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Allergische Entzündungsreaktionen am Darm: Immunologische und nicht-immunologische
Ursachen für Nahrungsmittelunverträglichkeiten
14. Umweltmedizinische Jahrestagung in Berlin13. und 14. November 2015
Martin Raithel
Waldkrankenhaus St. Marien gGmbH, ErlangenGastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Hämato-Onkologie, Diabetes und Stoffwechselerkrankungenwww. waldkrankenhaus. de www.vaem.eu
NMA &GI – Allergie
Krankheitsspektrum beiNahrungsmittelallergien & -unverträglichkeiten
Krankheitsspektrum beiNahrungsmittelallergien & -unverträglichkeiten
MinimalvarianteEinzelne Symptome
(lokal)Bauchschmerz
Durchfall, Juckreiz, . . .
Keine Entzündung
Schwere EntzündungAtopie = Asthma, Heuschnupfen,Neurodermitis, IgE > 100KU/L
M. CrohnColitis ulcerosa
M. CrohnColitis ulcerosa
+ Atopie
+ Atopie
Reizdarm,mikr. Colitiden
+ Atopie
KH-Unverträglichkeit& viele Intoleranzen
+ Atopie
MastocytoseEosinophile
Gastroenteritis
Extremvarianteviele Symptome
(systemisch)Anaphylaxie,
Angioödem, . . .
+ Atopie
KlassifikationNahrungsmittelunverträglichkeiten
Immunologischvermittelte Genese
(NM - Allergie)
Nicht-Immunologischvermittelte Genese
(NM - Intoleranz)
Enzym-mangel Toxisch
Infektiös
Psychogen
DiverseErkrankungen
PharmakologischPseudoallergisch
Antigen-spezifisch Antigen-unspezifisch
toxisch
Immunol.(Allergie)
2-8%
Nicht-immunol.(Intoleranz)
> 20-25%
Funktionelleverursachte NMU
Klassifikation und Mechanismen bei Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Klassifikation und Mechanismen bei Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Organ-Veränderungen
Toxin-wirkung
Pearson M et al. Food intolerance and Crohn's disease. Gut. 1993 Jun; 34(6):783-7Johannson et al. A revised nomenclature for allergy for global use. J Allergy Clin Immunol 2004;113: 832 – 836Stein J, Kist M, Raithel M. Erkrankungen durch Nahrungsmittel (Food-borne diseases). Wiss. VerlagsgesellschaftStuttgart 2011; 1. Auflage: 1-472
Strukturelleverursachte NMU
Nicht - toxisch
Häufigkeiten von NM-Allergie und NM–Intoleranz
Häufigkeiten von NM-Allergie und NM–Intoleranz
Immunologischvermittelte Genese
(NM - Allergie)
Nicht-Immunologischvermittelte Genese(NM - Intoleranz)
Gruppe Allergie [%] Intoleranz [%]
Bevölkerung 2 - 8 % > 20 - 25%M. Crohn, Colitis ulcerosa 5 - 10% > 35 - 75%
Alun-Jones Lancet 1985, Pearson Gut 1993, Ballegaard Scand J Gastroenterol 1997Berin MC Trends in Immunology 2013 Skypala I. Adverse food reactions–an emerging issue for adults. J Am Diet Assoc 2011; 111: 1877 - 1891
Boyce et al. Guidelines for diagnosis and management of food allergy in the US. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:S1-S58Raithel M et al. The malabsorption of commonly occuring mono- and disaccharides – levels of investigations and differential diagnoses. Dtsch Aerztbl Int 2013; 110(46): 775 – 782
Immunologisch-vermittelt(NM-Allergie & Zölliakie)
2 – 8%
Nicht-immunologisch vermittelt (NM-Intoleranz)
20 - 25%
IgEakute Urtikaria,
OAS, GI-vermittelte
NM-Allergie
Nicht-IgEEiweiß-
induzierte Enteropathie,
Zöliakie
Gemischt IgE & nicht-IgEeosinophile
GIT-Erkrankungen
Zellulär-vermittelt
Kontaktdermatitis, GI-vermittelte NM-
Allergie, FPIES
Metabolisch/enzymatisch
Lactase, Aldolase B,
S-Isomaltose, ...
Pharmakolog.Koffein,
Histamin, Salicylate, …
Mal-assimilation
Fruktose,Sorbit, …
Andere/ idiopathisch/
nicht definiert/, …Ethanol, Fett,
Sulfite, psycholog.
Funktionelle, nicht-toxische NM-Reaktionen Funktionelle, nicht-toxische NM-Reaktionen
IgETyp I
Milch ?Jewell GUT1972
NüsseRaithelDtsch Ärztebl2002
Nicht-IgETyp II – IV
MilchGinsberg Dig Dis Sci 1989
Weizen/EiMoneret-Vautrin Allergy 2001
Zitrusfrüchte, HefeBogaerde Aliment PharmacolTher 2002
ImmunologischAllergische
Hypersensitivität
Nicht-immunologischNicht-allergische IntoleranzreaktionHypersensitivität
Antigen-spezifisch Antigen-unspezifisch
AlkoholTeahon GUT 1993Swanson Digestion 2011
HistaminWantke Lancet 1994
Salicylate, 2 – 8%Teahon 1993 GUT Raithel 2005J Physiol & Pharmacol
Ballast- & Faserstoffe
Fruktose/SorbitBarrett Alim. Pharmacol Ther 2009
FODMAPsGibson Alim. Pharmacol Ther 2005Gearry J Crohns Colitis 2009
Fette, Laktose
Mais, Pilze (OCTN1 – IBD5)Petermann Br J Nutr 2009
Beispiele definierter Reaktionen aus der Literaturbei einigen CED-Patienten
Beispiele definierter Reaktionen aus der Literaturbei einigen CED-Patienten
NM-Reaktionen oft variabel- individuell- abhängig Krankheitsverlauf- inkonstant im Langzeitverlauf- verschiedene Lebensmittel
Anamnese zur DD von Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Anamnese zur DD von Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Fette Eiweiße
GlutenKuhmilch
Sojaproteinetc.
Lactose,Fruktose & Sorbit
etc.
Fett-unverträglich-keitssyndrom
Reflux
Gallen-blase
Pankreas
Gastro-kolischer
ReflexIntoleranz
ANAAUTO
Allergie
Kohlen-hydrate
Histamin,Serotonin
etc.
BiogeneAmine
DiaminoxidaseLaktase
Wantke et al. Dietary treatment of Crohn‘s Disease by histamine-free diet. Lancet 1994; 343: 113
food group examples of typical foodsbiogenic amines(cadaverine, putrescine, tyramine, serotonin)
vinegarsalami, cheesebanana, walnut
capsaicin chili, red pepper, paprikafructose fruits, - juices, potatoglutamate Asian foods, soup, finished products
like sauces, dressings, histamine cheese, red wine, tuna, pickled
cabbage, vinegarlactose dairy products, condensed milk,
cream cheese, cappuccinosalicylates(NSAID, aspirin)
curry, spices, pepper, pineapple, raisins, berries, potato
sorbitol fruits (grapes, pears), sugar substitutes
sulfite drugs, wine, canned foodothers, e.g. fat, caffeine, methylxanthine, nitrate, . . .
Anamnese – wichtige Hinweise zur DDPraktisch wichtige Unverträglichkeiten (Intoleranzen)
Anamnese – wichtige Hinweise zur DDPraktisch wichtige Unverträglichkeiten (Intoleranzen)
Variierende Schwellengrenzwerte bei CED für nicht-immunologische IntoleranzenAlkohol, biogene Amine, Histamin, SalizylateMono- & Disaccharide & FODMAPs
Verlust unspezifischer schleimhautprotektiver MechanismenDiaminoxidase, Defensine, intestinale Mikrobiota, Muzine etc
Erhöhter Aktivierungsgrad immunologischer Effektorzellen
Variierende Schwellengrenzwerte bei CED für nicht-immunologische IntoleranzenAlkohol, biogene Amine, Histamin, SalizylateMono- & Disaccharide & FODMAPs
Verlust unspezifischer schleimhautprotektiver MechanismenDiaminoxidase, Defensine, intestinale Mikrobiota, Muzine etc
Erhöhter Aktivierungsgrad immunologischer Effektorzellen
Nicht-immunologische IntoleranzenWas ist anders bei CED ?
Nicht-immunologische IntoleranzenWas ist anders bei CED ?
Ballegaard M et al. Gut 1997;32:569Raithel M et al. J Phys Pharmacol 2005; 56, S5: 89 – 102
1) Grund-Nahrungsmittel – keine Unterschiede zwischen M. Crohn-Colitis ulc.Gemüse Früchte Milch Fleisch Brot Sonstige
CED (n=53/77) 40% 28% 27% 25% 23% 35%Kontrollen (n=70) 7% 1% 0% 6% 1% 1%
2) Salizylate – unterschiedliche Häufigkeiten bei M. Crohn-Colitis ulc.M. Crohn Colitis ulcerosa Kontrolle (KH-Mal.)7/332 (2.1%) 16/225 (7.1%) 1/176 (0.6%)
Tole
riert
e Su
bstr
atm
enge
[g b
zw. m
g]
Remission Entzündung
Transparente LM
Remission Entzündung
Fruktose 30-40g
Fruktose20-25g
25-30g Fruktose+ SalicylateHistamin, …
Variierende Grenz-Schwellenwerte bei CED
15-20g Fruktose+ SalicylateHistamin, …
Komplexe Mahlzeiten oder Zusammengesetzte LM
KlassifikationNahrungsmittelunverträglichkeiten
Immunologischvermittelte Genese
(NM – Allergie)
Nicht-Immunologischvermittelte Genese(NM - Intoleranz)
IgE
Nicht- IgE
Zöliakieanti-TG-Ak
Normaler gesunderimmunkompetenterDarm
Infektionen
HygieneAllergene
Barriere
Toleranzverlust, DC-AktivierungSensibilisierung
ENS
MikrobiotaGenetik
ExpansionlymphatischesGewebe
Nicht-erosive& erosiveEntzündung
RDS, . . .%
EinfacheGI-Allergie
CED, . . .%Analyse
Immunregulation - Krankheitsverlauf
TGFb ↓
IL-10IL-4Tregs. . . . . .
+ IL-6. . .
ø IL-6 ø . . .
Krauss E, Raithel M. Clinical significance of lymphoid hyperplasia of the lower gastrointestinal tract. Endoscopy 2010; 42: 334 – 337 Paajanen L et al. Increased IFN secretion from duodenal biopsy samples in delayed type cow‘s milkallergy. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 439 – 444
Intestinalenicht-IgE vermittelteImmunaktivierung
IntestinaleIgE vermittelte
Allergie
Entstehung von gastrointestinalen Allergien Entstehung von gastrointestinalen Allergien
Gigante G et al.Dig Dis 2011;29:540-549
Fries W et al.Am J Gastroenterol2005; 100: 2730-2736
Nahrungsmittelallergie C E D Normale Darmschleimhaut
Permeabilität der intestinalen Barriere
Quantitative Störung der Barrierefunktion
CD 11bCX3CR1+
CD 103+CX3CR1-
Klassifikation & Problematik derNM - Allergietypen
Klassifikation & Problematik derNM - Allergietypen
Immunologischvermittelte Genese
(NM - Allergie)
Typ I IgE-Antikörper
Typ III Immunkomplexe*aus Antigen + Ak
Typ IV Zelluläre Über-empfindlichkeit
(TNF, IFN)
„Sofort-TypAllergie“
„Verzögert ablaufendeAllergie-Typen“
Eigenmann PA. Mechanisms of food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 5 – 111Rondon C et al. Evolution of patients with nonallergic rhinitis supports conversion to allergic rhinitis. J Allergy ClinImmunol 2009; 123: 1098 – 1102 * Arnold J. A young woman with petechiae. Lancet 1998; 352: 618
Typ II C3a, C5a
Komplement*
systemisch (Blut- Atopie)lokal (Mukosa- Entopie1)
systemisch (Blut)lokal (Mukosa)
systemisch (Blut)lokal (Mukosa)
→
→
→systemisch (Blut)lokal (Mukosa)→
- Intestinal36 Varianten
- Vaskulär4 Varianten
- Extraintestinalpro Organ 4 Varianten
Ebene 1SchleimhautMund - Darm
Ebene 2Blutsystem
Ebene 3Periphere Organe:
Auge, Haut, Lunge, . . .
L ä n g s - AusdehnungImmunologische Kompartimente
Mund - Rachen -Ösophagus - Magen -
Dünndarm -Dickdarm - Mastdarm
Manifestationsebenen bei Nahrungsmittelallergien (EK 1 – 3b)
Manifestationsebenen bei Nahrungsmittelallergien (EK 1 – 3b)
T i e f e n -ausdehnung
Atopie
Entopie
Endoskopie der unter-suchten Schleimhaut
0
5
10
15
20
25
30
* ***
**
0 0 60120 240 240Zeit [Minuten]
ECP-Freisetzung[ng/mg Frischgew.]
Kontrolle Colitis ulcerosa
Allergen (Lebensmittel)+spezifischerAntikörper
Plötzliche Freisetzung von Allergie- u.Entzündungsstoffen
Ca. 3-4 fach erhöhteFreisetzung
60 120
Histamin Biolog. Aktivität
0 - 1ng/ml Physiol. Funktionen
[Histamin ng/ml x m2 KOF]0.15 - 0.45 Normalwert Plasma
0.5 - 1.2 Erhöhte Magensäure-u. Mukussekretion,Kontraktion glatte Muskulatur
0.5 - 2.5 TachykardieArrhythmienHautreaktionen
1.5 - 6 Hypotonie
2 - 9 Bronchospasmus
10 Schock, Herzstillstand
Pathophysiologie akuter Histamineffekte beiNMA & Histamin-Intoleranz
Pathophysiologie akuter Histamineffekte beiNMA & Histamin-Intoleranz
NERD
0 1 2 3 4 5 6 70.0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
Urin-Histamin
Urin-Methylhistamin & Lactulose/Mannitol-QuotientKlinischer Beschwerdeindex (Score)
2.Allergen-
gabe
1.Voraus-setzung
µg M
edia
tora
ussc
heid
ung/
mm
ol K
rea
x m
2K
OF
0.0
0.01
0.03
0.05
0.07
0.09
0.11
Dar
mpe
rmea
bilit
ätsi
ndex
La
ctul
ose/
Man
nito
l-Quo
tient
Weidenhiller M et al Inflamm Res 2002, Jalonen T J Allergy Clin Immunol 1991
G I T p=0.01Haut p=0.01
Objektive Mediatordiagnostik bei DBPCFC zum Nachweis von NMA
Objektive Mediatordiagnostik bei DBPCFC zum Nachweis von NMA
Sekundäre Beteiligung des ZNS bei MCAD
ZNS
Darm
Blut
Gewebe Knochen-mark
VerändertesVerhalten
Mediatoren,Zytokine,AktivierteImmunzellen
Neuronale Afferenzen Aktivierte Zellen
Peripherer Stress
VeränderteEfferenzen
Psychosomatische VeränderungSomatoforme Störungen
Mastzell-AktivierungM C A D
Keine GewebshomöostaseVegetative Stressperzeption
Pöhlau D, Raithel M, Molderings GF. Z Neurotransmitter 2015 (in press)
Führt die gastrointestinal lokalisierte Allergie
zur Darmentzündung ?
Führt die gastrointestinal lokalisierte Allergie
zur Darmentzündung ?
→ allergische Darmentzündung (!),aber nicht zur
→ (idiopathischen) C E D
→ allergische Darmentzündung (!),aber nicht zur
→ (idiopathischen) C E D
„Mast cells as initiators, orchestrators and amplifiers of innate immune responses“
Galli StJ, Maurer M, Lantz Chs. Curr Opin Immunol 1999; 11: 53 - 59
Allergie im DarmAllergie im Darm
J a,J a,
Entzündungsinduktion und –amplifikation durchAllergiemechanismen
Entzündungsinduktion und –amplifikation durchAllergiemechanismen
TLR 1- 13 H 1 - 4
Befunde Menschen- in vivo1,2
- ex vivo- Provokation(Goldstandard)
Tierexperimentell- Allergen-induzierte IgE- &
Mastzell/Basophilen-abhängigeDarmentzündung3 in einemhumanisierten Mausmodell4
1 Jones KD et al. Near-fatal protein-induced enterocolitis syndrome. Allergy 2010; 65: 1061 – 10632 Raithel M et al. Klinik und Diagnostik von Gastrointestinal vermittelten Allergien Grad I–IV°, Dtsch Ärztebl 2002; 99:
A 780 – 863 Yang PC et al. A murine model of UC induced with sinusitis-derived superantigen and food allergen. BMC Gastro-
enterology 2005; 5: 6 1-11 4 Bellinghausen I et al. 6. Deutscher Allergiekongress Wiesbaden 2011, Allergo J 2011; 20: V18
C. descendens14 Stunden nach
Provokation
47 jähr. HautärztinAllerg. Rhino-KonjunktivitisAsthma bronchialePollen-assozierte NMA inkl.Haselnuss
Reizdarm-Symptomatik3 x Ileo-Koloskopie
Intest. spez. IgE0.18–0.70 Roggenmehl(n < 0.35)
Selbstständigeoffene Provokationzu Hause
2 Scheiben RoggenbrotReis & Mineralwasser
9 Stunden nachAllergenaufnahme
NotfallaufnahmeHämatochezie, blutigeDiarrhoeHypotonieBauchschmerzenGering Pruritus
C. ascendensvor Provokation
C. ascendens14 Stunden nach
ProvokationRaithel M. Orale Provokationen bei NMA. 6.Deutscher Allergiekongress Wiesbaden 2011
Gefährdung durch Provokation Gefährdung durch Provokation
Seronegative Typ I Allergie, delayed phase (> 12h-72h):Chemotaxine ECF, NCF, TNFalpha, Tryptase, ECP, Zytokine
Gefährdung durch Provokation Gefährdung durch Provokation • Schwere allergische Enterocolitiden selten, Frequenz unklar
Acute ischemic colitis due to milk allergySacca JD. Ann Allergy 1971
Smart HL et al. Atopy, food allergy andulcerative colitis. Hepatogastroenterology 1986
Raithel M et al. Colitisinduktion nach DBPCFCdurch Nüsse, Remission nach KarenzDtsch. Ärztebl. 2002; 99: A 780 – 786
Nicht-erosiver Typ Erosiver Typ
Fokale, partielle Zotten-atrophie
Akute SymptomeKurzzeiteffekte
- Bürstensaumschädigung(GLUT-Tr, Enzyme, DAO)
- Motilitätsstörung, Dysbiose- Wasser-Elektrolytsekretion- Blut- & Eisenverlust- . . . & Funktionsstörungen
Chron. SymptomeLangzeiteffekte
- Entzündung – Geschwüre- Schleimhautverlust- Malabsorption andere NM- Eiweiß- Immunglobulin-
verlust- . . . & Funktionsstörungen
Komplette ZottenatrophieMalabsorption
Hagel AF, Raithel M. Small bowel capsule endoscopy in patients with gastrointestinal food allergy. Allergy 2012; 67(2):286-92
Kurz- und Langzeiteffekte von Allergiestoffen am GITKurz- und Langzeiteffekte von Allergiestoffen am GIT
Allergische oder nicht-allergischeHypersensitivität
E-Tagebuch,Diff- BB, G-IgE, spez. IgE-Allergie-AK
IgE-positiv Blut Haut positiv
Hauttests
IgE-negativ Blut
Methylhistamin(MH) Urin
Endoskopische Lavage
Immunhistochemie
Weitere nicht-immunologische Diagnosen
Interdisziplinäre AbklärungSalicylattest (Blut)HistaminprovokationSulfitprovokation
EntzündungIEL, LymphoEosinophileMastzellen
CD 3, CD 25, MBP, EPX, ECPCD 117 (c-Kit)DAO
Orale Provokation oderKlinische Relevanz überprüfen (Elimination – Exposition - Dokumentation)
Moderne Diagnostikmöglichkeiten: ÜberblickModerne Diagnostikmöglichkeiten: Überblick
Klinische Relevanz überprüfenggf. MH Urin, endoskopische
Lavage
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige Allergene bei NMA
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige Allergene bei NMA
Organabschnitt
Orales Allergie-syndrom (OAS)
Allergische & eos.Ösophagitis
Allergische Gastritis& - Ulkusleiden
Enteritis allergicaEnterocolitis allergica
NM-induz. Enterocolitis-syndromAllergische Proktitis
Typ
Typ I, IgE(syst. > lokal)
Gemischt IgE(syst./lokal) &nicht-IgE(EGID)
Typ I (lokal),Gemischt-IgE& nicht-IgE,Typ IV zellulär
Nicht-IgE, Typ IV
IgE (lokal)nicht-IgE
Allergene (A)Pflanzliche, hitze-labile APollen-kreuzreaktive Az.B. Birke, Soja, Apfel …
Pollen-kreuzreaktive AInhalativaStabile Grund-NMz.B. Milch, Ei, Nüsse, Weizen
Stabile Grund-NMResistente Speicherproteinez.B. Milch, Fleisch, Soja …
Sojaprotein, (Mutter)Milch,FleischStabile Grund-NM, Speicher-proteine, Soja, Weizen …
Rolle der Endoskopie für Immunologie
Polypoider Typ LH1 Flacher Typ LH1
1 Krauss E, Raithel M. Endoscopy 20102 Schwab D, Raithel M. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1525 - 1534 Raithel et al. DBE for GMA. Endoscopy 2014
1. Ausschluss anderer Erkrankungen
2. Lokalisation unspezifischer Allergie-& Entzündungszeichen im GIT- Nicht-erosive vs erosive Entzündung- Expansion lymphatisches Gewebe1
- Eos, Mastzellen, IEL etc)
3. Wichtigstes Instrument zur lokalenGewebediagnostik (endoskop. gest.segmentale Lavage) & lokalenProvokation
4. Objektivierung von klinischenSymptomen nach Provokation
polypoide type LH1
Flacher Typ LH1
1 Krauss E, Raithel M. Endoscopy 20102 Schwab D, Raithel M. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1525 - 1534 Raithel et al. DBE for GMA. Endoscopy 2014
identifcation of allergic & inflamma-tory signs, exclusion /proof of otherunderlying disease
localisation of hyperplastic lymphoid tissue (ileum – cecum – rectum)1
biopsy for histology & immunohisto-chemistry; mucosa oxygenation, histaminedegradation, microbiology, virology,culture gene expression
luminal immunodiagnosticslavage: intestinal IgE, cytokines2
local allergenprovocation
Importance of endoscopy for immunology
Locations for endoscopically guided lavageLower GI tract (usually adults)1 terminal ileum2 cecum/appendix3 recto-sigmoid
Upper and midth GI tract4 jejunum/ileum5 stomach6 duodenum
61
2 3
4
4
56
Raithel M, Hahn E.G. Funktionsdiagnostische Tests zurObjektivierung von gastrointestinal vermittelten Allergieformen.Allergologie 1998; 21/2: 51 – 64
Schwab D, Raithel M et al. Immunoglobulin E and eosinophilic cationic protein in segmental lavage fluidof the small and large bowel identifies patients withfood allergy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 508 – 514
Raithel M. Hahn EG, Baenkler HW. Gastrointestinal allergies.Dtsch Ärzteblatt Int 2002; 99: A 780 – 786
0.00
0.05
p = 0,19 p = 0,009 p = 0,009
term. ileum cecum recto-sigmoid
Detection of intestinal IgE by endoscopicallyguided segmental lavage
0
tota
l IgE
[U/m
g pr
otei
n, m
ean
+SD
]
0.20
0.15
45% 19% 64% 5% 64% 26% % IgE-pos. patients
intestinal food-antigenspecific IgE
- staple foods
- high allergenicor stable epitopes
- cross reactiveallergens
- rare allergens
- anaphylaxis(Tri a 19, α-Gal)
0.10
controlsgastrointestinal allergy
Schwab D, Raithel M et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 508 – 514
Gold standardDouble blind, placebo-controlled food challenge
Fresh allergens aregiven at- 9.00 (1/20)- 11.30 (1/10)- 14.00 (1)
Evaluation 0 - 72h- subjective score- objective score- mediators
Allergens identifiedin 32 DBPCFCs- wheat, rye, oat- egg, soy, nuts- apple, pork etc.
Großflächige akute urtikarielleHautreaktion bei NMA
Symptome. . .Aphten im MundAugentränenBlutdruckabfallBauchschmerzBlähungen, LuftnotNasenschwellungHalsschwellungHautreaktionenGelenkschmerzenHerzrhythmus-störungenKopfschmerzenMigräne, JuckreizMüdigkeitDurchfall. . .
DBPCFC
Häufige Allergene. . .Cerealien (H/R/W)Soja Pollen-assoziierteLebensmittel(Nüsse, Obst etc.)Sellerie & Gewürze
EiFleischFischMilch
Guar, LupinenmehlJohannisbrotkern-mehl. . .
DBPCFC
Symptomatik und häufigste Allergene bei NMAim Erwachsenenalter
stomachantrum
bulbusduodeni history: > 4 yr rec. ulcerations, anemia requiring transfusions
without proton pump inhibitorslab: IgE 289 U/ml, no food-specific IgE in serum, eosinophils 15%serum ECP and urine methylhistamine increased
Recurrent bleeding in gastrointestinal allergy
intestinal IgE fromendoscopic lavage[U/mg protein, normal <0.35]
total IgE 12.6
food-specific IgEnuts 1.26 rye 0.62 pork 0.60wheat fluor 0.55beef 0.46
Raithel M et al. Nutrition Journal 2014 DOI: 10.1186/1475-2891-13-93
0
2
4
6
8
10
12
14
16
30
130
230
330
hemoglobin
serum IgE
serum IgE[U/ml]
hemoglobin[g/dl]
2007 2009 2010 2011
allergen avoidancerecurrent GI bleeding
ulcer healing
- atopic individualwithout specificIgE in serum
- allergen avoidanceaccording to localspecific IgE results
no further GI-bleedingulcer healingdecrease of IgE !Increase of Hb !
3) drug therapy: desloratadine 2 x 5mg/d, pancreatic enzymes 40.000IE to each meal
Recurrent bleeding in gastrointestinal allergy
1) education: occurrence of the allergens, allergen-specific diet & avoidance2) nutritional therapy: hypoallergenic formula (Modulen IBD) & recommendations foralternative nutrition with maize, millet, rice, – poultry, venison, fish
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige Allergene bei NMA
Reaktionstypen, Organabschnitte und wichtige Allergene bei NMA
Organabschnitt
Orales Allergie-syndrom (OAS)
Allergische & eos.Ösophagitis
Allergische Gastritis& - Ulkusleiden
Enteritis allergicaEnterocolitis allergica
NM-induz. Enterocolitis-syndromAllergische Proktitis
Typ
Typ I, IgE(syst. > lokal)
Gemischt IgE(syst./lokal) &nicht-IgE(EGID)
Typ I (lokal),Gemischt-IgE& nicht-IgE,Typ IV zellulär
Nicht-IgE, Typ IV
IgE (lokal)nicht-IgE
Allergene (A)Pflanzliche, hitze-labile APollen-kreuzreaktive Az.B. Birke, Soja, Apfel …(Bet v1, Gly m4, Ara h8 … )Lipid-Transfer-Proteine (LTP)
Pollen-kreuzreaktive AInhalativaStabile Grund-NMz.B. Milch, Ei, Nüsse, Weizen(Bos d4,5,8; Gal d1,6; Tri a19)
Stabile Grund-NMResistente Speicherproteinez.B. Milch, Fleisch, Soja …(Gly m5/6, α-Gal, Tri a19 …)
Sojaprotein, (Mutter)Milch,FleischStabile Grund-NM, Speicher-proteine, Soja, Weizen …
Kontrollen M. Crohn Col. ulcerosa Mikr. Colitiden*0
10
20
30
40
50
2/35 6% 6/22 27% 6/19 32% 5/27 19%
Ges
amt –
IgE
[U/m
g Pr
otei
n]Intestinales Immunglobulin E am unteren GIT bei
chron. entzündlichen DarmerkrankungenIntestinales Immunglobulin E am unteren GIT bei
chron. entzündlichen Darmerkrankungen
Moneret-Vautrin DA et al. U C possibly due to hypersensitivity to wheat and egg. Allergy 2001; 56: 458 – 459 * Weidenhiller M, Hahn EG, Raithel M. Microscopic colitis triggered by food allergy. Gut 2005; 54: 312-313Weidenhiller Gastroenterology 1999; 116; No 4: G3475 (A), Pearson Gut 1993
Keine Korrelation zu Serum-IgE oder Hauttests
Intestinale IgE-Sensibilisierung
Lokale IgE-Produktion (Entopie) induzierteklinische Symptome bei Provokation:M. Crohn Colitis ulc. Mikros.Colitis3/22 (13.6%) 3/19 (15.7%) 2/27 (7.4%)
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befundund Krankheitsaktivität im Verlauf
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befundund Krankheitsaktivität im Verlauf
Langzeitreduktion der Krankheitsverläufe (ohne Schübe nach Lavage)M. Crohn Colitis ulcerosa5/27 (18.5%) 4/29 (13.7%)
Einige mit schwankender AktivitätMehrere ohne Aktivitätsbeeinflussung
2002 2011[Zeitpunkte Verlauf]
ZusamenfassungUnverträglichkeit oder Allergie bei CED
ZusamenfassungUnverträglichkeit oder Allergie bei CED
Verlauf C E D
Verlauf C E DNahrungsmittelunverträglichkeit
Verlauf C E D
Gastrointestinal vermittelte Allergie
D
D
D
Gastrointestinal vermittelteAllergie
Verlauf C E DD
25 - 35%
35 - 75%
ca. 5 - X%
Beobachtetja - ? %
1.
2.
3.
4.
Virta LJ. Cow‘s milk allergy, asthma and pediatric IBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(6): 649-651
T-cellInteraktionen
Darm Mikrobiota
Fortbildungsveranstaltung 18. Juli 2015Umwelt – Darm – Allergien – Endoskopie - Psyche - IntoleranzenFortbildungsveranstaltung 18. Juli 2015Umwelt – Darm – Allergien – Endoskopie - Psyche - Intoleranzen
Veranstalter:Med. Klinik 1 und 3, Univ. ErlangenHörsaalzentrum INZ, Erlangen, 18. 07. 2015
Spendenaufruf VAEM: Unterstützen Sie durch Ihre Spende die Versorgung und Forschung von Personen mit Allergien, Unverträglichkeiten oder die Endoskopien benötigen auf das Konto DE93 7636 0033 0002 5980 00,BIC GENODEF1ER1 bei der VR-Bank Erlangen-Höchstadt. Besuchen Sie uns auf www.vaem.eu
Effekte aufdie Psyche
Samstag 18. 07. 2015 Erlangen
• Darmflora, Probiotika
• Psyche, Umwelt, Vererbung
• Allergiestoffe, moderne Diagnostik
• Patientenbeispiele - Gelenkbefall
• Vitamin C Studie, Ernährung
• Chronische DarmentzündungKurzdarmsyndrom
• Workshops, Tipps & vieles mehr
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befundund Krankheitsaktivität im Verlauf
Allergenkarenz basierend auf intest. IgE-Befundund Krankheitsaktivität im Verlauf
Langzeitreduktion der Krankheitsverläufe (ohne Schübe nach Lavage)M. Crohn Colitis ulcerosa5/27 (18.5%) 4/29 (13.7%)
Einige mit schwankender AktivitätMehrere ohne Aktivitätsbeeinflussung
ZusamenfassungUnverträglichkeit oder Allergie bei CED
ZusamenfassungUnverträglichkeit oder Allergie bei CED
Verlauf C E D
Verlauf C E DNahrungsmittelunverträglichkeit
Verlauf C E D
Gastrointestinal vermittelte Allergie
D
D
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Gastrointestinal vermittelteAllergie
Verlauf C E DD
25 - 35%
35 - 75%
ca. 5 - X%
Beobachtetja - ? %
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Virta LJ. Cow‘s milk allergy, asthma and pediatric IBD. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 56(6): 649-651
Moderne NMA-Diagnostik in ZukunftModerne NMA-Diagnostik in Zukunft
Methylhistamin UrinAnamnese-Basisdiagnostik-Intoleranzen
Extrakt basierte DiagnostikHauttests – spez. IgE Serum
Komponentenbasierte DiagnostikImmunocap ISAC
Allergenchip 145 Allergene
OraleProvokation
Extraintestinales KompartimentKutanes oder serologisches IgE
Haut Prick-TestAtopy PatchEpikutan
Blut - SerumSpezifisches IgE
Intestinales KompartimentLokales IgE
(Colap-Test)
Darm - GewebeSpezifisches IgE
Atopie, Polysensibilisierung Entopie, IBS, GI-Allergie
DefiniertesAllergen-EpitopSpezifisches IgE
DefiniertesAllergen-EpitopSpezifisches IgE
SchleimhautBiopsientestungMukosaoxygenation
Raithel et al World J Gastroenterol 2006; 12(29): 4699 - 4705
ZusammenfassungZusammenfassung• Nicht-immunologische NMU finden sich bei vielen CED-Patienten, sind
z.T. variabel und von Krankheitsaktivität abhängig, sollten aber soweitwie möglich interdisziplinär abgeklärt werden,am besten im inaktiven Krankheitsstadium
• Atopische Erkrankungen und Allergien nehmen bei CED zu
• Frühphase der GI-Allergie zeigt Toleranzverlust (TGFb ↓, Expansionlymphatisches Gewebe, veränderte Immunregulation. . . )
• Nicht-IgE vermittelte Mechanismen und später folgende IgE-vermittelteMechanismen induzieren Darmentzündungen
• Entwicklung zum nicht-erosive RDS oder zur erosiven CED ist u. a.stark von (intestinalen) Präsenz von IL-6, Genetik, . . . abhängig
• Erkennung der NMA bei CED erfordert eine schwierige Differential-diagnostik, benötigt interdisziplinäre Abklärung mit
Hauttests, spez. IgE, Methylhistamin Urin,lokaler Allergiediagnostik (endoskopische Lavage, Biopsientests),oder orale Provokationen und Eliminationsdiät
Nahrungsmittelprotein-induziertes Enterocolitis-syndrom
Nahrungsmittelprotein-induziertes Enterocolitis-syndrom
Lucarelli S et al. Allergic proctocolitis refractory to maternal hypoallergenic diet in exclusively breast-fed infants:a clinical observation. BMC Gastroenterology 2011; 11:82 (1-7)
• Nicht-IgE vermittelte Reaktion (Typ IV)• Blutige Stühle, Malabsorption, Hautreaktionen• Co-Lokalisation Lymphozyten-Eosinophilen• Prompte Besserung auf Hydrolysat-Nahrung
oder Aminosäuren bei Kindern
ErnährungDarmflora
Dendritische Zellen
LeitzytokineMikromileu
T‐Zellplastizität am Gastrointestinaltrakt
Th2 Th22Th17Th1 iTreg
. . .AdenosinATRAprotektiveZytokine. . .
IL-22TNF, FGF
IL-17AIL-21, IL-22
Th9
IL-12IL 18
TGFbIL-6
TNFIL-6
TGFBIL-2
IL-4IL 5IL13
TH0
CD25CD39