allegato i conclusioni scientifiche e motivi della...

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ALLEGATO I

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL’EMEA

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CONCLUSIONI SCIENTIFICHE

1.1. RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DEL KETOPROFENE ETHYPHARM LP / ETHYPHARM KETOPROFEN SR / KETOFEN RETARD / KETOPROFEN RETARD SCAND PHARM / ARKET XL

1.2.

Il ketoprofene è un ben noto anti-infiammatorio non steroideo (FANS) commercializzato da circa 25 anni nell’Unione europea con diverse denominazioni commerciali. Le capsule di Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL a rilascio prolungato sono considerate essenzialmente simili alle capsule di Oruvail e Profenid LP a rilascio prolungato. Le capsule di Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL a rilascio prolungato sono indicate negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni per il trattamento sintomatico del reumatismo infiammatorio cronico, come l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante e l’osteoartrite.

Il tema principale dell’arbitrato era di documentare la sicurezza dell’impiego del ketoprofene in pazienti con insufficienza cardiaca grave. Altro tema in discussione era la giustificazione dei seguenti punti:

- mantenimento dell’ultimo trimestre di gravidanza come controindicazione

- prodotto di riferimento impiegato nello studio di bioequivalenza.

- cambiamento del metodo di produzione del prodotto in esame

In base alla valutazione della documentazione inviata dal richiedente, si possono trarre le seguenti conclusioni:

Problemi di qualità:

- Il cambiamento del metodo di produzione fra il prodotto in esame e i metodi industriali è stato dimostrato in maniera accettabile. Risulta provato che, indipendentemente dal cambiamento da un procedimento di rivestimento in cinque fasi ad uno in due fasi, le prestazioni e le specifiche dei lotti restano invariate.

Problemi clinici:

- Il richiedente ha dimostrato in misura sufficiente l’identità dei prodotti di riferimento (Oruvail 200 mg e Profenid LP 200 mg). Le lievi differenze nel guscio delle capsule

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non hanno ripercussioni sulla cinetica del rilascio del ketoprofene e pertanto non influenzano le prestazioni cliniche. Inoltre, uno studio di bioequivalenza eseguito dal richiedente dimostra che Oruvail e Profenid LP sono bioequivalenti.

- In base ai dati pubblicati disponibili, non si può dimostrare che l’impiego del ketoprofene é sicuro in pazienti con insufficienza cardiaca grave e incontrollabile. Sebbene vi siano poche o nessuna alternativa ai FANS quando è necessario un effetto anti-infiammatorio in pazienti in pericolo di vita a causa di una insufficienza cardiaca grave e incontrollabile, la somministrazione di FANS può aggravare la situazione. Pertanto, il ketoprofene deve essere controindicato in questi pazienti.

- Inoltre, bisogna aggiungere un avvertimento riguardante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca per identificare il rischio di un possibile peggioramento delle condizioni e la raccomandazione di tenere sotto controllo questi pazienti.

- I rapporti forniti dal richiedente riguardanti l’impiego del prodotto durante l’ultimo trimestre di gravidanza dimostrano chiaramente i rischi associati. Quindi, l’ultimo trimestre di gravidanza deve essere mantenuto come controindicazione.

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1.3.

MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Considerato che:

- in base ai dati pubblicati disponibili non si può dimostrare che l’impiego del ketoprofene é sicuro in pazienti con insufficienza cardiaca grave e incontrollabile; che pertanto, nel paragrafo 4.3 (Controindicazioni) bisogna aggiungere ‘insufficienza cardiaca grave e incontrollabile’;

- per rafforzare le avvertenze, nel paragrafo 4.4 (Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso) deve essere aggiunta la frase: “In pazienti con insufficienza cardiaca, può verificarsi un peggioramento delle condizioni a causa della ritenzione di sodio, specialmente negli anziani. In questi pazienti è necessario un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e renale. Vedere anche il paragrafo 4.3 “Controindicazioni”;

- la seguente avvertenza: “Negli anziani le dosi devono essere ridotte, dato che l’emivita dei FANS è più prolungata.” deve essere aggiunta nel paragrafo 4.4 (Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso);

- nel paragrafo 4.8 (Effetti indesiderati) si deve aggiungere l’insufficienza cardiaca congestiva,

il CPMP ha raccomandato la modifica dei riassunti delle caratteristiche del prodotto riportata nell’Allegato III per il Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL (per i particolari riguardanti i medicinali, vedere l’Allegato II).

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ALLEGATO II

ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI/TITOLARI

DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEI CONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI

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ALLEGATO II

Stato membro

Richiedente/Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Denominazione commerciale

Dosaggi

Forma farmaceutica Via di somministrazione

Contenitore

Contenuto della confezione

Austria

(SM interessato)

Ethypharm SA

17/21, rue Saint-Matthieu

78550 Houdan - France

Ethypharm Ketoprofen SR

100 mg

200 mg

Capsule rigide a rilascio prolungato

Uso orale Blister PVC/all. 14, 15, 28, 30 capsule

Belgio

(SM interessato)

Ethypharm SA



Kétoprofène Ethypharm LP

100 mg

200 mg



Danimarca

(SM interessato)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



Finlandia

(SM interessato)

Merck Generics UK Ltd

12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL - England

Ketofen Retard

100 mg

200 mg


Uso orale Blister PVC/all. Contenitore in polipropilene chiusura in polietilene

10, 30, 100 caps.

10, 30, 100 capsule

Francia

(SM di riferimento)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



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Grecia

(SM interessato)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



Irlanda

(SM interessato)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



Italia

(SM interessato)

Ethypharm SR




100 mg

200 mg



Lussemburgo

(SM interessato)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg


Uso orale Blister PVC/all. 14, 15, 28, 30-

capsule

Stato membro

Richiedente/Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Denominazione commerciale

Dosaggi

Forma farmaceutica Via di somministrazione

Contenitore

Contenuto della confezione

Paesi Bassi

(SM interessato)

Ethypharm SA




100 mg

200 mg



Svezia Scand Pharm, Generics AB, Box 23033

Ketoprofen Retard Scand

100 mg Capsule rigide a rilascio prolungato

Uso orale Blister PVC/all. Contenitore in

100 capsule

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(SM interessato) (Ynglingagatan 14,5) 10435 Stockholm – Svezia

Pharm 200 mg polipropilene chiusura in polietilene

30, 100 capsule

Regno Unito

(SM interessato)

Ethypharm SA



Arket XL 100 mg

200 mg



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ALLEGATO III

RIASSUNTI MODIFICATI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

DELLO STATO MEMBRO DI RIFERIMENTO

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1.4. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kétoprofène Ethypharm LP 100 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 100 mg / Ketofen Retard 100 mg / Ketoprofen Retard Scand Pharm 100 mg / Arket XL 100 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una capsula contiene ketoprofene 100 mg

Per gli eccipienti, vedere 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide a rilascio prolungato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di:

- reumatismo infiammatorio cronico, come l’artrite reumatoide e la spondilite anchilosante,

- osteoartrite .

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso orale.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni:

La dose giornaliera abituale è di 200 mg, sebbene 100 mg possano essere sufficienti in alcuni pazienti.

Non sono disponibili dati per queste indicazioni nei bambini, pertanto questo prodotto deve essere usato soltanto negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni.

Una dose di 100 mg è particolarmente raccomandata nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia cronica e nei pazienti con insufficienza renale (con valori di clearance della creatinina di 30-50 ml/min) o affetti da insufficienza epatica (vedere sezione 4.4 “Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso”).

La capsula va inghiottita a stomaco pieno, con un grosso bicchiere d’acqua, una volta al giorno.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al ketoprofene o a uno dei singoli eccipienti

- ultimo trimestre di gravidanza (vedere sezione 4.6 “Gravidanza e allattamento”)

- anamnesi di asma causata dalla somministrazione di ketoprofene o sostanze ad azione simile, quali altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico.

- anamnesi di ulcera gastrica o duodenale ricorrente,

- ulcera gastrica o duodenale attiva,

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- scompenso epatico grave,

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- scompenso renale grave,

- insufficienza cardiaca grave e incontrollabile ,

- emorragie gastrointestinali, emorragie cerebrovascolari o emorragie attive di altro tipo .

4.4 Avvertenze speciali e opportune precausioni d’impiego

I pazienti affetti da asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale, vanno più facilmente incontro a reazioni allergiche dopo l’assunzione di aspirina e/o agenti antinfiammatori non steroidei, rispetto alla popolazione generale. L’assunzione di questo farmaco può causare un attacco di asma (vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”).

Emorragie gastrointestinali o ulcere/perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e non sono necessariamente precedute da segnali premonitori o limitate ai pazienti già affetti da tali disturbi in passato. Il rischio è relativamente maggiore negli anziani o nei soggetti deboli, in quelli con basso peso corporeo, nei pazienti con funzione piastrinica alterata e nei pazienti sottoposti a cure con anticoagulanti o con farmaci inibitori dell’aggregazione piastrinica (vedere sezione 4.5 “Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione”).

Al manifestarsi di un’emorragia gastrointestinale o di ulcera, il trattamento dovrà essere immediatamente sospeso.

Il ketoprofene deve essere somministrato con cautela e sotto stretta osservazione medica nei pazienti con anamnesi di disordini gastrointestinali (ad esempio colite ulcerativa, morbo di Crohn’s) .

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia può verificarsi un peggioramento delle condizioni provocato da ritenzione di sodio e di liquidi, specialmente negli anziani. In questi pazienti è necessaria una stretta sorveglianza della funzione cardiaca e renale. Vedere anche la sezione 4.3 “Controindicazioni”.

E’ necessario tenere sotto controllo accuratamente l’emissione delle urine e la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale o epatica, nei pazienti sottoposti a trattamenti diuretici,

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dopo interventi chirurgici che abbiano determinato ipovolemia, e in modo particolare negli anziani.

Nei soggetti anziani, dove la emivita dei FANS è più lunga, è consigliabile ridurre le dosi (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Durante i trattamenti a lungo termine, si consiglia di monitorare i parametri del sangue e la funzione epatica e renale.

I pazienti con precedenti reazioni di fotosensibilizzazione o di fototossicità devono essere attentamente tenuti sotto controllo.

Il ketoprofene, al pari di ogni altro FAN, può mascherare i sintomi dovuti a una infezione latente.

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL è una preparazione orale a rilascio prolungato e per tanto questo tipo di trattamento non è adatto a situazioni in cuisia necessario ottenere un rapido instaurarsi dell’efficacia fin dall’inizio della terapia.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono contribuire all'insorgenza dell’iperpotassiemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina e tacrolimus, e trimetoprim.

L’insorgere dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di una combinazione di fattori.

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Questo rischio aumenta con la somministrazione combinata dei farmaci sopra citati.

La somministrazione contemporanea di ketoprofene con i seguenti prodotti richiede uno stretto controllo della condizione clinica del paziente e dei parametri di laboratorio.

Associazioni sconsigliate:

- Altri FANS (compresi i salicilati a dosaggi elevati): aumento del rischio di ulcere ed emorragie gastrointestinali (causate da effetti sinergici additivi).

- Anticoagulanti orali: aumento del rischio di un effetto emorragico dell’anticoagulante orale (causato dall’inibizione della funzione piastrinica e dall’aggressione della mucosa gastroduodenale da parte dei FANS).

Se tale associazione non può essere evitata, sono necessari uno stretto controllo clinico ed il monitoraggio dei parametri di laboratorio.

- Eparine (per via parenterale): aumento del rischio di emorragia (causata dall’inibizione della funzione piastrinica e dall’aggressione della mucosa gastroduodenale da parte dei FANS).

Se tale associazione non può essere evitata, è necessario uno stretto controllo clinico (ed il monitoraggio dei dati di laboratorio per le eparine non frazionate).

- Litio (osservato con diclofenac, ketoprofene, indometacina, fenilbutazone, piroxicam): aumento delle quantità di litio nel sangue, che possono raggiungere livelli tossici (a causa di una riduzione dell’escrezione renale di litio).

In caso di necessità, tenere sotto stretto controllo i livelli di litio nel sangue e adattare la dose di litio durante il trattamento in associazione e dopo la sospensione dei FANS.

- Metotressato (a dosi superiori a 15 mg alla settimana): aumento dell’emotossicità del metotressato (causata dalla riduzione della clearance renale del metotressato dovuta agli agenti anti-infiammatori in generale e allo spostamento del metotressato dai siti leganti delle proteine plasmatiche da parte dei FANS).

Il metotressato non dovrà essere assunto nelle 12 ore prima dell’inizio o dopo la fine della cura con ketoprofene.

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- Ticlopidina : aumento del rischio di emorragie (provocate dalla sinergia degli effetti inibitori sull’aggregazione piastrinica). Se tale associazione non può essere evitata, è necessario uno stretto controllo clinico ed il monitoraggio dei valori di laboratorio (incluso il tempo emorragico).

Associazioni da assumersi con precauzione :

- Diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina: insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (riduzione della filtrazione glomerulare causata dalla riduzione della sintesi prostaglandinica renale ).

Inoltre, l’effetto antiipertensivo viene ridotto.

All’inizio della cura, il paziente deve essere idratato e la funzione renale deve essere monitorata.

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- Metotressato a basso dosaggio (meno di 15 mg alla settimana) : aumento dell’emotossicità del metotressato (causata dalla riduzione della clearance renale del metotressato da parte degli antinfiammatori in generale e dallo spostamento del metotressato dai siti leganti delle proteine plasmatiche).

Si raccomanda un monitoraggio settimanale del conteggio delle cellule ematiche nelle prime settimane di trattamento combinato.

Una maggiore osservazione è necessaria nell’evenienza di danni (anche lievi) della funzione renale e nei soggetti anziani.

- Pentossifillina: aumento del rischio di emorragie.

E’ necessario intensificare l’osservazione clinica ed il tempo emorragico deve essere monitorato più frequentemente.

- Zidovudina: rischio di aumento della tossicità per gli eritrociti (effetto sui reticolociti), con comparsa di una grave anemia otto giorni dopo l’inizio della cura con FANS.

Tra l’ottavo e il quindicesimo giorno dall’inizio della cura con FANS, si raccomanda una conta completa delle cellule ematiche e dei reticolociti.

Combinazioni da effettuarsi con la dovuta cautela :

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- Betabloccanti (per estrapolazione dell’interazione riportata con indometacina): riduzione dell’effetto antipertensivo (inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici da parte dei FANS).

- Ciclosporina, tacrolimus: rischio di effetti nefrotossici additivi, particolarmente nei soggetti anziani.

- Dispositivo anticontraccettivo intrauterino: esiste la possibilità, controversa, di una diminuzione dell’efficacia anticontraccettiva del dispositivo intrauterino.

- Trombolitici : aumento del rischio di emorragie.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza :

Negli studi sull’uomo non sono stati riscontrati particolari effetti di malformazione. Tuttavia l’esperienza dell’uso clinico in gravidanza è limitata.

Durante l’ultimo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine,

- possono esporre il feto a :

- tossicità cardiopolmonare (ipertensione polmonare con prematura chiusura del dotto arterioso),

- disfunzione renale che può causare un’insufficienza renale con oligoamnios ;

- possono esporre la madre ed il figlio a un maggiore tempo emorragico al termine della gravidanza;

- possono inibire le contrazioni uterine e ritardare/prolungare il parto.

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Di conseguenza, durante i primi due trimestri di gravidanza, i FANS dovrebbero essere somministrati solo in caso di necessità. La prescrizione di FANS è controindicata durante il terzo trimestre di gravidanza, ad eccezione di alcuni casi di ristretto utilizzo ostetrico che richiedono un monitoraggio speciale.

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Allattamento :

Poiché i FANS passano attraverso il latte materno, il loro utilizzo dovrebbe essere evitato durante l’allattamento al seno, quale misura precauzionale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

I pazienti devono essere avvisati della possibilità di vertigini, sonnolenza e visione sfocata.

4.8 Effetti indesiderati

- Gli effetti gastrointestinali più comuni includono: nausea, vomito, diarrea, costipazione, dolori addominali, disagi gastrointestinali e dolori gastrici.

Altri effetti indesiderati gravi sono l’ulcera peptica, le emorragie gastrointestinali e la perforazione intestinale. Il sanguinamento si verifica con maggiore frequenza con l’aumentare della dose.

- I rari effetti sul sistema renale includono: alterata risposta dei test di funzionalità renale, scompenso renale acuto, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica. Raramente, specialmente nei pazienti ipertesi, si può manifestare edema.

- Sistema epatico: possono essere osservati aumenti del livello delle transaminasi e rari casi di epatite.

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- Sistema cardiovascolare: insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione.

- Occasionalmente si osservano: emicrania, vertigini, sonnolenza, alterazione dell’umore e tinnitus.

- Reazioni di ipersensibilità:

- rari casi di angioedema e shock anafilattico;

- eruzioni, rash, pruriti, peggioramento dell’orticaria cronica; - possibili attacchi di asma, in modo particolare nei pazienti con accertata allergia all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS.

- Reazioni cutanee: fotosensibilizzazione, alopecia, eccezionalmente dermatosi bollosa (sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell) ed eritema multiforme.

- Ematologia: sono stati riscontrati alcuni cambiamenti dei valori ematici di laboratorio moderata riduzione del livello di emoglobina e rari casi di riduzione non seria dei globuli bianchi, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e agranulocitosi.

- Alterazione della visione: disturbi visivi quali la visione sfocata.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti e negli adolescenti i sintomi di un sovradosaggio sono emicrania, vertigini, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea e dolori addominali. In casi di intossicazione più grave si osservano ipotensione, depressione respiratoria ed emorragia gastrointestinale.

Il paziente dovrà essere immediatamente ospedalizzato e dovrà essere iniziata una terapia sintomatica. Proprio dovuta alla sua caratteristica formulazione a lento rilascio, il ketoprofene continuerà ad essere assorbito fino a 16 ore dopo l’ingestione.

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Per ridurre il più possibile l’assorbimento di ketoprofene, dovrà essere rapidamente evacuato con una lavanda gastrica il contenuto dello stomaco e dovrà essere somministrato carbone attivo.

Non esiste uno specifico antidoto.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Derivati dell’acido propionico; Codice ATC : M01 AE03

Il ketoprofene è un agente anti-infiammatorio non steroideo appartenente al gruppo dei propionici, derivato dall’acido arilcarbossilico.

Esso possiede le seguenti proprietà :

- Attività analgesica,

- Attività antipiretica,

- Attività antinfiammatoria,

- Inibizione delle funzioni piastriniche.

Tutte queste proprietà sono il risultato dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine dovuta alla inibizione della meccanismo ciclo-ossigenasi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

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Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL capsule, è una forma di ketoprofene a rilascio prolungato, pH indipendente, studiato per un regime di dosaggio terapeutico di una volta al giorno.

I microgranuli di ketoprofene si disperdono gradualmente nel tratto intestinale.

2. ASSORBIMENTO

Dopo somministrazione orale il ketoprofene viene quasi completamente assorbito nel tratto intestinale ma è soggetto ad un processo metabolico di primo passaggio.

Una concentrazione plasmatica massima di circa 2.7 µg/ml si raggiunge dopo circa 6 ore dall’assunzione di una dose di 200 mg; alla 24^ ora si riscontrano ancora livelli plasmatici significativi. Il prodotto non si accumula dopo somministrazioni ripetute nel corso del trattamento .

L’assorbimento non viene influenzato da una contemporanea assunzione di cibo.

3. DISTRIBUZIONE

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL capsule, causa un impregnazione continua e regolare di ketoprofene.

Il ketoprofene si lega per il 99% alle proteine del plasma.

Il ketoprofene si diffonde nel liquido sinoviale, dove si riscontrano livelli più alti di quelli sierici, dopo più di 4 ore dalla somministrazione orale.

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4. METABOLISMO

La biotrasformazione del ketoprofene implica 2 processi: uno di importanza molto ridotta (idrossilazione) e l’altro ampiamente predominante (glucuronazione).

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Meno dell’1% della dose di ketoprofene somministrata viene ritrovata immutata nelle urine, mentre il metabolita glucuronico è presente con una percentuale tra il 65 % ed il 75%.

5. ESCREZIONE

Il farmaco viene quasi completamente eliminato tramite le urine. L’escrezione è rapida, poiché il 50% della dose somministrata viene rimossa nelle prime 6 ore, qualunque sia stato il modo di assunzione. La forma a rilascio prolungato non altera i processi di escrezione renale.

Il tempo di emivita nella fase terminale di eliminazione è di circa 7 ore

Nei 5 giorni successivi alla somministrazione orale, dal 75% al 90% della dose è eliminata dai reni e dall’1% all’8% tramite le feci.

6. POPOLAZIONE A RISCHIO

Nei soggetti anziani il tempo di eliminazione di ketoprofene si riduce mentre il tempo di emivita si allunga.

Nei pazienti con insufficienza renale il tempo di emivita si allunga con l’aumentare della gravità dell’affezione (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dagli studi di tossicità subacuta e cronica risulta cke il ketoprofene provoca lesioni e ulcerazioni lungo il tratto gastrointestinale e lesioni renali in diverse specie animali.

Nei diversi studi di mutagenesi in vitro e in vivo il ketoprofene non ha provocato effetti mutageni significativi.

Studi condotti con trattamenti ripetuti a lungo termine nel ratto e nel topo hanno permesso di escludere potenzialità carcinagene del ketoprofene.

Studi condotti in diverse specie animali, hanno escluso effetti teratogeni del ketoprofene.

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Il ketoprofene, a partire dalla dose di 6 mg/kg/die, ha provocato una riduzione del numero degli impianti e della fertilità nel ratto femmina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Lista degli eccipienti

Saccarosio,

Amido di mais,

Eudragit NE30D (poliacrilato in dispersione 30 per cento),

Eudragit RS30D (ammonio metacrilato copolimero tipo B),

Eudragit RL30D (ammonio metacrilato copolimero tipo A),

Trietil citrato,

Silice colloidale anidra,

Talco.

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Capsula rigida: biossido di titanio (E 171), gelatina.

Inchiostro:gommalacca, idrossido di potassio,ossido di ferro nero (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Validità

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3 anni

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto della confezione

6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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6.1. RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Kétoprofène Ethypharm LP 200 mg / Ethypharm Ketoprofen SR 200 mg / Ketofen Retard 200 mg / Ketoprofen Retard Scand Pharm 200 mg / Arket XL 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una capsula contiene ketoprofene 200 mg

Per gli eccipienti, vedere 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide a rilascio prolungato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di:

- reumatismo infiammatorio cronico, come l’artrite reumatoide e la spondilite anchilosante,

- osteoartrite.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Uso orale.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni:

La dose giornaliera abituale è di 200 mg, sebbene 100 mg possano essere sufficienti in alcuni pazienti.

Non sono disponibili dati per queste indicazioni nei bambini, pertanto questo prodotto deve essere usato soltanto negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 15 anni.

Una dose di 100 mg è particolarmente raccomandata nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia cronica e nei pazienti con insufficienza renale (con valori di clearance della creatinina di 30-50 ml/min) o affetti da insufficienza epatica (vedere sezione 4.4 “Speciali avvertenze e speciali precauzioni per l’uso”).

La capsula va inghiottita a stomaco pieno, con un grosso bicchiere d’acqua, una volta al giorno.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al ketoprofene o a uno dei singoli eccipienti

- ultimo trimestre di gravidanza (vedere sezione 4.6 “Gravidanza e allattamento”)

- anamnesi di asma causata dalla somministrazione di ketoprofene o sostanze ad azione simile, quali altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico.

- anamnesi di ulcera gastrica o duodenale ricorrente,

- ulcera gastrica o duodenale attiva,

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- scompenso epatico grave,

- scompenso renale grave,

- insufficienza cardiaca grave e incontrollabile ,

- emorragie gastrointestinali, emorragie cerebrovascolari o emorragie attive di altro tipo .

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

I pazienti affetti da asma associata a rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale, vanno più facilmente incontro a reazioni allergiche dopo l’assunzione di aspirina e/o agenti antinfiammatori non steroidei, rispetto alla popolazione generale. L’assunzione di questo farmaco può causare un attacco di asma (vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”).

Emorragie gastrointestinali o ulcere/perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e non sono necessariamente precedute da segnali premonitori o limitate ai pazienti già affetti da tali disturbi in passato. Il rischio è relativamente maggiore negli anziani o nei soggetti deboli, in quelli con basso peso corporeo, nei pazienti con funzione piastrinica alterata e nei pazienti sottoposti a cure con anticoagulanti o con farmaci inibitori dell’aggregazione piastrinica (vedere sezione 4.5 “Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione”).

Al manifestarsi di un’emorragia gastrointestinale o di ulcera, il trattamento dovrà essere immediatamente sospeso.

Il ketoprofene deve essere somministrato con cautela e sotto stretta osservazione medica nei pazienti con anamnesi di disordini gastrointestinali (ad esempio colite ulcerativa, morbo di Crohn’s) .

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia può verificarsi un peggioramento delle condizioni provocato da ritenzione di sodio e di liquidi, specialmente negli anziani. In questi pazienti è necessaria una stretta sorveglianza della funzione cardiaca e renale. Vedere anche la sezione 4.3 “Controindicazioni”.

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E’ necessario tenere sotto controllo accuratamente l’emissione delle urine e la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale o epatica, nei pazienti sottoposti a trattamenti diuretici, dopo interventi chirurgici che abbiano determinato ipovolemia, e in modo particolare negli anziani.

Nei soggetti anziani, dove la emivita dei FANS è più lunga, è consigliabile ridurre le dosi (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

Durante i trattamenti a lungo termine, si consiglia di monitorare i parametri del sangue e la funzione epatica e renale.

I pazienti con precedenti reazioni di fotosensibilizzazione o di fototossicità devono essere attentamente tenuti sotto controllo.

Il ketoprofene, al pari di ogni altro FAN, può mascherare i sintomi dovuti a una infezione latente.

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL è una preparazione orale a rilascio prolungato e per tanto questo tipo di trattamento non è adatto a situazioni in cui sia necessario ottenere un rapido instaurarsi dell’efficacia fin dall’inizio della terapia.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono contribuire all'insorgenza dell’iperpotassiemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina e tacrolimus, e trimetoprim.

L’insorgere dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di una combinazione di fattori.

Questo rischio aumenta con la somministrazione combinata dei farmaci sopra citati.

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La somministrazione contemporanea di ketoprofene con i seguenti prodotti richiede uno stretto controllo della condizione clinica del paziente e dei parametri di laboratorio.

Associazioni sconsigliate:

- Altri FANS (compresi i salicilati a dosaggi elevati): aumento del rischio di ulcere ed emorragie gastrointestinali (causate da effetti sinergici additivi).

- Anticoagulanti orali: aumento del rischio di un effetto emorragico dell’anticoagulante orale (causato dall’inibizione della funzione piastrinica e dall’aggressione della mucosa gastroduodenale da parte dei FANS).

Se tale associazione non può essere evitata, sono necessari uno stretto controllo clinico ed il monitoraggio dei parametri di laboratorio.

- Eparine (per via parenterale): aumento del rischio di emorragia (causata dall’inibizione della funzione piastrinica e dall’aggressione della mucosa gastroduodenale da parte dei FANS).

Se tale associazione non può essere evitata, è necessario uno stretto controllo clinico (ed il monitoraggio dei dati di laboratorio per le eparine non frazionate).

- Litio (osservato con diclofenac, ketoprofene, indometacina, fenilbutazone, piroxicam): aumento delle quantità di litio nel sangue, che possono raggiungere livelli tossici (a causa di una riduzione dell’escrezione renale di litio).

In caso di necessità, tenere sotto stretto controllo i livelli di litio nel sangue e adattare la dose di litio durante il trattamento in associazione e dopo la sospensione dei FANS.

- Metotressato (a dosi superiori a 15 mg alla settimana): aumento dell’emotossicità del metotressato (causata dalla riduzione della clearance renale del metotressato dovuta agli agenti anti-infiammatori in generale e allo spostamento del metotressato dai siti leganti delle proteine plasmatiche da parte dei FANS).

Il metotressato non dovrà essere assunto nelle 12 ore prima dell’inizio o dopo la fine della cura con ketoprofene.

- Ticlopidina : aumento del rischio di emorragie (provocate dalla sinergia degli effetti inibitori sull’aggregazione piastrinica).

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Se tale associazione non può essere evitata, è necessario uno stretto controllo clinico ed il monitoraggio dei valori di laboratorio (incluso il tempo emorragico).

Associazioni da assumersi con precauzione :

- Diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina: insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (riduzione della filtrazione glomerulare causata dalla riduzione della sintesi prostaglandinica renale ).

Inoltre, l’effetto antiipertensivo viene ridotto.

All’inizio della cura, il paziente deve essere idratato e la funzione renale deve essere monitorata.

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- Metotressato a basso dosaggio (meno di 15 mg alla settimana) : aumento dell’emotossicità del metotressato (causata dalla riduzione della clearance renale del metotressato da parte degli antinfiammatori in generale e dallo spostamento del metotressato dai siti leganti delle proteine plasmatiche).

Si raccomanda un monitoraggio settimanale del conteggio delle cellule ematiche nelle prime settimane di trattamento combinato.

Una maggiore osservazione è necessaria nell’evenienza di danni (anche lievi) della funzione renale e nei soggetti anziani.

- Pentossifillina: aumento del rischio di emorragie.

E’ necessario intensificare l’osservazione clinica ed il tempo emorragico deve essere monitorato più frequentemente.

- Zidovudina: rischio di aumento della tossicità per gli eritrociti (effetto sui reticolociti), con comparsa di una grave anemia otto giorni dopo l’inizio della cura con FANS.

Tra l’ottavo e il quindicesimo giorno dall’inizio della cura con FANS, si raccomanda una conta completa delle cellule ematiche e dei reticolociti.

Combinazioni da effettuarsi con la dovuta cautela :

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- Betabloccanti (per estrapolazione dell’interazione riportata con indometacina): riduzione dell’effetto antipertensivo (inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici da parte dei FANS).

- Ciclosporina, tacrolimus: rischio di effetti nefrotossici additivi, particolarmente nei soggetti anziani.

- Dispositivo anticontraccettivo intrauterino: esiste la possibilità, controversa, di una diminuzione dell’efficacia anticontraccettiva del dispositivo intrauterino.

- Trombolitici : aumento del rischio di emorragie.

4.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza :

Negli studi sull’uomo non sono stati riscontrati particolari effetti di malformazione. Tuttavia l’esperienza dell’uso clinico in gravidanza è limitata.

Durante l’ultimo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine,

- possono esporre il feto a :

- tossicità cardiopolmonare (ipertensione polmonare con prematura chiusura del dotto arterioso),

- disfunzione renale che può causare un’insufficienza renale con oligoamnios ;

- possono esporre la madre ed il figlio a un maggiore tempo emorragico al termine della gravidanza;

- possono inibire le contrazioni uterine e ritardare/prolungare il parto.

Di conseguenza, durante i primi due trimestri di gravidanza, i FANS dovrebbero essere somministrati solo in caso di necessità. La prescrizione di FANS è controindicata durante il

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terzo trimestre di gravidanza, ad eccezione di alcuni casi di ristretto utilizzo ostetrico che richiedono un monitoraggio speciale.

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Allattamento :

Poiché i FANS passano attraverso il latte materno, il loro utilizzo dovrebbe essere evitato durante l’allattamento al seno, quale misura precauzionale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

I pazienti devono essere avvisati della possibilità di vertigini, sonnolenza e visione sfocata.

4.8 Effetti indesiderati

- Gli effetti gastrointestinali più comuni includono: nausea, vomito, diarrea, costipazione, dolori addominali, disagi gastrointestinali e dolori gastrici.

Altri effetti indesiderati gravi sono l’ulcera peptica, le emorragie gastrointestinali e la perforazione intestinale. Il sanguinamento si verifica con maggiore frequenza con l’aumentare della dose.

- I rari effetti sul sistema renale includono: alterata risposta dei test di funzionalità renale, scompenso renale acuto, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica. Raramente, specialmente nei pazienti ipertesi, si può manifestare edema.

- Sistema epatico: possono essere osservati aumenti del livello delle transaminasi e rari casi di epatite.

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- Sistema cardiovascolare: insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione.

- Occasionalmente si osservano: emicrania, vertigini, sonnolenza, alterazione dell’umore e tinnitus.

- Reazioni di ipersensibilità:

- rari casi di angioedema e shock anafilattico;

- eruzioni, rash, pruriti, peggioramento dell’orticaria cronica; - possibili attacchi di asma, in modo particolare nei pazienti con accertata allergia all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS.

- Reazioni cutanee: fotosensibilizzazione, alopecia, eccezionalmente dermatosi bollosa (sindrome di Stevens-Johnson e sindrome di Lyell) ed eritema multiforme.

- Ematologia: sono stati riscontrati alcuni cambiamenti dei valori ematici di laboratorio: moderata riduzione del livello di emoglobina e rari casi di riduzione non seria dei globuli bianchi, anemia, trombocitopenia, pancitopenia e agranulocitosi.

- Alterazione della visione: disturbi visivi quali la visione sfocata.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti e negli adolescenti i sintomi di un sovradosaggio sono emicrania, vertigini, sonnolenza, nausea, vomito, diarrea e dolori addominali. In casi di intossicazione più grave si osservano ipotensione, depressione respiratoria ed emorragia gastrointestinale.

Il paziente dovrà essere immediatamente ospedalizzato e dovrà essere iniziata una terapia sintomatica. Proprio dovuta alla sua caratteristica formulazione a lento rilascio, il ketoprofene continuerà ad essere assorbito fino a 16 ore dopo l’ingestione.

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Per ridurre il più possibile l’assorbimento di ketoprofene, dovrà essere rapidamente evacuato con una lavanda gastrica il contenuto dello stomaco e dovrà essere somministrato carbone attivo.

Non esiste uno specifico antidoto.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Derivati dell’acido propionico; Codice ATC : M01 AE03

Il ketoprofene è un agente anti-infiammatorio non steroideo appartenente al gruppo dei propionici, derivato dall’acido arilcarbossilico.

Esso possiede le seguenti proprietà :

- Attività analgesica,

- Attività antipiretica,

- Attività antinfiammatoria,

- Inibizione delle funzioni piastriniche.

Tutte queste proprietà sono il risultato dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine dovuta alla inibizione della meccanismo ciclo-ossigenasi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

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Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL capsule, è una forma di ketoprofene a rilascio prolungato, pH indipendente, studiato per un regime di dosaggio terapeutico di una volta al giorno.

I microgranuli di ketoprofene si disperdono gradualmente nel tratto intestinale.

7. ASSORBIMENTO

Dopo somministrazione orale il ketoprofene viene quasi completamente assorbito nel tratto intestinale ma è soggetto ad un processo metabolico di primo passaggio.

Una concentrazione plasmatica massima di circa 2.7 µg/ml si raggiunge dopo circa 6 ore dall’assunzione di una dose di 200 mg; alla 24^ ora si riscontrano ancora livelli plasmatici significativi. Il prodotto non si accumula dopo somministrazioni ripetute nel corso del trattamento .

L’assorbimento non viene influenzato da una contemporanea assunzione di cibo.

8. DISTRIBUZIONE

Kétoprofène Ethypharm LP / Ethypharm Ketoprofen SR / Ketofen Retard / Ketoprofen Retard Scand Pharm / Arket XL capsule, causa un’impregnazione continua e regolare di ketoprofene.

Il ketoprofene si lega per il 99% alle proteine del plasma.

Il ketoprofene si diffonde nel liquido sinoviale, dove si riscontrano livelli più alti di quelli sierici, dopo più di 4 ore dalla somministrazione orale.

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9. METABOLISMO

La biotrasformazione del ketoprofene implica 2 processi: uno di importanza molto ridotta (idrossilazione) e l’altro ampiamente predominante (glucuronazione).

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Meno dell’1% della dose di ketoprofene somministrata viene ritrovata immutata nelle urine, mentre il metabolita glucuronico è presente con una percentuale tra il 65 % ed il 75%.

10. ESCREZIONE

Il farmaco viene quasi completamente eliminato tramite le urine. L’escrezione è rapida, poiché il 50% della dose somministrata viene rimossa nelle prime 6 ore, qualunque sia stato il modo di assunzione. La forma a rilascio prolungato non altera i processi di escrezione renale.

Il tempo di emivita nella fase terminale di eliminazione è di circa 7 ore

Nei 5 giorni successivi alla somministrazione orale, dal 75% al 90% della dose è eliminata dai reni e dall’1% all’8% tramite le feci.

11. POPOLAZIONE A RISCHIO

Nei soggetti anziani il tempo di eliminazione di ketoprofene si riduce mentre il tempo di emivita si allunga.

Nei pazienti con insufficienza renale il tempo di emivita si allunga con l’aumentare della gravità dell’affezione (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dagli studi di tossicità subacuta e cronica risulta cke il ketoprofene provoca lesioni e ulcerazioni lungo il tratto gastrointestinale e lesioni renali in diverse specie animali.

Nei diversi studi di mutagenesi in vitro e in vivo il ketoprofene non ha provocato effetti mutageni significativi.

Studi condotti con trattamenti ripetuti a lungo termine nel ratto e nel topo hanno permesso di escludere potenzialità carcinagene del ketoprofene.

Studi condotti in diverse specie animali, hanno escluso effetti teratogeni del ketoprofene.

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Il ketoprofene, a partire dalla dose di 6 mg/kg/die, ha provocato una riduzione del numero degli impianti e della fertilità nel ratto femmina.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.2 Lista degli eccipienti

Saccarosio,

Amido di mais,

Eudragit NE30D (poliacrilato in dispersione 30 per cento),

Eudragit RS30D (ammonio metacrilato copolimero tipo B),

Eudragit RL30D (ammonio metacrilato copolimero tipo A),

Trietil citrato,

Silice colloidale anidra,

Talco.

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Capsula rigida: biossido di titanio (E 171), gelatina, ossido di ferro nero (E 172).

Inchiostro: gommalacca, idrossido di potassio,ossido di ferro nero (E 172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Validità

3 anni

50

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto della confezione

6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

51

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

25

allegato i conclusioni scientifiche e motivi della...

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