alkalmazási előírás – tartalomjegyzék · 2 1. a gyÓgyszer neve syncumar mite 1 mg tabletta...
TRANSCRIPT
OGYI/42639/2014
OGYI/42641/2014
Alkalmazási előírás – Tartalomjegyzék
1.A GYÓGYSZER NEVE ...................................................................................................................... 2
2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL.................................................................................. 2
3.GYÓGYSZERFORMA........................................................................................................................ 2
4.KLINIKAI JELLEMZŐK .................................................................................................................... 2
4.1 Terápiás javallatok ................................................................................................................... 2
4.2 Adagolás és alkalmazás ........................................................................................................... 2
4.3 Ellenjavallatok ......................................................................................................................... 6
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ...................... 7
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók .................................................................... 10
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ................................................................................... 15
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre .......................................................................................................................... 16
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások .................................................................................. 16
4.9 Túladagolás ............................................................................................................................ 17
5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ....................................................................................... 18
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ........................................................................................... 18
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ............................................................................................ 19
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ......................................................... 19
6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK .............................................................................................. 20
6.1 Segédanyagok felsorolása ...................................................................................................... 20
6.2 Inkompatibilitások ................................................................................................................. 20
6.3 Felhasználhatósági időtartam ................................................................................................. 20
6.4 Különleges tárolási előírások ................................................................................................. 20
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ........................................................................................... 20
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk ..................................................................................... 21
7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ....................................................... 21
8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA .................................................................. 21
9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA ............................................................................................................................................. 21
10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ............................................................................... 21
Jelmagyarázat:
Új tartalom az alkalmazási előírásban.
2
1. A GYÓGYSZER NEVE
Syncumar mite 1 mg tabletta
Syncumar forte 2 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Syncumar mite 1 mg tabletta: 1 mg acenokumarol tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 48,30 mg laktóz-monohidrát tablettánként.
Syncumar forte 2 mg tabletta: 2 mg acenokumarol tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 48,25 mg laktóz-monohidrát tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Syncumar mite 1 mg tabletta
Fehér vagy törtfehér, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett sima felületű, ferde élű,
egyik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel ellátott tabletta.
Syncumar forte 2 mg tabletta Krém-bézs színű, esetlegesen erezett felületű, kerek, 6 mm átmérőjű, mindkét oldalán lapos, metszett
sima felületű, ferde élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „SYNCU” jelöléssel
ellátott tabletta.
A tabletta két egyenlő részre osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) kezelésére és megelőzésére
felnőtteknél.
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi
betegségek bármelyike előfordul:
pitvarfibrilláció,
mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio
dilatatív cardiomyopathia
biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés,
a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.
Akut myocardialis infarctus másodlagos megelőzése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A K-vitamin-antagonistákkal (VKA) szembeni érzékenység betegenként eltérő és a kezelés során
ugyanannál a betegnél sem mindig állandó. Ezért a betegnek adandó adag változhat. A
véralvadásgátlás hatásosságának monitorozása a nemzetközi normalizált ráta (International
3
Normalised Ratio, INR) rendszeres ellenőrzésével történik és a Syncumar adagját megfelelően
módosítani kell. Az INR a beteg alvadásgátolt plazmájában mért protrombinidő (prothrombin time,
PT) és a normál plazmában ugyanazzal a tromboplasztinnal és ugyanazokkal az eszközökkel mért PT
értékének hányadosa, melyet a nemzetközi érzékenységi indexnek (International Sensitivity Index,
ISI) hatványára emelnek.
Amennyiben nincs mód a Syncumar alvadásgátló hatásának INR módszerrel történő mérésére, akkor
Syncumar-t – egyéb K-vitamin-antagonistákhoz hasonlóan – nem szabad alkalmazni.
A 2,0 alatti INR-érték rendszerint arra utal, hogy az antikoagulációs hatás elégtelen és
thromboembolia fokozott kockázata áll fenn.
A 4,5-t meghaladó INR-érték a vérzés fokozott kockázatát jelenti.
Az antikoagulációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg INR-értékét, amelynek várt
értéke 1,0.
A Syncumar-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időben kell bevenni.
A Syncumar-kezelés befejezése után rendszerint nem jelentkezik reaktív fokozott alvadékonyság, ezért
nincs szükség fokozatosan csökkenő adagolásra.
Antikoaguláció megkezdése, ha azonnali alvadásgátló hatás létrehozása szükséges
Parenterális alvadásgátlóval (például nem-frakcionált heparinnal (unfractioned heparin, UH) vagy
alacsony molekulasúlyú heparinnal (low molecular weight heparin, LMWH) vagy fondaparinux-szal)
történő együttadás:
Az acenokumarol antikoaguláns hatásának beállása nem azonnali. Ennek megfelelően, amennyiben
azonnali antikoagulációra van szükség, a kezelést UH-val vagy LMWH-val vagy fondaparinux-szal
kell megkezdeni és a Syncumar-kezelést 5 nappal a heparin-kezelés tervezett befejezése előtt kell
elkezdeni. A kétféle alvadásgátlót együtt kell adni addig, amíg az INR értéke legalább 24 óráig eléri
vagy meghaladja a 2-t (INR ≥ 2). Ezután a kezelést a Syncumar-ral kell folytatni.
Egyéb VKA-khoz hasonlóan, a Syncumar telítő adagolása nem javasolt a terápia kezdetén.
A kezelés 1. napján a Syncumar kezdő adagja 4 mg, a következő napokon 2-3 mg, amelyet az
INR-értékhez kell igazítani. Az INR-re gyakorolt hatás rendszerint 2-3 nap alatt kialakul.
Az INR meghatározását a kezelés előtt, majd a kezelés kezdetén naponta vagy másnaponta kell
elvégezni.
Antikoaguláció megkezdése, ha nem szükséges azonnali alvadásgátló hatás
Bizonyos esetekben (pl. klinikailag stabil állapotban lévő betegek pitvarfibrillációja esetén) heparin
nélkül is megkezdhető a VKA-kezelés. A Syncumar kezdő adagjának alacsonynak – 2 mg körülinek –
kell lennie és az INR változásaihoz kell igazítani.
Az antikoaguláns hatás fenntartása
A Syncumar fenntartó adagjai betegenként eltérőek. A laboratóriumi vizsgálatokhoz mindig
ugyanabban az időben kell vérmintát venni. A fenntartó adag beállításai az INR ellenőrzés eredményei
szerint történnek. Az INR értékét akkor is legalább négyhetente ellenőrizni kell, ha a beteg Syncumar
adagja már állandó. A napi átlagos fenntartó adag 2 mg körül van.
A javasolt terápiás INR tartományokat az 1. táblázat mutatja.
1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok
Javallat Javasolt INR-tartomány
Vénás thromboembolia kezelése és megelőzése 2,0-3,0
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan
betegeknél, akiknél az alábbi betegségek bármelyike előfordul:
dilatatív cardiomyopathia,
pitvarfibrilláció,
szívbillentyű-betegség,
biológiai műbillentyű-beültetés,
a kórelőzményben szereplő myocardialis infarctus.
2,0-3,0
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése
mechanikus műbillentyű-beültetésnél
A tartományok a protézis
trombogenitásától és a
4
1. táblázat: A javasolt terápiás INR-tartományok
Javallat Javasolt INR-tartomány
beteg vonatkozó kockázati
tényezőitől függően 2-3 ill.
2,5-3,5 és 3,0-4,0 között
vannak.
A terápiás tartományban töltött idő (TTR - time in the therapeutic range)
A TTR az optimális tartományban lévő (általában 2,0-3,0) INR-értékek százalékban kifejezett értéke
az acenokumarollal végzett véralvadásgátlás egy meghatározott időszaka alatt.
A TTR nagymértékben függ a gyógyszeradagolás minőségétől, pontosságától és a betegellátás, a
beteggel való törődés színvonalától.
A TTR-nek 60% felett kell lennie ahhoz, hogy a tartós VKA-kezelés terápiás előnyei
megmutatkozzanak.
A tartós antikoaguláns kezelés kezdeti időszakában – míg a alvadásgátlás mértéke egyenletessé válik
és megállapítják a szükséges adagot - a TTR-értékek ennél alacsonyabbak lehetnek.
A kezelés első 3 hónapjában legalább kéthetente kell ismételni az INR laboratóriumi ellenőrzését a
TTR kiszámításához.
Később a havi egyszeri ellenőrzés megfelelően biztonságos és kielégítő lehet.
A TTR 6 hónapos időszakban mért INR-értékek figyelembe vételével számolható. Ez 7 INR mérést
jelent mind a véralvadásgátlás bevezetésekor, mind a fenntartó időszakban.
A gyógyszeradagolási hibák elkerülése
A gyógyszertévesztés elkerülése érdekében 3, 5, 7 mg napi adagok esetén – ha 1 mg
hatóanyag-tartalmú mite és 2 mg hatóanyag-tartalmú forte tablettát egyszerre rendelnek – csak 1 db
mite tabletta alkalmazását javasoljuk! (lásd 2-3. táblázatok).
2. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta adagolása
acenokumarol
napi adagja
megfelelő Syncumar
mite 1 mg mennyiség
(fehér tabletták)
VAGY
megfelelő Syncumar forte 2 mg
mennyiség (krém-bézs színű
tabletták)
1 mg 1 tabletta ½ tabletta
2 mg 2 tabletta 1 tabletta
3 mg 3 tabletta 1½ tabletta
4 mg 4 tabletta 2 tabletta
5 mg 5 tabletta 2½ tabletta
6 mg 6 tabletta 3 tabletta
7 mg 7 tabletta 3½ tabletta
8 mg 8 tabletta 4 tabletta
3. sz. táblázat: A Syncumar mite 1 mg és Syncumar forte 2 mg tabletta javasolt kombinációja
acenokumarol napi
adagja
Syncumar mite 1 mg
mennyiség (fehér
tabletták)
Syncumar forte 2 mg mennyiség
(krém-bézs színű tabletták)
3 mg 1 tabletta ÉS 1 tabletta
5 mg 1 tabletta ÉS 2 tabletta
7 mg 1 tabletta ÉS 3 tabletta
A kezelés időtartama
A véralvadásgátló kezelés időtartama főleg a beteg klinikai kockázat-értékelésének eredményétől függ
(4. táblázat).
5
4. táblázat: A véralvadásgátló kezelés időtartama
Klinikai állapot A kezelés javasolt időtartama
Vénás thromboemboliát (VTE) (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) követően felnőtteknél
A kórelőzményben szereplő nagyobb átmeneti kockázati
tényezők (immobilizáció, nagy műtét, nagy trauma, tartós
kórházi kezelés), amelyek lehetséges tényezői lehetnek a
VTE kialakulásának
legalább 3 hónap
A kórelőzményben szereplő kisebb átmeneti kockázati
tényezők (ösztrogén/progesztagén-kezelés, terhesség, 6 órát
meghaladó légi utazás), amelyek lehetséges tényezői
lehetnek a VTE kialakulásának
legalább 3 hónap
Rákbetegséggel összefüggő VTE
3-6 hónap vagy ameddig a rákbetegség
fennáll (a hosszabb időtartamot kell
választani)
Váratlan thrombosis (a beteg kórelőzményében nincs
egyértelmű kisebb vagy nagyobb átmeneti kockázati
tényező)
legalább 3 hónap, megfontolandó a
tartós véralvadásgátlás, ha a fennálló
vérzési kockázat ezt megengedi
A természetes prokoagulánsok (pl. V. Faktor [Leiden]) és
természetes antikoagulánsok (pl. antitrombin) és ezek
kombinációja termelésének jelentős veleszületett betegségei
vagy antifoszfolipid-antitest szindróma áll fenn
tartós
Szisztémás thromboembolia és ischaemiás stroke megelőzése olyan felnőtteknél, akiknél az alábbi
betegségek bármelyike előfordul
pitvarfibrilláció tartós
mitralis stenosis és/vagy mitralis regurgitatio tartós
biológiai és mechanikus műbillentyű-beültetés tartós
akut myocardialis infarctus után 3 hónap
akut myocardialis infarctus másodlagos prevenciója tartós
Az adagolás beállítása sebészeti beavatkozás esetén
A thrombosis és embólia ismétlődésének kockázata folyamatosan növekszik az antikoaguláció nélkül
eltelt napok számával. Amennyiben a seb állapota ellenőrizhető és a vérzés helyi beavatkozással
kontrollálható, akkor kisebb beavatkozások esetén nem szükséges a VKA-kezelést abbahagyni.
A következő szempontokat kell figyelembe venni, ha sebészeti vagy invazív beavatkozás esetén abba
kell hagyni az antikoagulációs kezelést:
• a thrombosis becsült kockázata antikoagulációs kezelés nélkül,
• a thrombosis klinikai következménye,
• mennyire csökkenti a kockázatot a LMWH vagy UH terápiás dózisaival végzett áthidaló
kezelés,
• preoperatív vagy posztoperatív áthidaló kezelés következtében jelentkező vérzés becsült
kockázata
• a vérzés klinikai következményei.
Ha a tervezett sebészeti beavatkozás következtében becsült vérzés kockázata magas, akkor az
acenokumarol-kezelést a beavatkozás előtt 5 nappal abba kell hagyni. Így valószínű, hogy minden
érintett koagulációs faktor plazmaszintje eléri a fiziológiás tartományt. Megfelelő hemosztázis esetén
az acenokumarol-kezelést a sebészeti beavatkozás után mintegy 12-24 órával újra lehet kezdeni.
Áthidaló antikoagulációs kezelésre (mint az LMWH) van szükség az acenokumarol adásának
felfüggesztése esetén akkor, ha perioperatív thromboembolia kockázata magas. A LMWH-t terápiás
6
dózisban rendszerint áthidaló kezelésre, a sebészeti beavatkozás előtt körülbelül 3 nappal elkezdve
alkalmazzák. Az utolsó preoperatív adagot mintegy 24 órával a beavatkozás előtt adják és az
acenokumarol-kezelést a beavatkozás után 48-72 órával kezdik újra a vérzés becsült kockázatától és
attól függően, hogy a véralvadás biztonságos mértéke a posztoperatív szakaszban várhatólag mikor
alakul ki.
A LMWH hatásos a VTE prevenciójában, de pitvarfibrillációban szenvedő vagy
műbillentyű-beültetésen átesett betegek vonatkozásában kevesebb adat áll rendelkezésre.
Amennyiben intravénás nem-frakcionált heparint (UH) alkalmaztak, ennek adását a sebészeti
beavatkozás előtt 4-6 órával abba kell hagyni.
Az áthidaló antikoaguláció szerepe és jelentősége közepes kockázatú perioperatív thromboembolia
esetén kevésbé tisztázott és alkalmazása az adott beteg állapotától és a becsült sebészeti
rizikófaktoroktól függ. Amennyiben alkalmazzák, fontolóra lehet venni az áthidaló antikoagulációs
kezelés újrakezdését a sebészeti beavatkozás után 24 órával.
Sürgősségi sebészeti beavatkozás esetén fel kell függeszteni az acenokumarol adását és intravénás
K-vitamint kell adni. Protrombinkomplex-koncentrátum is adható, ha az alvadásgátló hatás 24 órán
belüli felfüggesztésére van szükség. Ha koncentrátum nem áll rendelkezésre, akkor frissen fagyasztott
plazma is adható, de a megkívánt mennyiség a vérkeringés túlterheléséhez vezethet.
Különleges betegcsoportok
Csökkent veseműködés
A kísérő betegségektől függően vesekárosodásban szenvedő betegek számára mind magasabb, mind
kisebb dózis szükséges lehet. Vesekárosodás esetén emelkedik a vérzés kockázata.
Csökkent májműködés
Májkárosodás esetén kisebb kezdő adagra van szükség. Az INR monitorozás kevésbé megbízható. A
vérzés kockázata magasabb.
Idősebbek
Idősebbeknek a javasolt felnőttkori dózisnál kisebb adagok is elegendőek lehetnek az INR optimális
értéken tartásához. A gyógyszerszükséglet előrehaladott életkorban több tényező kombinációjaképpen
általában csökken.
Egyéb betegek
A csökkent belátóképességű, az alultáplált, a szívelégtelenségben szenvedő, közelmúltban műtéten
átesett vagy az acenokumarol hatását tudottan fokozó, a vérzési kockázatot emelő gyógyszereket
szedő betegek esetén csökkentett kezdő adag alkalmazása javasolt.
Testsúly
Az adagolás módosítására nincs szükség.
Nem
Az adagolás módosítására nincs szükség.
Gyermekek
Az acenokumarol biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél nem állapították meg.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, egyéb kumarin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt
bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6. pont)
Akut vérzés sebekből, drénekből, sérülésekből, vagy a húgyutakból, a tápcsatornából
Súlyos politraumatizáció
Bármely más indikáció miatt kezdett, folyamatban lévő véralvadásgátló kezelés
Közelmúltban bekövetkezett intracranialis vérzés vagy olyan állapotok fennállása, melyek
fokozzák az intracranialis vérzés kockázatát (pl. intracraniális aneurysma)
7
Epiduralis anaesthesia, spinalis block a tervezett antikoaguláció előtt 12 órán belül, epiduralis
katéter egyidejű alkalmazása
A véralvadásgátló kezelés folyamatos ellenőrzésének hiánya (együttműködésre képtelen beteg
pl. felügyelet nélküli és szenilis betegek, alkoholisták, pszichiátriai betegségekben szenvedők
és/vagy megbízható INR mérés hiánya).
Minden olyan körülmény, amikor a haemorrhagia becsült kockázata meghaladja a lehetséges
klinikai előnyt, pl.:
o az orvos értékelése szerint klinikai szempontból jelentős thrombocytopenia vagy
vérlemezke-diszfunkció áll fenn;
o a beteg kórelőzménye arra utal, hogy - bármely okból – a beteg gyakran elesik vagy
ennek valószínűsége magas;
o lehetséges vagy igazolt vérzési hajlam és/vagy hematológiai betegségek állnak fenn;
o pleuritis/peritonitis carcinomatosa
o vékonybélszonda, diverticulitis
o diagnosztikus punkció, biopszia (lumbális, máj, stb.)
o központi idegrendszeri vagy szemészeti sebészeti beavatkozás
o kiterjedt szöveti érintettséggel járó szövetkárosító hatású sebészeti beavatkozás
o gastrointestinalis, urogenitalis, ill. légzőrendszeri vérzés vagy fekélyképződés, vagy ha
ezek lehetősége fennáll;
o súlyos, kezeletlen/elégtelenül kezelt magasvérnyomás-betegség, malignus hypertensio
esetén;
o súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén;
o akut pericarditis esetén;
o pericardialis folyadék esetén;
o a szív vagy a vérerek aneurysmája esetén;
o fertőzéses endocarditis esetén;
o fokozott fibrinolízissel járó műtétet (tüdő, prosztata vagy méh) követően
o a kórelőzményben szereplő bármilyen K-vitamin-antagonista adását követően kialakult
bőr- vagy lágyszöveti necrosis esetén.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A beteget gondozási lappal kell ellátni, amelybe minden protrombin-meghatározás eredményét,
valamint az ezek alapján elrendelt gyógyszermennyiséget be kell jegyezni.
A készítmény a protrombinszint-ellenőrzés lehetőségének vagy a beteg együttműködésének hiánya
esetén nem adható! (lásd 4.3 pont)
A kezelés megkezdése előtt a máj- és vesefunkció, a kiindulási protrombinidő és a vércsoport
meghatározása szükséges.
Fogamzóképes korban lévő nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni az
esetleges terhesség tisztázása végett. (lásd 4.6 pont)
Bármely antikoagulációs kezelés kontrollált, mérsékelt véralvadási zavart idéz elő, amely fokozza a
vérzés kockázatát.
A kezelés során fellépő jelentős vérzések legmegbízhatóbb előrejelzője az, hogy a beteg
kórtörténetében már szerepel valamilyen - elsősorban a gastrointestinalis traktusból - kiinduló vérzés.
Az adott beteg esetében bekövetkező vérzés kockázatára a véralvadás adott időszakban jellemző
állapota mellett más klinikai jellemzők és a beteg kórtörténetében szereplő betegségek is befolyással
vannak.
Ezek hatását az ún. “vérzési” pontszám-rendszerekkel lehet megbecsülni.
Szigorú orvosi ellenőrzés szükséges olyan esetekben, amikor valamely betegség vagy állapot
csökkentheti a Syncumar fehérjéhez kötődését vagy növeli a VKA-függő koagulációs faktorok
katabolizmusát (pl. hyperthyreosis, tumorok, vesebetegség, fertőzések és gyulladás, láz).
Bármely alvadásgátlóval kezelt betegnél a székletben és a vizeletben megjelenő lehetséges vérzés
rendszeres vizuális és laboratóriumi ellenőrzése elősegíti a fennálló, rejtett, vérző léziók korai
felismerését. Ezért a betegeket meg kell tanítani a széklet és a vizelet napi önellenőrzésére és erre
rendszeresen emlékeztetni kell őket.
8
A beteg figyelmét fel kell hívni a gyógyszer szedésével kapcsolatos veszélyekre, a vizelet, széklet
színének ellenőrzésére, a szokottnál bővebb étkezés kerülésére, valamint arra, hogy vérzés
észlelésekor azonnal forduljon orvoshoz.
A betegeket fel kell világosítani arról, hogy számos- akár enyhe lefolyású - „hétköznapi” betegség
(elsősorban hasmenés, láz), új gyógyszerek szedése vagy a régiek elhagyása a Syncumar szükséges
adagját módosíthatja, ezért ilyen esetekben gondos laboratóriumi ellenőrzést kell végezni az esetleges
új adagolás beállítása érdekében.
Különleges óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan vagy átmeneti ideig a
következők állnak fenn:
máj- vagy vesekárosodás, mivel az acenokumarol farmakokinetikája, a véralvadási faktorok
szintézise és a vérlemezke-funkció csökkenhet (lásd 4.2 pont),
thrombocytopenia (különösen, ha a vérlemezkeszám ≤ 50×109/l)
károsodott vérlemezke-funkció (pl. a következő gyógyszerekkel végzett kezelés esetén:
nem-szteroid gyulladásgátlók, beleértve az alacsony dózisú acetilszalicilsavat is,
vérlemezke-purinoreceptor-P2Y12-antagonisták [klopidogrel, tiklopidin], amelyek az
adenozin-difoszfát által mediált vérlemezke-aggregáció gátlása révén fejtik ki a hatásukat)
a gastrointestinalis traktusban felszívódási zavarat okozó betegségek (pl. malabszorpciós
szindróma, akut diarrhoea, mivel ezek módosíthatják mind az acenokumarol, mind a K-vitamin
intestinalis abszorpcióját)
gastrointestinalis vérzés, ill. fekélyképződés kockázatát fokozó gyógyszerek alkalmazása (pl.
nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, NSAID-ok),
súlyos szívbetegség (a májban kialakuló pangás csökkentheti a koagulációs faktorok
gamma-karboxilációjának hatékonyságát, a pangás megszűnése után szükségessé válhat a
Syncumar-adagok emelése (lásd 4.2 pont).
az előny/kockázat szigorú mérlegelése szükséges radiojóddal kezelt thyreotoxicosis esetén.
Protein C- vagy protein S-hiány
Kumarin-necrosis veszélye miatt óvatosság szükséges olyan betegek esetében, akiknél ismert, vagy
feltételezett protein C- vagy protein S-hiány áll fenn (lásd 4.8 pont). A fokozott mértékben subcutan
zsírt tartalmazó testtájak, például a mell, comb és far a leginkább érintettek. Az etiológia thromboticus
eredetűnek tűnik, azonban a pontos patofiziológia tisztázatlan. A legnagyobb kockázatú csoportot a
protein C-hiányban szenvedő betegek jelentik. Abba kell hagyni a kumarin-típusú antikoagulánsokkal
végzett kezelést, ha bőrkárosodás mutatkozik és K-vitamint kell adni a alvadásgátló hatásuk
megszüntetése céljából. Az antikoaguláns hatást heparinnal kell biztosítani. Az alvadásgátlás
megszüntetésére friss fagyasztott plazma vagy protein C-koncentrátum is alkalmazható. Szövetelhalás
kialakulásakor rendszerint sebészeti beavatkozásra van szükség.
Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés
A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a
hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre
határozni. (lásd 5.1 pont).
Intramuscularis injekció
Antikoagulánsokkal végzett kezelés alatt kerülni kell az intramuscularis injekciót, mivel haematomát
okozhat. Subcutan és intravénás injekciók ilyen szövődmények nélkül adhatók.
Sebészeti beavatkozás, biopszia
Fokozott figyelmet kell arra fordítani, hogy diagnosztikai vagy terápiás céllal – pl. angiographia,
lumbálpunkció, kisebb sebészeti beavatkozás, foghúzás stb. – végzett beavatkozások előtt mikor kell
mérsékelni a véralvadás-gátlás mértékét (csökkenteni a PT/INR-t). (lásd 4.2 pont, Az adagolás
beállítása sebészeti beavatkozás esetén).
K-vitamin-bevitel
A K-vitamin nélkülözhetetlen a protrombin (II. Faktor) és egyéb véralvadási faktorok (VII., IX. és X.,
valamint protein C és S) májban zajló szintézisében, valamint egyes fehérjék, például a
csontfejlődésben fontos oszteokalcin, működésében.
9
A K-vitaminok közé két természetes vitaminhatású vegyület fajta, a K1-vitamin és a K2-vitamin
csoport, vagy - az izoprenoid oldalláncuk hosszában különböző - menakinonok (MK-k) tartoznak.
A K1-vitamint fillokinonnak, fitomenadionnak vagy fitonadionnak is nevezik. Kulcsszerepe van a
növényi fotoszintézisben és legnagyobb mennyiségben néhány zöld leveles zöldségfélében (kel,
spenót, petrezselyemlevél, brokkoli, kelbimbó, spárga) található meg.
Ezen zöldségek 100 grammja legalább 100 microgramm K1-vitamint tartalmaz. A K1-vitamin-tartalom
egy adott növényfajta esetében sem pontosan állandó, bizonyos változékonyságot mutathat.
Állatokban és emberekben vitaminként hat és a K-vitamin klasszikus szerepét tölti be, beleértve a
véralvadási fehérjék szintézisére gyakorolt hatást.
Az élelmiszerekben lévő K1-vitamin intestinalis abszorpciója alacsony, mely tovább csökken, ha a
táplálék nem tartalmaz zsíradékot.
5. táblázat: Élelmiszer nyersanyagok K1-vitamin tartalma (mikrogramm/100 g)
Élelmiszer típusa K1-vitamin Élelmiszer típusa K1-vitamin
K1-vitamin-tartalom 100 mikrogramm /100 g felett
Szárított leveles fűszernövények,
bazsalikom, kakukkfű 1400-1700 Kelbimbó (főzött) ~140-190
Petrezselyemzöld (friss) ~1640 Zöldhagyma-szár (tavaszi) ~150
Fodros kel (friss vagy főzött) 700-800 Fejes saláta ~126
Kerti zsázsa (nyers) ~540 Brokkoli (nyers) ~100
Spenót (főzött) ~540 Margarinok ~100
Bazsalikom (friss) ~400 Növényi olajok 20-180
Endívia saláta (nyers)
(salátakatáng) ~230 Majonéz ~50-150
Metélőhagyma/snidling (nyers) ~210 Saláta öntetek 30-160
Újhagyma (egész, nyers) ~ 200
K1-vitamin-tartalom 10-99 mikrogramm/100 gramm
Spárga (főtt) ~80 Zöldborsó (nyers, főtt) ~20
Fejes káposzta (nyers) ~70 Uborka, nyers, héjával ~15
Kelkáposzta (nyers) ~70 Karfiol ~15
Aszalt gyümölcsök 15-60 Zöldbab, zöld színű (nyers, főtt) ~15
Pörkölt olajos magvak 13-53 Szőlő (nyers) ~15
Ecetes uborka ~50 Sárgarépa ~15
Lilakáposzta ~40 Étkezési paprika (nyers) ~15
Kínai kel ~40 Bab (nyers, főtt) ~10
Zellergumó (nyers, főtt) ~30-40 Ribizli 11
Póréhagyma (fej, szár alsó része) 25 Áfonya 5-19
Avokádó ~20
K1-vitamin-tartalom 1-9 mikrogramm/100 g
Érett gyümölcsök 2-10 Retek 1
Uborka, hámozott 7 Sütőtök 1
Tojás ~5 Vöröshagyma 0,4
Vaj ~5 Cékla 0,2
Napraforgóolaj ~5 Érett paradicsom és
paradicsomkonzerv 2-5
Padlizsán 4 Túró 1
Sajtok 3 Kukorica 0,3
Burgonya 2
Fokhagyma 2
A K1-vitamin a szervezetben menakinonná (MK-4) alakulhat, amely az oldalláncában 4
prenil-egységet tartalmaz. Mindkét fajta felszívódik és tárolódik az emberi szervezetben. A MK-k fő
forrásai a baktériumok. A különböző típusú sajtok és a tojás viszonylag nagy mennyiségben
tartalmaznak MK-7 és MK-9 típusú menakinonokat, amelyek az európai étrendben a MK-k fő
forrásait jelentik. A MK-4 a bélből rosszul szívódik fel. A megfelelő MK-bevitelnek fontos szerepe
lehet a csontanyagcserében, az érelmeszesedés elleni védelemben és befolyásolhatja a rákbetegség
10
kialakulásának kockázatát. Az MK-7 plazmafelezési ideje kb. 68 óra, a szervezetben felhalmozódik, a
véralvadásban szerepet játszó fehérjék szintézisét a K1-vitaminhoz hasonlóan befolyásolhatja.
A K1-vitamin javasolt napi bevitele felnőtt férfiak esetében 120 mikrogramm és felnőtt nőknél
90 mikrogramm.
Az alvadásgátlás állandósága tekintetében a K1-vitamin-bevitel fontos tényező. Az állandó bevitel
fenntartása a terápiás szintű alvadásgátlás fenntartását (magas TTR-érték) eredményezheti.
Életmód
Jelentős életmódbeli változások, pl. a fizikai aktivitás hirtelen növekedése az alvadásgátló hatást
csökkentheti, fogyókúra, bármilyen étrendi változás jelentősen befolyásolhatja a táplálékkal bevitt
K-vitamin mennyiséget.
Dohányzás
A VKA-szükséglet dohányzás abbahagyása után csökken és dohányzás esetén növekszik.
A stabil alvadásgátlás legfontosabb előrejelzői:
nem áll fenn krónikus betegség
a napi K-vitamin-bevitel állandóan 100-150 mikrogramm
a beteg pontosan betartja az előírt adagolást
Betegoktatás
A magas terápiás minőség és a magas TTR-érték elérése érdekében elkerülhetetlen a folyamatos
betegoktatás.
Az acenokumarol hatás és a többi befolyásoló tényező (pl. K1-vitamin-bevitel, metabolikus
interakciók, életmód) között elérendő egyensúly mérlegműködés formájában történő ábrázolása mind
az egészségügyi dolgozókat, mind a betegeket segítheti abban, hogy betartsák a kezelés szabályait és a
gyógyszer szedése pontos legyen.
A betegoktatás legfontosabb tényezői:
az előírt adagolás és az INR ellenőrzési terv pontos betartása,
egész éven át stabil napi K-vitamin-bevitel,
az acenokumarollal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és/vagy táplálék és táplálék-kiegészítők
megfelelő ismerete és gondos alkalmazása,
a Syncumar-bevétel és az INR-értékek pontos rögzítésének fontossága,
az esetleges vérzések önellenőrzése és bármilyen vérzés gyanúja esetén az orvos tájékoztatása,
sérülések elkerülése érdekében tett megelőző intézkedések,
állandó életmód, a gyógyszeres kezelés hirtelen változásainak kerülése.
Laktóz
Örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban
szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kumarinok és egyéb gyógyszerek között számos farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatás
lehetséges.
Ezek közül több csak egyes esetekben fordult elő vagy inkább warfarinnal, mintsem acenokumarollal
kapcsolatban jelentették; a teljesség igénye miatt ezek is szerepelnek. Ezen kölcsönhatások
mechanizmusa lehet a felszívódás zavara, a metabolizáló enzimek (főleg CYP2C9, VKORC1) gátlása
vagy serkentése (lásd 5.2 pont), és a K1-vitamin mennyiségének csökkenése.
Fontos megjegyezni, hogy vannak olyan gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és egyéb VKA-kkal
több módon is kölcsönhatásba léphetnek. A VKA-k – így az acenokumarol - hatását bizonyos terápiás
beavatkozások és/vagy klinikai állapotok (lásd 4.4. pont) befolyásolhatják, noha klinikai szempontból
nem mindegyik számottevő. Amikor Syncumar-t szedő betegnek új gyógyszert vezetnek be vagy
meglévő gyógyszerrel végzett kezelést megszüntetnek, fontos a körültekintő klinikai/farmakológiai
értékelés és szükség esetén megfelelő gyakorisággal el kell végezni a véralvadási vizsgálatokat.
11
A véralvadásra közvetlenül ható gyógyszerek:
Amennyiben lehetséges, kerülni kell a véralvadást közvetlenül befolyásoló – a vérzés veszélyét fokozó
- gyógyszerek együttes adását (6. táblázat) még akkor is, ha az acenokumarollal kialakuló
farmakodinámiás, ill. farmakokinetikai kölcsönhatásaik (8. táblázat) klinikai szempontból nem
feltétlenül jelentősek.
A vérzés kockázata jelentősen fokozódik, ha a 6. táblázatban felsorolt gyógyszereket együtt adják
bármilyen típusú alvadásgátlóval, beleértve az acenokumarolt, vagy egyéb VKA-t. Ilyen esetben az
INR monitorozása rendszerint nem jelent segítséget.
Egyik típusú orális alvadásgátlóról egy másikra való áttérés nagymértékben megnöveli a vérzés
kockázatát az áttérés időszakában.
6. táblázat: Véralvadásgátló hatású gyógyszerek, amelyek acenokumarollal és bármely egyéb
antikoagulánssal történő együttes alkalmazáskor mindig fokozzák a vérzés kockázatát
Gyógyszercsoport Hatóanyag (példák) A vérzés fokozott
kockázatának oka
parenterális antikoagulánsok
nem-frakcionált heparin (UH),
alacsony molekulasúlyú heparin
(LMWH), fondaparinux
a koagulációs kaszkád több
ponton történő kiterjedt
blokkolása
egyéb (új) orális
antikoagulánsok
dabigatran, rivaroxaban és
apixaban, warfarin
a koagulációs kaszkád több
ponton történő kiterjedt
blokkolása
trombolitikumok pl. sztreptokináz, altepláz járulékos fibrinolízis és az
alvadék oldása
vérlemezkegátló gyógyszerek
acetilszalicilsav, klopidogrel,
dipiridamol, szulfinpirazon,
tiklopidin, praszugrel, tikagrelol
a vérlemezke-működés
csökkenése
az összes NSAID, beleértve a
COX-2-szelektív NSAID-okat
pl. diklofenak, naproxen,
aceklofenak, nimeszulid,
meloxikam, ibuprofen,
nifluminsav, piroxikam,
indometacin, lonocixam,
proxikam, celekoxib
a vérlemezke-működés
csökkenése
parenterális antibiotikumok
nagy adagban pl. penicillin, karbenicillin
a vérlemezke-működés
csökkenése
epilepszia elleni szerek valproát a vérlemezke-működés
csökkenése
Ezen gyógyszerek egyikét sem szabad acenokumarollal vagy egyéb orális alvadásgátlóval együtt adni,
kivéve, ha bizonyított, hogy a kezelésből származó előny meghaladja a vérzési kockázatot – például
alvadásgátlás kezdeti szakaszában (lásd 4.2 pont).
Megnő a gastrointestinalis vérzés kockázata acenokumarol és NSAID-ok ( beleértve a szelektív
COX-2-gátlókat is) együttes adásakor, mivel a gyógyszercsoport összes tagja – a paracetamol és a
metamizol kivételével – jelentősen fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Amennyiben
együttes alkalmazásuk elkerülhetetlen, akkor gyakrabban kell véralvadási vizsgálatot végezni,
gyakrabban kell ellenőrizni, hogy a székletben látható-e vér, valamint a gastrointestinalis rendszerben
fellépő rejtett vérzések kialakulását is ellenőrizni kell.
A fenti megfontolásból orális alvadásgátló kezelésben részesülő beteg esetében általános
fájdalomcsillapítóként és lázcsillapítóként a kis dózisú paracetamol (≤ 1 g/dózis) vagy metamizol
(0,5-1,0 g/dózis) javasolt.
Csekély hatásuk van a gyomor nyálkahártyájára és a vérlemezke-funkcióra. Mindkét gyógyszert a
lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Azonban az INR növekedéséről a szokásos adagban
paracetamolt szedő betegeknél is beszámoltak (8. táblázat).
12
Alkoholfogyasztás:
A mérsékelt alkoholfogyasztást (legfeljebb heti 120 g alkohol, napi 150 ml könnyű bor, vagy más
italok hasonló össz-alkoholtartalommal) elfogadhatónak tartanak. A HAS-BLED pontozási rendszer
szerint az etilalkohol-bevitel 8 egység/hét mennyiségig nem fokozza a vérzés veszélyét.
A kölcsönhatások összesítése – beleértve a metabolikus kölcsönhatásokat is:
A VKA-k kölcsönhatásaival foglakozó irodalom kiterjedt. Ez a szakasz főként warfarinnal
kapcsolatban tapasztalt interakciókat ír le, melyek nem különböznek az acenocoumarol alkalmazása
során várható interakcióktól.
Az acenokumarol és bizonyos gyakran alkalmazott gyógyszerek és gyógyszercsoportok között
kialakult interakciók közül főként a következők adnak okot óvatosságra:
fertőzések elleni gyógyszerek,
lipidcsökkentők,
NSAID-ok, beleértve a COX-2-szelektív NSAID-okat,
vérlemezke-aggregáció-gátlók,
szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók,
amiodaron,
H2-receptor-blokkolók (omeprazol),
citotoxikus szerek.
A fenti gyógyszerek valamelyikével végzendő terápia kezdetén megfontolandó olyan gyógyszerek
alkalmazása, melyeknél VKA-val együtt adva, kisebb mértékű kölcsönhatások kialakulása várható (pl.
omeprazol helyett rabeprazol, és NSAID-ok helyett paracetamol).
Acenokumarollal vagy egyéb VKA-kkal kezelt betegek esetében más gyógyszer bevezetésekor, vagy
annak abbahagyásakor, 2 héten keresztül, gyakoribb INR-ellenőrzés szükséges.
7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának
besorolása
nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott);
mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér);
kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt);
klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál).
hatásfokozás
mértéke hatásfokozás következménye
hatáscsökkenés
mértéke
hatáscsökkenés
következménye
nagy
jelentőségű
Halál, nagyobb vérzés vagy a
VKA-kezelés leállításának
szükségessége. Nagyobb
vérzéses epizódot jelentenek
az életveszélyesnek
minősülők, valamint azok,
amelyek 7 nap vagy annál
rövidebb idő alatt legalább
2 egységnyi vérvesztést
okoztak.
nagy jelentőségű thrombosis kialakulása
mérsékelt
(klinikailag
jelentős, de
nem súlyos)
(1) VKA-adagolás
módosítását igénylő
INR-változás vagy
(2) az INR értéke 5.0 fölé
emelkedett vagy
(3) az INR értéke több mint
1,5-del nőtt.
mérsékelt
(klinikailag
jelentős, de nem
súlyos)
(1) VKA-adagolás módosítását
igénylő INR-változás vagy
(2) az INR 1,5 alá csökkent
vagy
(3) az INR több, mint 1,5-del
csökkent.
kisebb
INR-emelkedés, ha
(1) nem szükséges a
VKA-adagolás módosítása és
(2) értéke 5 alatt maradt és
(3) az emelkedés 1,5-nél
kisebb
(1) VKA-adagolás módosítását
nem igénylő INR-csökkenés és
(2) az INR értéke nem
csökkent 1,5 alá és
(3) az INR csökkenése 1,5-nél
13
7. táblázat: a 8.-9. táblázatban szereplő gyógyszerkölcsönhatások klinikai súlyosságának
besorolása
nagy jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér/dőlt/aláhúzott);
mérsékelt jelentőségű gyógyszerkölcsönhatás (félkövér);
kisebb gyógyszerkölcsönhatás (dőlt);
klinikai állapotban meg nem mutatkozó gyógyszerkölcsönhatás (normál).
hatásfokozás
mértéke hatásfokozás következménye
hatáscsökkenés
mértéke
hatáscsökkenés
következménye
kisebb volt. kisebb volt.
klinikai
állapotban meg
nem mutatkozó
hatáserősödés
A VKA hatásának egyedüli
bizonyítéka a VKA adagok
statisztikailag jelentős
emelkedése volt, miközben az
INR vagy a klinikai állapot
nem változott.
klinikai
állapotban meg
nem mutatkozó
gátlás
A warfarinnal történő gátlás
egyedüli bizonyítéka a
VKA-szintek statisztikailag
jelentős csökkenése volt.
Hatóanyagok, amelyek jelentős közvetlen hatást gyakorolnak a véralvadásra (!) (lásd 6. táblázat).
8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező
farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
fertőzés elleni gyógyszerek
amoxicillin
amoxicillin/klavulanát
amoxicillin/tranexámsav tartalmú
öblögetés
azitromicin
cefamandol
cefazolin
kloramfenikol
ciprofloxacin
klaritromicin
kotrimoxazol
eritromicin
flukonazol
gatifloxacin
izoniazid
itrakonazol
levamiszol
levofloxacin
metronidazol
mikonazol hüvelykúpok
mikonazol szájgél
mikonazol lokális gél nalidixinsav
norfloxacin
ofloxacin
ritonavir
szakvinavir,
szulfiszoxazol
terbinafin,
tetraciklin
vorikonazol
cardiovascularis
gyógyszerek
amiodaron-indukálta toxicosis
bezafibrát
klofibrát
klopidogrel (!)
diltiazem
dizopiramid
fenofibrát
fluvasztatin
gemfibrozil
kinidin
lovasztatin
metolazol
prazugrel (!)
propafenon
propranolol
szimvasztatin
szulfinpirazon (bifázisos
hatás késői gátlással)
tikagrelol (!)
tiklopidin (!)
14
8. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás fokozását eredményező
farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
analgetikumok, gyulladás
elleni gyógyszerek,
immunrendszerre ható
gyógyszerek, citotoxikus
anyagok
acetaminofen
acetilszalicilsav (!)
celekoxib (!)
CMF (ciklofoszfamid/metotrexát/
fluorouracil)
dextropropoxifen
etoposzid/karboplatin
fenilbutazon (!)
fluorouracil
gemcitabin
indometacin (!)
interferon
leflunomid
ifoszfamid
levamiszol/fluorouracil
metilprednizolon
nabumeton (!)
paracetamol
paklitaxel
piroxikam (!)
propoxifen
rofekoxib (!)
szulindak (!)
tolmetin (!)
lokális szalicilátok (!)
tramadol
központi idegrendszerre ható
gyógyszerek
alkohol (ha egyidejűleg májbetegség áll
fenn)
klorálhidrát
citalopram
diszulfiram
entakapon
felbamát
fluoxetin/diazepam
fluvoxamin
fenitoin (bifázisos hatás
késői gátlással)
kvetiapin
ropinirol
szertralin
gasztrointesztinális
gyógyszerek, táplálék
cimetidin
kannabisz
áfonyalé
halolaj
grépfrútlé
mangó
omeprazol
orlisztát
növényi eredetű kiegészítők
kamilla
Lycium barbarum L. ( vagy Ördögcérna)
zsálya (Salvia miltiorrhiza)
egyéb gyógyszerek
akarbóz
anabolikus szteroidok
danazol
zsálya (Salvia miltiorrhiza)/metilszalicilát
heparin (!)
levonorgesztrel
tamoxifen
tolterodin
trasztuzumab
troglitazon
zileuton
A véralvadás gátlás ismert növekedése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott
osztályozása nélkül: allopurinol, altepláz, amitriptilin, apixaban, atorvasztatin, cetirizin, ciszaprid,
dabigatran, dextrotiroxin, dipiridamol, diszulfiram, doxiciklin, efavirenz, ezomeprazol, etakrinsav,
etilesztrenol, exenatid, fenkrumon, flutamid, ginko biloba, glukagon, glukózamin, itrakonazol,
kanrenoát, karbenicillin, ketokonazol, lanzoprazol, noretandrolon, nortriptilin, noszkapin,
omega-3-zsírsavak, orális fogamzásgátlók, oximetolon, oxolamin, pajzsmirigyhormon-készítmények,
penicillin, piracetam, prazugrel, proguanil, propiltiouracil, propranolol, kinin, rivaroxaban,
rozuvasztatin, roxitromicin, sztanozolol, szteptokináz, szulfinpirazon, tikagrelol, tiklopidin,
toraszemid, triklofosz, valproinsav, venlafaxin, warfarin, zafirlukaszt.
9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező
farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
fertőzés elleni gyógyszerek
kloxacillin
dikloxacillin
grizeofulvin
nafcillin
nafcillin/dikloxacillin
ribavirin
rifampin
ritonavir
teikoplanin
terbinafin
cardiovascularis
gyógyszerek
kolesztiramin
boszentan
furoszemid
kandeszartan
telmiszartan
15
9. táblázat: A VKA-kkal együttadva a véralvadásgátló hatás csökkenését eredményező
farmakodinamikai és farmakokinetikai kölcsönhatásokat okozó hatóanyagok összefoglalása
analgetikumok, gyulladás
elleni gyógyszerek,
immunrendszerre ható
gyógyszerek
azatioprin
cilexetil
ciklosporin
etodolak
meszalamin!
szulfaszalazin
központi idegrendszerre ható
gyógyszerek
alkoholfogyasztás (ha
májbetegség nem áll fenn)
barbiturátok
karbamazepin
klórdiazepoxid
propofol
trazodon
gasztrointesztinális
gyógyszerek, táplálék
avokádó (nagy mennyiségben)
magas K-vitamin-tartalmú
táplálék/enterális táplálékok
K-vitamin-tartalmú multivitamin
kiegészítők
szójatej
szukralfát
hínárt tartalmazó sushi
növényi eredetű kiegészítők ginzeng
zöldtea
egyéb gyógyszerek kelátkezelés
etretinát
merkaptopurin
raloxifen
ubidikarenon
A véralvadás gátlás ismert csökkenése a kölcsönhatás jelentőségének a 7. táblázatban megadott
osztályozása nélkül: acetomenafton, aminoglutetimid, klórtalidon, kolesztiramin, darunavir,
diklóralfenazon, etklórvinol, mentol-tartalmú szerek, merkaptopurin, metformin, mitotán, nelfinavir,
nevirapin, primidon, dohányzás, spironolakton, orbáncfű, ticlopidin.
Az acenokumarol hatásai egyéb gyógyszerekre
Hidantoin-származékokkal (mint például a fenitoin) végzett együttes kezeléskor a szérum hidantoin-
koncentrációja emelkedhet.
A Syncumar fokozhatja a szulfonilurea-származékok, pl. a glibenklamid, glimepiridin hypoglycaemiás
hatását.
Miután számos kölcsönhatás lehetséges, célszerű új gyógyszerek rendelése előtt az alkalmazási
előírásukban tájékozódni a VKA-kal összefüggésben kialakuló lehetséges interakciókról.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A Syncumar - egyéb kumarin-származékokhoz hasonlóan – szerepet játszhat veleszületett fejlődési
rendellenességek kialakulásában, ezért a Syncumar alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.
Fogamzóképes korú nőknek a Syncumar-kezelés alatt hatékony – lehetőleg kettős - fogamzásgátlást
kell alkalmazniuk.
Szoptatás
Az acenokumarol bejut az anyatejbe, de csak olyan kis mennyiségben, hogy a csecsemőnél
nemkívánatos hatások kialakulása nem várható. Azonban elővigyázatosságból, megelőzésként, a
csecsemőnek hetente 1 mg K1-vitamint kell adni.
Anyatejes tápláláskor körültekintően kell döntést hozni. Mielőtt az anyának a szoptatás megkezdését
tanácsolják, megfontolandó a csecsemőnél a véralvadás vizsgálata és a K-vitamin ellátottság
ellenőrzése is. A Syncumar-ral kezelt szoptató nőket gondosan kell ellenőrizni, hogy a kezelés során
az INR-értékek a ne legyenek a javasolt tartomány felső határa felett.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat
acenokumarollal.
16
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Syncumar hatással lenne a gépjárművezetésre, vagy a baleseti
veszéllyel járó munka végzésére.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A VKA-kezelés legnagyobb kockázatát a vérzés jelenti, amely bármelyik szervet érintheti és amely
következésképpen haematoma és anaemia kialakulásával társul. Jóllehet, a vérzés megelőzésében
lényeges a VKA-val végzett alvadásgátlás alapos ellenőrzése, vérzés az INR terápiás értékei mellett is
jelentkezhet. Ilyen esetekben a lehetséges háttérben álló okot, például a húgyutak vagy az
emésztőrendszer betegségét ki kell vizsgálni.
Alkalmanként előfordul bőrelhalás és a lábujjak lilás elszíneződése (koleszterin-embolizáció
következtében).
A túlérzékenységi reakciók rendkívül ritkák.
A vérzéssel nem szükségszerűen társuló egyéb nemkívánatos hatások az alopecia, láz, émelygés,
hányás, hasmenés, bőrreakciók, sárgaság, májműködési rendellenesség és pancreatitis.
Ritka, de súlyos mellékhatás a Syncumar okozta bőrnekrózis. Gyakran – de nem mindig –
protein C-hiányban szenvedő betegeken, főleg nőkön lép fel a kezelés 3.-4. napján, a melleken,
combokon, illetve a gluteális tájon. Először fájdalmas bőrpír jelenik meg, melyet necrosis követ.
A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon
ritka (< 1/10 000), nem ismert (rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
10. táblázat: Nemkívánatos hatások
Szervrendszer Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: vérzések (orr- vagy fogínyvérzés, vagy véraláfutás); véres
vizelet, fekete vagy véres széklet, fokozott vagy elnyújtott
menstruációs vérzés. Kórházi ellátást igénylő jelentős
vérzések is lehetnek.
anaemia
Nem ismert agranulocytosis
eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: allergiás reakciók (pl. urticaria, kiütés)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Ritka: vasculitis
koleszterin-embolizáció az ujjak lila elszíneződésével
Nem ismert: érfali meszesedés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: a májenzimek szintjének átmeneti emelkedése
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Ritka:
alopecia
haemorrhagiás bőrnekrózis (általában veleszületett
protein C-hiánnyal vagy annak protein S kofaktorával
kapcsolatos)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Ritka: láz
17
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.
4.9 Túladagolás
A Syncumar túladagolása különböző súlyosságú vérzésekhez vezethet, ilyenkor az INR-érték magas.
Túladagolás esetén mérlegelni kell az antikoaguláns terápia folytatását vagy leállítását.
Nagy vérzés
Az alvadásgátlás felfüggesztésével kapcsolatban nagy vérzés a combizomzatba történő vagy
életveszélyes vérzésként definiálható, amely az alvadásgátlás 6-8 órán belüli teljes felfüggesztését
követeli meg.. Amikor a beteg VKA-kezelést kap, csökken a II., VII., IX és X. faktorok szintje, az
alvadásgátlás gyors felfüggesztése funkcióképes alvadási faktorok gyors pótlását teszi szükségessé. A
gyors felfüggesztés leghatékonyabban protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) adásával végezhető
el. Noha minden PCC tartalmaz II., IX. és X. faktort, a VII. faktor (FVII) mennyiségében jelentős
eltérés van. A kevés FVII-t tartalmazó PCC-k (az úgynevezett 3-faktor PCC-k) csak kevéssé tudják
korrigálni az INR-értéket és használatuk nem javasolt. A PCC-k képesek 10 percen belül teljesen
megszüntetni a VKA által előidézett alvadásgátlást, de az infúzióban adott alvadási faktorok felezési
ideje változó, a legrövidebb a FVII-é, amely 6óra. Ezért a PCC-vel együtt 5 mg K-vitamint is kell adni
intravénásan. A coagulopathia teljes és gyors korrekciója sokkal gyorsabban elvégezhető PCC, mint
frissen fagyasztott plazma (FFP) adásával. Az FFP az alvadási faktorokat kisebb koncentrációban
tartalmazza és nem célszerű nagyon nagy térfogatú plazmát (15–30 ml/kg) hirtelen infundálni. Az FFP
kisebb korrekciót eredményez és nem javasolható életveszélyes vérzés esetén.
Kisebb vérzés
A beteg kisebb mértékű vérzése kezelhető K-vitamint adásával és egyidejűleg az acenokumarol
adagjának csökkentésével vagy adásának átmeneti felfüggesztésével. Intravénásan adott K-vitamin
sokkal gyorsabb INR-korrekciót eredményez, mint a szájon át adott, és vérző betegnél ezt kell
alkalmazni.
Az INR-érték jelentős változása a K-vitamin intravénás beadása után 6-8 órával megtörténik. A
bizonytalan hatás miatt a K-vitamint nem szabad subcutan adni, és alvadásgátlóval kezelt betegnél az
intramuscularis alkalmazás a haematoma kockázata miatt kerülendő.
Terápiás szinten tartott alvadásgátlás esetén a vérző betegeket ki kell vizsgálni a vérzés forrásának
megállapítása céljából.
Szájüregi vérzés esetén sokszor nagyon hasznosak az antifibrinolitikus gyógyszerek, mint például
tranexámsavat tartalmazó szájvíz. Spontán orrvérzés esetén - amikor egyszerű intézkedésekkel nem
lehet elérni a kívánt eredményt - hasznos az orr tamponálása.
Az INR emelkedésével csaknem exponenciálisan nő a vérzési kockázat, azonban az adott betegnél
fennálló pontos kockázatot sokkal nehezebb meghatározni. Számos jellemző – például az idősebb kor,
kezeletlen hypertensio, diabetes, csökkent vese- vagy májműködés, korábbi gastrointestinalis vagy
cerebralis vérzés és a vérlemezke-működést gátló gyógyszeres kezelés – magasabb vérzési kockázatot
jelent. (lásd 4.4 pont).
K-vitamin adása sokkal gyorsabban csökkenti az INR-t, mint csupán az acenokumarol adásának
felfüggesztése.
Nem vérző betegeknél a K-vitamin orális alkalmazását kell előnyben részesíteni az intravénásan
történő beadáshoz képest, mivel 24 óra alatt ugyanaz a korrekció érhető el.
A beteg vérzési kockázata INR > 8 értéknél nagyon magas. Minden betegnek, akinek az INR értéke 8
felett van, naponta 1-5 mg K-vitamint kell szájon át adni. Ilyen adagolás mellett ritkán fordul elő
túlzott korrekció és nem alakul ki rezisztencia az alvadásgátló kezelés újbóli bevezetésére.
K-vitamin INR ≤ 8 értéknél történő adása vitatott. INR 5-8 közötti értékek mellett akkor indokolt
orálisan K-vitamint adni, ha magas vérzési kockázat áll fenn, azonban a lehetőséget nem szükséges
minden betegnek rutinból alkalmazni. INR > 5 értéket mutató, de nem vérző betegeknél 1-2 adag
18
acenokumarol adagot ki kell hagyni és a fenntartó adagot csökkenteni kell.
Minden esetben meg kell állapítani a megemelkedett INR-értékhez vezető okokat.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek, K-vitamin antagonisták, kumarin-típusú, orális
alvadásgátló
ATC kód: B01A A07
Hatásmechanizmus:
A K-vitamin a II., VII., IX., és X. véralvadási faktorok és a protein C, ill. protein S véralvadásgátló
fehérjemolekulák glutaminsav molekuláinak gamma-karboxilációjához szükséges. A szerin-proteáz
típusú véralvadási faktorok és véralvadásgátló fehérjék poszttranszlációs módosítása - a
gamma-karboxiláció - működésük szempontjából nagy jelentőségű. Amikor a májból a vérkeringésbe
kerülnek, a 2-3-karboxilált glutaminsav (Gla) kalciumiont köt meg, mely a fehérjeszerkezet
megváltozását okozza. A Gla-kat tartalmazó szakasz ennek következtében hozzá tud kötődni a
vérlemezkék foszfolipid-tartalmú felületéhez és ez lehetővé teszi az koagulációs kaszkád
megindulását. A véralvadási folyamat a subendothelium, az endothel, a vérlemezkék és az alvadási, ill.
alvadásgátló fehérjék térben közeli, koordinált együttműködésén alapul.
Az acenokumarol terápiás adagban 30-50%-kal csökkenti a K-vitamin-függő alvadási faktorok és
véralvadásgátlók májban történő képződését, emellett a képződő molekulák
gamma-karboxiláltságának mértéke a szokásosnál kisebb, mely a normális 10-40%-ra csökkenti
biológiai hatásosságukat. Ezzel az acenokumarol lassítja, de nem akadályozza meg teljesen a
koagulációs kaszkád lezajlását.
Az acenokumarol nem hat a vérkeringésben lévő, teljesen karboxilált fehérjékre. Így az
acenokumarol-kezelés bevezetése vagy a dózis módosítása után kialakuló változások
bekövetkezéséhez szükséges idő az egyes K-vitamin-függő alvadási faktorok, ill. véralvadásgátló
fehérjék plazmaszintjének felezési idejével (t1/2) van összefüggésben. (10. táblázat)
Farmakodinámiás hatások:
Noha az acenokumarol plazmafelezési ideje 8-11 óra - mivel a legtöbb alacsony mértékben karboxilált
fehérje plazmaszintje lassan változik – az adagolás intervalluma 24 óra.
11. táblázat: A K-vitamin-függő alvadási faktorok és alvadásgátló fehérjék hozzávetőleges
felezési ideje (t1/2)
fehérje t½ (órák) szerepe a véralvadásban
VII. faktor 6 fokozza
IX. faktor 24 fokozza
X. faktor 36 fokozza
II. faktor 50 fokozza
protein C 8 gátolja
protein S 30 gátolja
Egyes alvadási faktorok – különösen a II. faktor - felezési ideje hosszú. Emiatt egy adott
acenokumarol dózis teljes véralvadásgátló hatása csak néhány nap alatt alakul ki, még akkor is, ha a
protrombinidő megnyúlt, mivel más faktorok szintje (különösen a VII. faktoré) már alacsony. Ez teszi
szükségessé az áthidaló heparin-kezelést az acenokumarol bevezetésekor.
A protein C felezési ideje 8 óra. Az acenokumarol nagy dózisával kezdett véralvadásgátló kezelés a
protein C szintjének gyors csökkenését okozhatja. Ez a véralvadást fokozó és gátló folyamatok
egyensúlyát megbontja és fokozza a thrombosis kialakulásának lehetőségét.
19
Klinikai hatásosság és biztonságosság:
A VKA-k, így az acenokumarol hatásosságának fontos meghatározója a TTR, mivel az elégtelen
véralvadásgátlás (az INR értéke a javasolt alsó határ alatt) a thromboemboliák fokozott
előfordulásával jár. Hasonlóképpen a túlságosan erőteljes véralvadásgátlás (az INR értéke a felső határ
felett) a vérzés fokozott előfordulásával társul. Mindkét esetben a haszon/kockázat arány egyensúlya
kedvezőtlenül alakul. A TTR értékét 60% felett kell tartani.
Genotípus-meghatározás és a genotípus alapján végzett kezelés
A K-vitamin-ciklusban az acenokumarol gátló hatását a K-vitamin-oxid-reduktázon (VKOR) fejti ki.
A VKOR gén kódolja az összefoglalóan K-vitamin-oxid-reduktázkomplexként (VKORC1)
meghatárott fehérjemolekula néhány izoformját. Következésképpen ezen gén azonosított mutációi
hozzák létre az összes VKA által kifejtett, gátló hatásra eltérő érzékenységet mutató enzimeket. Ezek a
mutációk a VKA-k farmakodinamikáját is befolyásolják.
A genotípus alapján megkezdett terápia indokoltságára nincs elegendő bizonyíték, mivel a
hagyományos adagolási sémára adott válasz alapján a fenntartó adagot ugyanolyan jól meg lehet előre
határozni. Ezt támasztja alá az tapasztalat, hogy egy másik VKA, a warfarin genotípus alapján
tervezett adagolása nem javította az alvadásgátló-kontrollt a kezelés első 4 hetében.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás:
A szájon át adott acenocoumarol gyorsan felszívódik, az alkalmazott dózis legalább 60%-a megjelenik
a vérkeringésben. A plazma csúcskoncentráció 10 mg egyszeri alkalmazása után 1-3 órán belül alakul
ki. Az AUC-értékek az alkalmazott dózissal arányosak a 8-16 mg-os dózistartományban. Az
acenokumarol plazmakoncentrációja és a kialakuló protrombin (II. faktor)-szint között korreláció nem
állapítható meg, mivel a plazma gyógyszerkoncentrációja betegenként változhat.
Azonos adag alkalmazása esetén, fiatalokkal összevetve, a 70 évnél idősebb betegekben kialakuló
plazmakoncentráció általában magasabb.
Eloszlás:
Az acenokumarol 98%-a fehérjéhez – főként albuminhoz – kötött. Az R(+) enantiomer számolt
látszólagos megoszlási térfogata 0,16-0,18 l/kg , az S(-) enantiomeré pedig 0,22-0,34 l/kg.
Az acenokumarol a placentán átjut, míg az anyatejbe csak nagyon kis mennyiségben választódik ki.
Biotranszformáció
Az acenokumarol optikai izomerek formájában fordul elő. Az acenokumarol nagymértékben
metabolizálódik, a metabolitok emberben gyógyszertani szempontból hatástalanok. Az
R-acenokumarol eliminációs féléletideje 9 óra, elsődlegesen a CYP2C9 és a CYP2C19 metabolizálja.
Az antikoaguláns aktivitás elsősorban az R-acenokumaroltól függ, mivel az S-acenokumarol kiürülése
sokkal gyorsabb. Az S-acenokumarol eliminációs féléletideje 0,5 óra és elsődlegesen a CYP2C9
metabolizálja. Azonosították a CYP2C9 genetikai kódjában lévő pontmutációk számát. Ezek a
polimorfizmusok – melyek közül a leggyakoribbak a CYP2C9*2 és a CYP2C9*3 –azzal járnak, hogy
a szervezet acenokumarol-metabolizáló képessége romlik, mely az acenokumarol kiürülésének
csökkenéséhez vezet. E polimorfizmus klinikai szempontból – ritka esetek kivételével – jelentéktelen.
Elimináció:
Az eliminációs plazmafelezési idő 8-11 óra között van. 29% a széklettel, 60% a vizelettel ürül,
kevesebb, mint 0,2% ürül a vizelettel változatlan formában.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatkísérletekben az acenokumarol teratogénnek bizonyult.
Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy az acenokumarol legfontosabb toxikus hatásai a különböző
szervekben fellépő vérzések és a teratogenitás. A vérzések az akut és krónikus alkalmazásnál egyaránt
jelentkeznek és az adott dózistól és a vizsgálatban használt állatfajtól függnek. A coagulopathiát a
K-vitamin-függő véralvadási faktorok képzési zavara okozza, a teratogenitás az acenokumarolnak a
20
gestatio korai fázisában történő alkalmazása során a legkifejezettebb. Igen nagy acenokumarol adagok
a kapillárisok falára is közvetlen toxikus hatást gyakorolnak, melynek következtében fokozódik a
vascularis fragilitás, és vasodilatatio következik be.
A rendelkezésre álló preklinikai biztonsági adatok nem tartalmaznak további információkat a humán
alkalmazásra vonatkozóan.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Syncumar mite 1 mg tabletta:
Magnézium-sztearát,
Zselatin,
Talkum,
Burgonyakeményítő,
Laktóz-monohidrát.
Syncumar forte 2 mg tabletta:
Sárga vas-oxid (E172),
Magnézium-sztearát,
Zselatin,
Talkum,
Burgonyakeményítő,
Laktóz.
6.2 Inkompatibilitások
Nincs.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Syncumar mite 1 mg tabletta:
Legfeljebb 15°C–30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban
tárolandó.
Syncumar forte 2 mg tabletta:
Legfeljebb 30°C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Syncumar mite 1 mg tabletta:
3×10 db, 6×10 db, 9×10 tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Syncumar forte 2 mg tabletta:
3×10 db, 5×10 db tabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
21
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Szájon át történő használatra.
Megjegyzés:
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-
ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c,
17000 Praha 7 Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-5965/01-03 Syncumar mite 1 mg tabletta
OGYI-T-3147/01-02 Syncumar forte 2 mg tabletta
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
Syncumar mite 1 mg tabletta:
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. december 08.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2005. december 30.
Syncumar forte 2 mg tabletta
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1960. június 14.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. május 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2015. március 19.