectively; P < .001).

Conclusions: Confocal imaging can be performed in vivo to

assess the functional behavior of tissue in real time for

providing pathologic interpretation, representing a new

method for histologic evaluation.

研究の背景

焦点顕微鏡はその光学的原理により組織の薄片から明瞭

な画像が得られるため詳細な細胞の構築を知ることが可

能となった1。最近の開発の進歩により顕微鏡が縮小化され2-4、

内視鏡にまで応用されている5-9。今までは生検による病理診断

しか手段はなく、サンプリングエラーなどで正確な診断ができな

いことがあった。共焦点内視鏡の導入により、内視鏡による生

体内でのリアルタイム観察による病理診断が可能になることが期

待されている10-12。

共焦点内視鏡は内視鏡の先端に対物レンズが組み込まれて

おり、その散乱光により微小な組織構築の観察が可能である。

またフルオレセインを投与することで13粘膜機能を反映した画像

の観察が可能となる。フルオレセインは大腸では腺窩に取り込

まれ、その分布により正常の粘膜、過形成、腺腫の識別が可能

となる。

今回の研究では大腸内視鏡に中心径が1.9μmの細径ファイ

バーを内蔵したファイバー式共焦点顕微鏡を使用しており、高画

質の画像が得られる。またフルオレセインを用いて大腸粘膜の

腺窩から粘膜固有層へフルオレセインが取り込まれていく経時

的変化を確認し、生体内における大腸粘膜の組織変化を捉え

ることが研究の目的である。

論文の概要

方法

共焦点画像システム

今回の研究では共焦点画像システムは仏国Mauna Kea

Technologies社のCellvizio-GIを用いた。このシステムは径

1.5mmの細径プローブとコントロールユニットおよび評価ソフト

からなる。488nmのレーザーを照射し、水平面と垂直面から

得た反射光を1万本以上の光学ファイバー（中心径1.9μm）から

なるimaging bundleを通して検出する。得られた画像は1秒

間に12フレームのフレームレートで1視野に600×500μm2の

面積の画像で集積される。ファイバーの中心がピンホールの役

共

fibered confocal microscope（ファイバー式共焦点顕微鏡）、

colonic neoplasia（大腸腫瘍）、functional imaging（機能的画像）、

real-time pathology（リアルタイム病理学）

キーワード

ファイバー式共焦点顕微鏡を用いた大腸粘膜の機能画像による生体内リアルタイム病理学の試み小坂俊仁藤田保健衛生大学坂文種報�會病院内科芳野純治藤田保健衛生大学坂文種報�會病院内科教授

Functional Imaging of Colonic Mucosa With a Fibered Confocal Microscope forReal-Time In Vivo Pathology

THOMAS D. WANG,＊,‡ SHAI FRIEDLAND,‡ PEYMAN SAHBAIE,‡ ROY SOETIKNO,‡ PEI-LIN HSIUNG,§

JONATHAN T. C. LIU,§ JAMES M. CRAWFORD,¶ and CHRISTOPHER H. CONTAG§＊Division of Gastroenterology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California; ‡Gastroenterology Section, VA Palo Alto Health CareSystem, Palo Alto, California; §Department of Pediatrics, Radiology, and Microbiology & Immunology, Clark Center, Bio-X Program, Stanford,California; and ¶Department of Pathology, Immunology and Laboratory Medicine, University of Florida College of Medicine, Gainesville, Florida

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Nov;5(11):1300-1305


‡‡


66

肝線維化診断のための超音波を利用したTransient Elastography：系統的レビューとメタ解析工藤正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

Ultrasound-Based Transient Elastography for the Detection of Hepatic Fibrosis:Systematic Review and Meta-analysis

JAYANT A. TALWALKAR,＊ DAVID M. KURTZ,‡ SCOTT J. SCHOENLEBER,‡ COLIN P. WEST,§ andVICTOR M. MONTORI§＊Advanced Liver Disease Study Group, Miles and Shirley Fiterman Center for Digestive Diseases, ‡Mayo Medical School, §Knowledge and EncounterUnit, Department of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota

Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Oct;5(10):1214-1220

Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract

研究の背景

硬変とその合併症は米国においては年間に4万人以上の

死亡者の原因となっている。肝硬変の予後は肝線維化の

進展と密接に関連している。これまでは肝生検が肝線維化を診

断するゴールドスタンダードとなっていた。しかしながら、肝生

検にはサンプリングエラーが約25～40%存在し、これがある特

定の個人の線維化ステージを正確に診断する上で問題であっ

た。さらには病理医の組織学的診断に20%程度のばらつきがあ

ることも知られている。また、診断に最適な組織標本（生検材料

の長さが25mm以上で11個以上の門脈域を含むもの）は経皮的

あるいは経静脈的なアプローチでも必ずしも採取できるとは限

らない。高いコスト、さらに患者側が容易に生検を受け入れな

いことなども相まって非侵襲的な肝線維化の診断方法を確立す

ることが望まれていた。

現在まで臨床において使用可能な非侵襲的検査である血中

線維化マーカーは感度も特異度も軽度の肝線維化を診断する

には不十分であった。また、慢性C型肝炎患者における中等度

から高度の線維化を診断する上で血中の線維化マーカーはそれ

ほど有用ではないことが系統的レビューで明らかにされている。

最近、超音波を用いたTransient elastography（通称：Fibro-

Scan）が肝線維化を診断する上で有用であることが報告されて

きた。Transient elastographyはHookeの理論に基づいている。

この方法は外部からの圧迫による組織のひずみの程度をとら

えるものである。右の肋間から超音波の探触子に「せん断波」

発生装置を装着したものを用いることにより肝臓へと低周波数

の振動波が伝播していく。パルスエコー超音波の解析により超

音波の伝播速度を検出することができる。この速度は組織の硬

さと比例している。すなわち、より速い伝播速度はより硬い組織で

あるということである。肝臓の硬さはキロパスカル（kPa）で表示

される。生体外での検討によって組織の硬さと線維化の間には

相関が見られることは判明している。2003年の最初の報告以降、

たくさんの超音波を用いたTransient elastographyのデータが

慢性肝疾患を有する患者において報告されてきた。米国では

最近、この手技が普及してきたのでTalwalkarらはこのTransient

elastographyの診断的意義について検討する目的で系統的な

肝

Background & Aims: Ultrasound-based transient elastography

is a promising noninvasive alternative to liver biopsy for

detecting hepatic fibrosis. However, its overall test

performance in various settings remains unknown. The

aims of this study were to perform a systematic review

and meta-analysis of diagnostic accuracy studies

comparing ultrasound-based transient elastography with

liver biopsy for hepatic fibrosis. Methods: Electronic and

manual bibliographic searches to identify potential

studies were performed. Selection of studies was based

on reported accuracy of ultrasound-based transient

elastography compared with liver biopsy. Data extraction

was performed independently by 2 reviewers. Meta-

analysis combined the sensitivities, specificities, and

likelihood ratios of individual studies. Extent and reasons for

heterogeneity were assessed. Results: Nine studies in full

publication were identified. For patients with stage IV

fibrosis (cirrhosis), the pooled estimates for sensitivity

were 87% (95% confidence interval［CI］, 84%-90%),

specificity 91% (95% CI, 89%-92%), positive likelihood

ratio 11.7 (95% CI, 7.9 -17.1), and negative likelihood ratio

0.14 (95% CI, 0.10-0.20). Among 7 investigations reporting

patients with stages II-IV fibrosis, the pooled estimates for

sensitivity were 70% (95% CI, 67%-73%), specificity 84%

(95% CI, 80%-88%), positive likelihood ratio 4.2 (95% CI, 2.4

-7.2), and negative likelihood ratio 0.31 (95% CI, 0.23-

0.43). Diagnostic threshold (or cut-off value) bias was

identified as an important cause of heterogeneity for

pooled results in both patient groups. Conclusions:

Ultrasound-based transient elastography appears to be a

clinically useful test for detecting cirrhosis.

Transient elastography、肝線維化、メタ解析、肝硬変

キーワード


70

Background & Aims: The biological aggressiveness of

hepatocellular carcinoma (HCC) and the lack of optimal

therapeutic strategies have rendered the disease a major

challenge. Highly heterogeneous genetic alteration

profiles of HCC have made it difficult to identify effective

tailor-made molecular therapeutic targets. Therefore,

classification of HCC into genetically homogeneous

subclasses would be of great worth to develop novel

therapeutic strategies. Methods: We clarified genome-

scale chromosomal copy number alteration profiles and

mutational statuses of p53 and β-catenin in 87 HCC

tumors. We investigated the possibility that HCC might

be classifiable into a number of homogeneous

subclasses based solely on their genetic alteration

profiles. We also explored putative molecular therapeutic

targets specific for each HCC subgroup. Results:

Unsupervised hierarchical cluster analysis based on

chromosomal alteration profiles suggested that HCCs

with heterogeneous genetic backgrounds are divisible

into homogeneous subclasses that are highly associated

with a range of clinicopathologic features of the tumors

and moreover with clinical outcomes of the patients

(P < .05). These genetically homogeneous subclasses

could be characterized distinctively by pathognomonic

chromosomal amplifications (eg, c-Myc-induced HCC,

6p/1q-amplified HCC, and 17q-amplified HCC). An in vitro

experiment raised a possibility that Rapamycin would

significantly inhibit the proliferative activities of HCCs

with 17q amplification. Conclusions: HCC is composed of

several genetically homogeneous subclasses, each of

which harbors characteristic genetic alterations that can be

putative tailor-made molecular therapeutic targets for

HCCs with specific genetic backgrounds. Our results

offer an opportunity for developing novel individualized

therapeutic modalities for distinctive genome types of

HCC.

研究の背景

細胞癌は世界中で年間50万人が罹患している悪性腫瘍

である。非常に進行した状態で発見されることが多い、

また十分有効な治療戦略がないことが、肝細胞癌の重要な問

題となっている。B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、

アルコールが肝細胞癌の原因となることはよく知られているが、

肝細胞癌の遺伝子学的変化は、完全に解明されていない。

肝細胞癌は、ゲノム変化が段階的に積み重なることによって発

生すると考えられている。肝細胞癌では様々な分子発癌経路が

関与するため、ゲノム変化も非常に広範囲となっている。また、肝

細胞癌は、症例個々の予後のばらつきから、生物学的にいくつか

のサブグループに分けられ、それらのサブグループは肝細胞癌の

分子生物学的異種性を反映しているという見解がある。全ゲノム

の遺伝子発現解析により、肝細胞癌を生存期間と関連のある2つ

の異なったサブグループに分類した報告がある1が、全ゲノムの

遺伝子変化プロファイルを用いて分類した報告はほとんどない。

現在確立されている分子標的治療は、標的遺伝子そのものの遺

伝子変化をもっている腫瘍に対して作用する。肝細胞癌に対する

新しいテーラーメイド治療の確立には、理論的には、肝細胞癌

を遺伝子学的にいくつかのサブグループに分類し、それぞれの

サブグループに特徴的な遺伝子変化を明確にする必要がある。

高解像度分子染色体分析は肝細胞癌での染色体変化を同定

することに成功している2が、これまでの研究では分析解像度の

問題と症例数が限られており、肝細胞癌全ての遺伝子プ�

alimentary tract - gastroenterology...c. mel wilcox, md clinical gastroenterology and...

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