allergiediagnostik mit rekombinanten allergenen- wann ... · saisonal / perennial / ankreuzen vom...
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Allergiediagnostik mit rekombinanten Allergenen-
wann macht es Sinn?
Dr. med. Christoph Langer, HNO-Praxis Füssen
?Fragen ans Auditorium
• Fachrichtung?
• Zusatzbezeichnung?
• Praxis / Klinik / Aus-, Weiterbildung
• Anamnesebogen Routine?
• Pricktest wie? 10-20-30-40saisonal / perennial / ankreuzen vom Doc / GA2LEN
• Nutzen Sie regelmäßig die molekulare Allergiediagnostik?
• Seit 1.10.09 Höchstwert für die Erstattung von Kosten für Allergiediagnostik):
• 32426 Gesamt-IgE 4,60 €32427 Allergenspezifische Immunglobuline, je Ansatz 7,10 €
• Erwachsene und Kinder ab 6. Lebensjahr: 65 € / Quartal8 Allergene plus Gesamt-IgE
• Kinder bis zum 6. Lebensjahr: 111 € / Quartal14 Allergene plus Gesamt-IgE
Abrechnung EBM
Un-Sinn
• Molekulare Screenings ersetzen keine Anamnese
• Keine Erstdiagnostik, nur nach Vordiagnostik oder in Ausnahmefällen „erlaubt“
• Kostenlimitierung
Kreuzreaktivität
• kann mit unserem Wissen aus der molekularen Allergologie erklärt werden- ist aber nicht unbedingt von klinischer Relevanz
• beinflußt Testergebnisse und muß berücksichtigt werden, wenn diese interpretiert und zu therapeutische Konsequenzen herangezogen werden
Polcalcine
• Calcium-bindende Proteine• nicht-Calcium-beladene Form ist
IgE-reaktiv
• Vorkommen nur in Pollen; nicht in pflanzlichen Nahrungsmitteln
• Marker für Kreuzreaktivität zwischen verschiedenen Pollenarten; Sensibilisierungsraten von 5 – 10 % bei Pollenallergikern
• Stärkste Assoziation zu Asthma: Phl p7 aus Lieschgras
• Relevanz ist regional variabel• Kommt im allergischen Marsch oft
erst zuletzt hinzu
Hauser Allergo J 2012
Profiline
• Ubiquitäre Allergene• Vorkommen in allen
eukaryotischen Zellen• 5-40% der Pollenallergiker sind
sensibilisiert• Stark konservierte Proteinstruktur
und damit hohe serologische Kreuzreaktivität
• Bet v2, Phl p12, Pru p4, Hev b8 (Latex)
• Bei vorhandener Sensibilisierung IgE-Diagnostik weitgehend verschleiert
• Phl p12 Risiko einer assoziierten Nahrungsmittelallergie(bei Honigmelonen wichtigster Auslöser von OAS)
Hauser Allergo J 2012
PR-10 Proteine
• Hohe Sensibilisierungs-rate in Nordeuropa
• Hitzelabil (wenige Ausnahmen)
• Digestionslabil (wenige Ausnahmen)
• Kaum systemische Reaktionen
• Assoziiert mit lokalen Symptomen(OAS)
Un-Sinn
• Molekulare Screenings ersetzen keine Anamnese
• Keine Erstdiagnostik, nur nach Vordiagnostik oder in Ausnahmefällen „erlaubt“
• Kostenlimitierung
• Molekulare Allergiediagnostik macht keine Aussage über die klinische Relevanz
Profiline
• Ubiquitäre Allergene• Vorkommen in allen
eukaryotischen Zellen• 5-40% der Pollenallergiker sind
sensibilisiert• Stark konservierte Proteinstruktur
und damit hohe serologische Kreuzreaktivität
• Bet v2, Phl p12, Pru p4, Hev b8 (Latex)
• Bei vorhandener Sensibilisierung IgE-Diagnostik weitgehend verschleiert
• Phl p12 Risiko einer assoziierten Nahrungsmittelallergie(bei Honigmelonen wichtigster Auslöser von OAS)
Hauser Allergo J 2012
Un-Sinn
• Molekulare Screenings ersetzen keine Anamnese
• Keine Erstdiagnostik, nur nach Vordiagnostik oder in Ausnahmefällen „erlaubt“
• Kostenlimitierung
• Molekulare Allergiediagnostik macht keine Aussage über die klinische Relevanz
• Zwei Proteinfamilien auch direkt als Prick vorhanden
FalldarstellungPatient
Anamnese
Mit 13 Jahren
SPT & sIgE Birke
SPT & sIgE Lieschgras
SPT & sIgE Beifuß
Diagnose
Rudolf, 13 Jahre
Milchallergie und Ekzeme in Kindheit
Positive Familienanamnese für RCA
Rhinoconjunctivitis von März bis Oktober
Asthma nach körperlicher Anstrengung
+3 18 kUA/l
+4 35
+3 12
Rhinoconjunctivitis allergica mit relevanter Sensibilisierung auf Birke, Gräser und Beifuß
Welche SIT?
.. oder basiert sie auf einer Kreuzreaktion?
Profiline und Polcalcine können bei verschiedenen Pollenarten zu positiven Testergebnissen führen!
Beifuß
Birke
Gras
Spezies-spezifische Allergenkomponenten
Bet v 1
Art v 1
Phl p 1
Phl p 5
Indikation für SIT mit jeweiligem Extrakt bei entsprechender Anamnese
Profilin Polcalcin
Bet v 2 Bet v 4
Art v 4 Art v 5
Phl p 12 Phl p 7
Bet v 1
Art v 1
Phl p 1
Phl p 5
Kreuzreaktive Allergenkomponenten
FalldarstellungPatient
Anamnese
Mit 13 Jahren
SPT & sIgE Birke
SPT & sIgE Lieschgras
SPT & sIgE Beifuß
Diagnose
Rudolf, 13 Jahre
Milchallergie und Ekzeme in Kindheit
Positive Familienanamnese für RCA
Rhinoconjunctivitis von März bis Oktober
Asthma nach körperlicher Anstrengung
+3 18 kUA/l
+4 35
+3 12
Rhinoconjunctivitis allergica mit relevanter Sensibilisierung auf Birke, Gräser und Beifuß
Welche SIT?
48jährige Patientin: Rhinokonjunktivitis in Frühling & Spätsommer schwere RCA und Asthma bronchiale während der Gräserpollensaison.
27jährige Patientin: RCA & asthmatoide Beschwerden von März - August, Juckreiz an Lippen & Gaumen beim Verzehr von Äpfeln und Haselnüssen.
Beispiel Insektengiftallergie
• Mit „konservativer“ Diagnostik finden sich bei 15 – 20 % der Bevölkerung eine Sensibilisierung gegen Insektengifte
Die Insektengiftallergene
lassen sich molekularbiologisch
ohne Glykosilierung herstellen
d.h. die CCD-bedingt Kreuzreaktion entfällt, die Diagnostik wird entschleiert.
Kreuzreagierende CCD
Bienengift Wespengift
Quelle: Prof. Dr. Thilo Jakob, Forschergruppe Allergologie, Universitäts-Hautklinik Freiburg
• Hyaluronidasen:
• Api m 2 - Ves v 2
• Dipeptidasen:
• Api m 5 - Ves v 3
Kreuzreagierende Insektengiftallergene
Spezifische Allergene
• Biene:
• Api m 1, Api m 3, Api m 4 und Api m 10
• Wespe:
• Ves v 1 und Ves v 5
• Diagnostische Sensitivität:
• Api m 1: 70% [57%-82%]
• Ves v1 und Ves v5: 94-97% es besteht eine diagnostische Lücke !!!
Ein substanzieller Teil der Bienengiftallergiker ist nicht durch die alleinige Verwendung eines Tests auf Api m1 zu detektieren! + Api m10 [Api m2, Api m3, Api m4] knapp 95% Sensitivität
Ein substanzieller Teil der Bienengiftallergiker ist nicht durch die alleinige Verwendung eines Tests auf Api m1 zu detektieren! + Api m10 [Api m2, Api m3, Api m4] knapp 95% Sensitivität
nach Kleine-Tebbe, Jakob; Molekulare Allergiediagnostik; Springer 2015
Vorgeschichte
• Stich durch ein unbekanntes Insekt in den Mittelfinger derrechten Hand
• Nach mehreren Minuten– Auftreten von generalisiertem Juckreiz– fleckige Rötungen am Stamm– Atemnot und Engegefühl im Hals
• Besserung der Symptomatik nach notärztlicher Behandlungmit systemischen Glukokortikosteroiden und Antihistaminika
Fallbeispiel – Julia, 45 Jahre alt
Konventionelle Diagnostik
Prick-Testergebnisse• Bienengift (100 μg/ml) ++• Wespengift (300 μg/ml) ++
ImmunoCAP® Testergebnisse• Bienengift i1 5,9 kUA/l• Wespengift i3 1,3 kUA/l
• ImmunoCAP® Gesamt-IgE 16,7 kUA/l• ImmunoCAP® Tryptase 5,4 μg/l
Erweiterte Diagnostik mit ImmunoCAP® Allergenkomponenten
Die Testergebnisse mit ImmunoCAP® Allergenkomponenten:
Bienengift rApi m 1 4,7 kUA/l
Wespengift rVes v 1 <0,1 kUA/lrVes v 5 <0,1 kUA/l
CCD MUXF3 1,3 kUA/l
Befundinterpretation
Der Komponententest auf molekularer Basis mit den CCD-freien rekombinanten Allergenen (rApi m 1 sowie rVes v 1, rVes v 5) zeigt:
• Starke Sensibilisierung gegen das Hauptallergen des Bienengifts rApi m 1• Keine Sensibilisierung gegen die Hauptallergene des Wespengifts• Spezifisches IgE gegen die kreuzreaktiven Kohlenhydrat-Determinanten (CCD MUXF3) erklärt den positiven Test auf Wespengift (i3).
DiagnoseDie spezifische Sensibilisierung gegen Bienengift bestätigt den Verdacht auf Bienengift-Allergie.
BehandlungAufgrund dieser Befunde wird eine SIT nur mit Bienengift durchgeführt.
Vorgeschichte
• Stich durch ein unbekanntes Insekt in den Mittelfinger derrechten Hand
• Nach mehreren Minuten– Auftreten von generalisiertem Juckreiz– fleckige Rötungen am Stamm– Atemnot und Engegefühl im Hals
• Besserung der Symptomatik nach notärztlicher Behandlungmit systemischen Glukokortikosteroiden und Antihistaminika
Fallbeispiel – Julia, 45 Jahre alt
Konventionelle Diagnostik
Prick-Testergebnisse• Bienengift (100 μg/ml) ++• Wespengift (300 μg/ml) ++
ImmunoCAP® Testergebnisse• Bienengift i1 5,9 kUA/l• Wespengift i3 1,3 kUA/l
• ImmunoCAP® Gesamt-IgE 16,7 kUA/l• ImmunoCAP® Tryptase 5,4 μg/l
Die Testergebnisse mit ImmunoCAP® Allergenkomponenten
Bienengift rApi m 1 3,9 kUA/l
Wespengift rVes v 1 1,1 kUA/lrVes v 5 3,7 kUA/l
CCD MUXF3 <0,1 kUA/l
Erweiterte Diagnostik mit ImmunoCAP® Allergenkomponenten
Befundinterpretation
Der Komponententest auf molekularer Basis mit den CCD-freien rekombinanten Allergenen (rApi m 1 sowie rVes v 1, rVes v 5) zeigt:
• Starke Sensibilisierung gegen das Hauptallergen des Bienengifts rApi m 1• Keine Sensibilisierung gegen die Hauptallergene des Wespengifts• Spezifisches IgE gegen die kreuzreaktiven Kohlenhydrat-Determinanten (CCD MUXF3) erklärt den positiven Test auf Wespengift (i3).
DiagnoseDie spezifische Sensibilisierung gegen Bienengift bestätigt den Verdacht auf Bienengift-Allergie.
BehandlungAufgrund dieser Befunde wird eine SIT nur mit Bienengift durchgeführt.
Ara h 9
Ara h 2Ara h 3
Ara h 1Ara h 8
Ara h 4Ara h 5
Ara h 6Ara h 7
Ara h 10
Ara h 11
Die ErdnussDie Erdnussallergene
Allergen-Familien
Häufig
thermostabil
digestionsstabil
Wenn relevant sehr gefährlich
Mediterran, bei uns selten
thermostabil
digestionstabil
Wenn relevant, gefährlich
LTP
Häufig
thermolabil
digestionslabil
Selten gefährlich
PR 10 Proteine Speicherproteine
Komponenten der Erdnuss
• rAra h1 (Vicilin)– Kreuzreaktionen zu Baumnüssen und
Hülsenfrüchten
• rAra h2 (Conglutin)– Kreuzreaktionen zu Baumnüssen
• rAra h3 (Glycinin)– Kreuzreaktionen zu Lupinenmehl und Soja
• rAra h9– LTP - Vorkommen im mediterranen Raum
• rAra h8– PR 10-Protein – Kreuzreaktion zur Birke
Jenny ElinSeit 3. Lebensmonat Atopisches Ekzem Atopisches Ekzem
Prick-Test Erdnuss (3 J.) +4 +5
Symptome auf Erdnuss AE AE
Empfehlung Erdnusskarenz Erdnusskarenz
IgE Erdnuss (10 J.) 61 kU/l 45 kU/l
Erdnussprovokation (10 J.) Symptomlos Urtikaria, Dyspnoe,GIT-Beschwerden
IgE Ara h 1 < 0.35 kU/l 30 kU/l
IgE Ara h 2 < 0.35 kU/l 35 kU/l
IgE Ara h 3 < 0.35 kU/l 23 kU/l
IgE Ara h 8 62 kU/l 3.5 kU/l
+
!
Ara h 6 und Ara h 2 sind die wichtigsten IgE-Auslöser bei Erdnuss-
Allergikern
Kinder 5-10
• Sensibilisierungen gegen Ara h 2 und Ara h 6 treten schon in früher Kindheit auf 5-10
Erwachsene 5,11,12
Sensibilisierung gegen Ara h 2 und/oder Ara h 6
60-90%
Hochgradig immunogene Speicherproteine (2S Albumine) der Erdnuss, assoziiert mit systemischen Reaktionen1-4
50-75%
1. Lehmann K et al. Biochem J. 2005;395:463-72. 2.Suhr M et al. Mol Nutr Food Res. 2004;48(5):390-9. 3. Matricardi PM et al. EAACI Molecular Allergology User's Guide. Pediatr Allergy Immunol.2016;27 Suppl 23:1-250. 4. Blanc F. et al. Clin Exp Allergy. 2009;39(8):1277-85. 5.Ackerbauer D et al. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166(1):13-24. 6. Agabriel C et al. Pediatr Allergy Immunol. 2015;25(7):662-7. 7. Codreanu F et al. Int Arch Allergy Immunol. 2011;154(3):216-26. 8. Flinterman AE et al Clin Exp Allergy. 2007;37(8):1221-8. 9. Kukkonen AK et al. Allergy. 2015;70(10):1239-45. 10. Pedrosa M et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(2):108-12. 11. Klemans RJ et al. Allergy. 2014; 69(8):1112-4. 12. Peeters KA et al. Clin Exp Allergy. 2007;37(1):108-15.
Patientenfall:Unerwartete Anaphylaxie eines Erdnuss-Allergikers1
1. Asarnoj A. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;130:468-72 2. Pedrosa M et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(2):108-12.
Ara h 1 < 0,1
Ara h 2 0,12
Ara h 3 < 0,1
Ara h 6 Damals nicht verfügbar
Ara h 8 16,0
Ara h 9 0,24
Fallbeispiel, 15 Jahre alter Jugendlicher
– Allergisch gegen Birkenpollen und Tierschuppen
– Symptome: Asthma, atopisches Ekzem und Rhinokonjunktivitis
– Keine Anaphylaxie in der Vorgeschichte.
– Im Alter von 7 Jahren zeigten Extrakttests eine Sensibilisierung gegen Birke (8 kUA/L) und Erdnuss (7,9 kUA/L).
– Seitdem meidet er Baum- und Erdnüsse.
Test mit Allergenkomponenten (kUA/l)
Patientenfall (Fortsetzung):Unerwartete Anaphylaxie eines Erdnuss-Allergikers1
1. Asarnoj A. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;130:468-72 2. Pedrosa M et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(2):108-12.
Ara h 6 24
Offene Nahrungsmittelprovokation
– Grad II Anaphylaxie, 3. Dosis (10 g Erdnuss)
Test mit Ara h 6 wurde durchgeführt (kUA/l)
Schlussfolgerung
– Ara h 6-Sensibilisierung kann zu systemischenReaktionen führen, in Abwesenheit von IgE gegenAra h 1, 2 und 3
”Eine Erdnuss-Allergie kann nicht ohne einen negativen Test gegen Ara h 6 ausgeschlossen werden.”
Pedrosa M et al.2
Birke 72 kU/lErdnuss 11,3 kU/lHaselnuss 28,9 kU/l
Ara h 8, Cor a 1 positivAra h 1, 2, 3, 9, Cor a 8 negativ
Erdnuss 10,3 kU/l
Ara h 1, 2 positivAra h 3, 8, 9 negativ
Provokation mit Erdnuss
negativ Generalisierte UrtikariaAtemwegsobstruktion
L. Lange, Bonn, Phadia aktuell 2009
Stefanie, 5 JahreBirkenpollenallergieAsthmaV.a. Erdnussallergie
Jonas, 14 JahreAsthmaAtopisches EkzemV.a. NM-Allergie
!
+ +
Max, 8 Jahre: Atopisches Ekzem, anstrengungsinduziertes Asthma, allerg. Rhinokonjunktivitis während der Baumpollensaison, OAS nach verschiedenen Früchten.
Familienanamnese: positiv
Max, 8 Jahre: Atopisches Ekzem, anstrengungsinduziertes Asthma, allerg. Rhinokonjunktivitis während der Baumpollensaison, OAS nach verschiedenen Früchten.
Familienanamnese: positiv
!
Caroline & Emma, 16 Jahre: Atopisches Ekzem im Kleinkindalter, allergische Rhinokonjunktivitis während der Pollensaison und früher OAS nach Erdnussverzehr.
Familienanamnese: keine Allergien
EmmaCarolineEmmaCaroline
!
Der allergische Marsch ins Studentenwohnheim
Jenny, 24 Jahre – Vorgeschichte:• Geboren in Jamaica, seit dem 6. Lebensjahr in Deutschland
• Jenny leidet seit dem 10. Lebensjahr, also seit 14 Jahren an Rhinokonjunktivits-Episoden im Frühjahr und Sommer.
• Eine SCIT vor der Pubertät gegen Graspollen hat ihre Symptome während des Sommers verbessert.
• Eine SIT auf Bäume / Birke wurde vom Kinderarzt nicht durchgeführt, Jenny kann die Gründe hierfür nicht nennen, hat aber heute kaum Beschwerden während des Baumpollenfluges.
Aktuelle Situation:• Die Symptome sind seit dem Umzug in das Studentenwohnheim vor 4 Jahren wieder schlimmer geworden
und jetzt fast das ganze Jahr präsent.
• Seit 2 Jahren treten leichte Asthma-Symptome auf.
• Während ihrer Famulatur als Medizinstudentin in der Schweiz sind die Beschwerden deutlich rückläufig. Jenny bespricht dies mit ihrem Stationsarzt, der eine erneute Allergiediagnostik beginnt.
.
Pricktest
•++++ bei Dermatophagoides pteronyssinus und farinae, ++ bei Euroglyphus maynei+ bei Birke, Lieschgras, Alternaria, Hund und Katze
Testergebnisse mit ImmunoCAP
Allergen slgE (kUA/l)
Birke 9
Lieschgras 9
Milbe 34
Katze <0,1
Hund <0,1
Alternaria <0,1
1. ImmunoCAP Allergenextrakt Testergebnisse
Allergen Komponente slgE (kUA/l)
Lieschgras Phl p 1 3
Phl p 5 6
Birke Bet v 1 <0,1
Bet v 2 7
Bet v 4 5
Milbe Der p 1 <0.1
Der p 2 24
Der p 23 18
2. ImmunoCAP Allergenkomponenten Testergebnisse
Provokationstest
•Positiv bei Dermatophagoides pteronyssinus und farinae,
Negativ bei Birke und Lieschgras
Eine weitere SIT für Jenny
Interpretation und Behandlung• Jenny hat eine Primärsensibilisierung gegen Graspollen und Hausstaubmilben
und eine Kreuzreaktion gegen Birke.
• Die Graspollenallergie ist bei Z.n. SCIT momentan klinisch nicht relevant. Eine Birken-SCIT war und ist nicht nötig, da es sich um eine Kreuzallergie (via Nebenallergene) handelt.
• Die Milbenallergie ist klinisch relevant, der Etagenzuwachs hat bereits stattgefunden.
• Um eine möglichst gute Abdeckung aller bei Jenny positiv getesteten Einzelallergene zu erreichen, wird eine SIT mit einem Allergenextrakt aus gereinigten Milbenkörpern eingeleitet, da die einen höheren Der p 2 Anteil haben.
• Die Nachfolge-Untersuchung zeigt eine Symptomverbesserung und sinkende IgE Spiegel gegen Der p 2 und Der p 23.
• Jenny ist inzwischen Assistenzärztin der Pädiatrie und betreut in der Allergologieambulanz Patienten mit allergischem Asthma.
Was löst Annas Asthma aus und besteht das Risiko, dass es sich
verschlechtert?
Anna, 8 Jahre – Fallgeschichte:• Leidet seit Ihrer frühen Kindheit an atopischer Dermatitis.
• Hausstaubmilben wurden damals schon als Auslöser identifiziert und eine Meidung der Milben-Exposition hat die Symptome gelindert.
Aktuelle Situation:
• Seit sie in die Schule geht, hat Anna sporadisch Rhintis-Symptome im Winter.
• Annas körperliche Untersuchung zeigt eine leicht entzündete Nasenschleimhaut und wässriges Nasensekret.
• Ein Lungenfunktionstest stellt eine bronchiale Hyperreagibilität fest.
• Der Arzt nimmt an, dass sich Annas Inhalationsallergen-Sensibilisierung weiterentwickelt hat und der Grund für die nicht-infektiösen klinischen Symptome ist.
Testergebnisse mit ImmunoCAP
Allergen slgE (kUA/l)
Birke 9
Lieschgras 9
Milbe 34
Katze <0,1
Hund <0,1
Alternaria <0,1
1. ImmunoCAP Allergenextrakt Testergebnisse
Allergen Komponente slgE (kUA/l)
Lieschgras Phl p 1 3
Phl p 5 6
Birke Bet v 1 <0,1
Bet v 2 7
Bet v 4 5
Milbe Der p 1 <0.1
Der p 2 24
Der p 23 18
2. ImmunoCAP Allergenkomponenten Testergebnisse
Annas breites Sensibilisierungsprofil gegen Hausstaubmilbe ist mit Asthma assoziiert
Interpretation und Behandlung• Annas Sensibilisierungsprofil weist daraufhin, dass sie eine Risiko hat,
schwereres Asthma zu entwickeln.
• Deshalb wird die Hausstaubmilben-Expostion in ihrer Wohnung noch weiter reduziert: Neben dem “Encasing” der Matratze werden auch die Teppichböden gegen Laminat ausgetauscht.
• Anna besitzt keine Katze und kann problemlos mit der Katze ihrer Freundin spielen – deshalb wird die Katzensensibilisierung als weniger wichtig eingestuft.
• Symptomatische Therapie und eine SIT gegen Hausstaubmilbe wird verschrieben.
• Die Nachfolge-Untersuchung ein Jahr später zeigt, dass sich Annas Symptome schon sehr verbessert haben. Sie treten nur noch ab und zu in der Schule auf, aber nicht mehr zuhause.