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Allgemeine Pharmakologie und ToxikologieSS 2017
Pharmakokinetik
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Pharmakokinetik ‐ Pharmakodynamik
Resorption (Absorption)Verteilung (Distribution)
Biotransformation (Metabolism)
Exkretion (Excretion)
Rezeptor‐Wechselwirkung,chemische Läsion
resorptive Verfügbarkeit
biologische Verfügbarkeit
Effekt
Pharmako‐ bzw. Toxikokinetik Pharmako‐ bzw. Toxikodynamik= Wirkung des Organismus auf Substanz = Wirkung der Substanz auf Organismus
Invasion
Elimination
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Wege der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen
Blut
Inhalation über die Lunge
Parenterale Gabe
Leber Niere
Zielorgan
Galle
Faeces
Urin
Orale Gabe
Aufnahme über die Haut
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Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenDas fluid mosaic‐Model der Zellmembran
• Lipophile Substanzen können durch Lipiddoppelschicht diffundieren• Für polare Verbindungen ist Membran weitgehend impermeabel
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Diffusion (Konzentrationsgradient als treibende Kraft)
Energieabhängige Transportsysteme(carriervermittelter oder vesikulärer Transport)
Filtration
Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenMechanismen
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Diffusion durch Lipidmembran ist abhängig von
• Verteilungskoeffizient (VK) des Pharmakons
• Ionisationsgrad der Substanz (bestimmt durch Dissoziationskonstante (pKa) und pH‐Wert der Lösung)
z.B. Magensaft
z.B. M
agen
schleimha
utzelle
pH = 7: Säure zu 99% ionisiert
pH = 3: Säure zu 50% ionisiert
z.B. Salicylsäure (pKa = 3)
Octanol/Wasser‐Verteilungskoeffizient
Decamethonium* < 0,002
Tubocurarin* 0,008
Morphin 5
Acetylsalicylsäure 17
Digitoxin 70
Halothan 200
Thiopental 1.200
Chlorpromazin > 100.000
*Quartäre Verbindung
Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenDiffusion durch Lipidmembran
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Kapillartypen ‐ Aufbau, Vorkommen, Durchlässigkeit für hydrophile Moleküle
“diskontinuierlich”Endothel und BasalmembranlückenhaftLeber, Milz, rotes Knochenmark
“fenestriert”Das Endothel besitztdurch Membranenverschlossene ÖffnungenPlexus chorioideus, Mukosades Magen‐Darm‐Trakts, Niere, Drüsen
Interzelluläre Verbindung(tight junction)
“kontinuierlich”mit zusätzlichaufgelagertenGliazellenGehirn und Rückenmark
gut durchlässig
nahezu undurchlässig
sehr durchlässig
wenig durchlässig
“kontinuierlich”Endothel und BasalmembranlückenlosHerz‐ und Skelettmuskel, glatter Muskel
Barrierefunktion des Gefäßendothels
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Polare Verbindungen, dievom Gehirn benötigtwerden, werden über aktiveTranporter aufgenommen
Durchtritt von Fremdstoffen durch biologische MembranenPermeabilität der Blut‐Hirn‐Schranke
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Aufnahme von Pharmaka ‐ Resorption
• Um systemisch wirken zu können, müssen Arzneistoffe in die Blutbahn gelangen und an ihren Wirkort transportiert werden
• Bei intravasaler Gabe gelangt der Arzneistoff direkt in die Blutbahn
• Bei anderen Applikationsarten muss der Arzneistoff erst vom Applikationsort ins Blut aufgenommen werden: Resorption (Absorption)
• Die Resorption eines Arzneistoffs wird bestimmt durch Gesetzmäßigkeiten der Permeation biologischer Membranen
Physiko‐chemischen Eigenschaften des Arzneistoffs
Galenik (pharmazeutisch‐technologische Verarbeitung) des Arzneistoffes
Resorptionsquote (%) =resorbierte Substanzmenge x 100zur Resorption verfügbare Substanzmenge
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• Intravenöse (i.v.) Injektion Verabreichte Dosis ist unmittelbar zu 100% im
Organismus bioverfügbar
Hohe Konzentrationswelle (Bolus) kann zu UAWs(z.B. Reizung des Gefäßendothels) führen
i.v. Injektion sollte daher grundsätzlich nicht zuschnell erfolgen
• Intravenöse (i.v.) Infusion Bessere Steuerbarkeit der Konzentration im Blut
(durch Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit)
• Intraarterielle (i.a.) Injektion Gefahr der Gewebsschädigung durch unverändert
hohe Arzneistoffkonzentration
Anwendung nur, wenn Arzneistoff gezielt inbestimmte Gefäßgebiete eingebracht werden soll,z.B. Röntgenkontrastmittel zur Gefäßdarstellung,Zytostatika in tumorversorgende Gefäße
Parenterale Applikation = Injektion, Infusion„am Darm vorbei“, „unter Umgehung des Darmes“ (zu altgriech. pará „neben“ und énteron „Darm“)
Aufnahme von Pharmaka Parenterale Applikation
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Aufnahme von Pharmaka Parenterale Applikation
• Intramuskuläre (i.m.) und subkutane (s.c.) Injektion
• Wirkeintritt langsamer als bei i.v. Applikation, daArzneistoff erst von Injektionsstelle zu Kapillarendiffundieren muss
• Wichtig für Resorptionsgeschwindigkeit sind
Löslichkeit des Arzneistoffes am Injektionsort
lokale Durchblutung
• Depoteffekte lassen sich erzielen durch
wenig wasserlösliche Formen (z.B. Zink‐Insulin)
Injektion lipophiler Arzneistoffe in öliger Lösung(z.B. Sexualhormone)
• Gefahr der Gewebeschädigung höher als bei i.v.Injektion
Parenterale Applikation = Injektion, Infusion„am Darm vorbei“, „unter Umgehung des Darmes“ (zu altgriech. pará „neben“ und énteron „Darm“)
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Trachea
Bronchien
Bronchiole
Alveole
Kapillaren
Erythrocyt
Kapillare
Aufnahme von PharmakaResorption durch die Lunge
• Über die Lunge können
Gasförmige
Feste
Flüssige
Stoffe resorbiert werden
• Teilchen mit einem Durchmesser von > 10 µm erreichen nur die oberen Atemwege
2‐10 µm gelangen bis in die Bronchiolen
< 2 µm dringen bis in die Alveolen vor
• Der Stoffausstausch erfolgt an der Alveolarmembran
• Durch die große Austauschfläche (90 m2) und starke Durchblutung können Arzneistoffe raschresorbiert werden (Wirkeintritt u.U. vergleichbar mit i.v. Injektion)
• CAVE: Systemische Wirkungen auch bei lokaler Therapie im Bereich der Bronchien möglich!
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Aufnahme von PharmakaResorption über die Haut
• Lipophile Arzneistoffe können über die Hautresorbiert werden
• Hydrophile und höhermolekulare Substanzenwerden über die intakte Haut kaum oder garnicht resorbiert
• Haupthindernis ist das Stratum corneum mitseinem sehr geringen Wassergehalt (5‐10%)
• Durch Abdecken der Haut mitwasserundurchlässigen Okklusivverbändenlässt sich der Wassergehalt der Haut unddamit die Resorption verbessern
• Transdermale Therapeutische Systeme (TTS)können den Wirkstoff über mehrere Tagekontrolliert abgeben (z.B. Nicotin‐Pflaster zurRaucherentwöhnung, transdermale Applikation von Fentanylzur Schmerztherapie)
Oberhaut (Epidermis)
Lederhaut (Corium)
Stratum corneum
(Hornschicht)
Tastkörperchen mit Gefäßnetz
Talgdrüse
Schweißdrüse Muskel
Haarbalg Unterhaut (Subcutis)
Fettpolster
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Die in Klammern gesetzten Zahlen geben die pH‐Werte in den einzelnen Abschnitten an.
Resorptio
nsflä
che
Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Verdauungstrakt
• Fremdstoffe können in allen Abschnitten des Magen‐Darm‐Traktes resorbiert werden
• Nur lipophile, ungeladene Stoffe werden gut resorbiert
• Für Ort und Geschwindigkeit der Aufnahme sind entscheidend
Durchblutung
Resorptionsfläche
pH‐Wert
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Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Verdauungstrakt
Tubocurarin (Hauptkomponente des Pfeilgiftes) lähmt die quergestreifte Muskulatur durch Hemmungnicotinerger Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran.
oral
parenteral
Keine Resorption
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Die in Klammern gesetzten Zahlen geben die pH‐Werte in den einzelnen Abschnitten an.
Resorptio
nsflä
che
Aufnahme von PharmakaResorption aus der Mundhöhle
• Lipophile Substanzen werden rasch resorbiert
• Arzneistoff gelangt ohne die Leber zu passieren in den Kreislauf
• Kleine Oberfläche geringe Resorptionskapazität
Nur geeignet für Substanzen, die bereits in kleinen Dosen wirksam sind und nach oraler Gabedurch präsystemische Metabolisierung unzureichend aufgenommen werden (z.B. Glyceroltrinitrat)
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Faktoren, welche die enterale Resorption von Fremdstoffen beeinflussen
1. Substanzeigenschaften• Wasserlöslichkeit• Lipophilie (Verteilungskoeffizient)• Molekülmasse• Säure‐/Base‐Charakter, pK
2. Galenische Faktoren• Zerfall der Arzneiform (Desintegrationszeit)• Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit• Galenische Hilfstoffe
3. Anatomie, Physiologie• Oberfläche des Magen‐Darm‐Trakts• Durchblutung des Magen‐Darm‐Trakts• pH‐Verhältnisse im Magen‐Darm‐Trakt• Magenentleerungszeit• Passagezeit im Darm• “Präsystemischer” Metabolismus in Darm und Leber
4. Beeinflussung der Resorption durch andere Stoffe• Andere Pharmaka• Nahrungsaufnahme
Aufnahme von PharmakaEnterale Resorption
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Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Magen
• Arzneistoffe, die im sauren Magensaft überwiegend ionisiert vorliegen (basische Verbindungen, starkeSäuren), werden nicht oder nur beschränkt resorbiert
• Säureempfindliche Arzneistoffe (z.B. Penicilline) können durch Magensäure zerstört werden
• Relativ kleine Oberfläche und geringere Durchblutung geringe Bedeutung für Resorption
• ABER: Entleerungszeit des Magens spielt wichtige Rolle für Schnelligkeit des Wirkeintritts(je schneller Arzneistoff in Dünndarm gelangt und dort resorbiert wird, desto eher setzt Wirkung ein!)
Verlangsamt durch Beschleunigt durch
Fettreiche Kost
Feste Nahrung Große Flüssigkeitsmengen
Sehr warme Nahrung
Übergewicht
Liegen auf der linken Seite Liegen auf der rechten Seite
Herzinfarkt Duodenalulkus
Wehen
Migräne
Trauma, Schmerzen
Arzneistoffe• Muskarinrezeptor‐Antagonisten• Trizyklische Antidepressiva• Opiate (z.B. Pethidin)
Arzneistoffe• Parasympathomimetika• Metoclopramid
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Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Darm
• Hauptresorptionsort für Arzneistoffe nach oraler Gabe ist Dünndarm (große Fläche, guteDurchblutung)
• Resorption im Dickdarm hat geringe Bedeutung, nur relevant bei Retardpräparaten Beschleunigter Dünndarmpassage (Diarrhö, Abführmittel)
• Präsystemische Elimination und Bioverfügbarkeit
• Beim Durchtritt durch dieDarmschleimhaut könnenArzneistoffe metabolisiertwerden (intestinaler First‐Pass‐Effekt)
• Mit dem Pfortaderblutgelangen Substanzen in dieLeber, wo sie bei der erstenLeberpassage durchMetabolisierung aus demBlut eliminiert werdenkönnen (hepatischer First‐Pass‐Effekt)
• Nur ein Teil dereingenommenen Dosisgelangt in den systemischenKreislauf (= ist bioverfügbar)
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Aufnahme von PharmakaResorption aus dem Rektum
• Geringe Resorptionsfläche
• Schwer kontrollierbare Einflussfaktoren (Füllung, Defäkation)
• Resorption aus Rektum unzuverlässig (nicht für Arzneistoffe, die exakt dosiert werdenmüssen!)
• Sinnvoll am ehesten für lipophile Arzneistoffe, wenn orale Einnahme nicht möglich ist:Erbrechen, Übelkeit, Schluckbeschwerden (z.B. ältere Patienten), Bewusstlosigkeit, Krämpfe(z.B. Diazepam), Säuglinge(z.B. Fieberzäpfchen)
• Umgehung des hepatischen First‐Pass‐Effektes (venöses Blut aus unterenRektumabschnitten fließt nicht zur Pfortader)
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Verteilung von PharmakaVerteilungsräume
• Im systemischen Kreislauf angekommene Arzneistoffeverteilen sich mit dem Blutstrom im Körper Zunächst bevorzugt in die am stärksten durchbluteten Organe
Dann Umverteilung in weniger gut durchblutete Organe
• In welche Verteilungsräume ein Arzneistoff gelangt hängt ab Physiko‐chemischen Eigenschaften (Lipophilie, Molekülgröße)
Eigenschaften der begrenzenden biologischen Membranen
% des KG% des HZV
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Bsp. Verteilung und Umverteilung von Thiopental
Verteilung von PharmakaVerteilungsräume
Phase I Übertritt vom Blut in das Gehirn
Phase II Rasche Umverteilung in die Skelettmuskulatur
Phase III Langsame Umverteilung ins Fettgewebe
Die Kreissektoren geben das relative Volumen der Verteilungsräume in % vom Körpergewicht wieder.
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Verteilung von PharmakaBindung an Plasmaproteine
• Viele Arzneistoffe binden reversibel an Plasmaproteine z.B. Albumin bindet v.a. saure Arzneistoffe wie Phenprocoumon (99%) und Salicylsäure (80%)
z.B. 1‐Glykoprotein bindet lipophile basische Arzneistoffe wie Chinidin (80%) und Propranolol (95%)
• Protein‐Arzneistoff‐Komplex kann biologische Membranen kaum permeieren (gelangt nicht an Wirkort,wird nicht eliminiert)
• Sehr rasche Einstellung des Gleichgewichts an gebundenem und freien Anteil
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1. Die Pharmakokinetik beschreibt die Wirkung eines Arzneistoffes auf denOrganismus.
2. Polare Verbindungen können ungehindert durch Membranendiffundieren.
3. Die Diffusion eines Arzneistoffs durch eine Lipidmembran ist abhängigvom Verteilungskoeffizienten und Ionisationsgrad der Substanz.
4. Eine sehr schnelle i.v. Injektion kann durch hohe Konzentrationswelle zuReizungen des Gefäßendothels führen.
5. Bei intramuskulärer Injektion ist der Wirkeintritt vergleichbar dem bei i.v.Applikation.
6. Feste Stoffe können über die Lunge nicht resorbiert werden.
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
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LernkontrolleRichtig oder Falsch?
1. Lipophile Arzneistoffe können über die Haut resorbiert werden, hydrophileund höhermolekulare Substanzen werden über die intakte Haut kaum oder garnicht resorbiert.
2. Für Ort und Geschwindigkeit der Resorption aus dem Verdauungstrakt sindDurchblutung, Resorptionsfläche und pH‐Wert entscheidend.
3. Der Dickdarm spielt aufgrund seiner großen Resorptionsfläche die größte Rollebei der Aufnahme von Arzneistoffen aus dem Verdauungstrakt.
4. Feste Nahrung, fettreiche Kost und Opiate verzögern die Entleerungszeit desMagens und damit die Resorption und Wirkung von Arzneimitteln.
5. Unter dem hepatischen First‐Pass‐Effekt versteht man die Elimination oralaufgenommener Substanzen durch Metabolisierung bei der erstenLeberpassage.
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Fremdstoff Metabolit A Metabolit B
Galle
Urin
Funktionalisierung
(Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Desalkylierung, Desaminierung)
Konjugation
Elimination von PharmakaElimination durch Biotransformation
Phase I Phase II
PhenolBenzol
Phenyl- ß-D-glucuronid
Phase-II-Konjugation
Phase-I-Oxidation
-
HOO
O
COO
H
H OH
H
H
HOOH
H
Bsp. Biotransformation von Benzol
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Elimination von PharmakaEnzyme des Phase I Metabolismus
• Cytochrom‐P450 Enzyme
• Andere Oxidationsenzyme Alkoholdehydrogenasen (ADH)
Aldehyddehydrogenasen (ALDH)
Xanthinoxidase
Aminoxidasen• Monoaminoxidasen• Diaminoxidase• Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO)
• Reduktasen (u.a. Cytochrom‐P450 Enzyme katalysieren unter hypoxischen Bedingungen Reduktionsreaktionen)
• Esterasen und Epoxidhydrolasen
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Elimination von PharmakaCytochrom P450 Enzyme
• Membrangebundene Proteine, die v.a. im glatten ER vonHepatozyten vorkommen
• Häme als prosthetische Gruppe
• In reduzierter Form (Fe 2+) Komplex mit CO, dessen maximaleUV‐Absorption bei 450 nm liegt
• Mischfunktionelle Monooxygenasen: katalysieren Übertragung von atomarem Sauerstoff
• Katalysieren Funktionalisierungsreaktionen durch
Oxidation Hydroxylierung Desalkylierung Desaminierung Dehalogenierung
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Elimination von PharmakaSystematik der humanen Cytochrom P450 Enzyme
CYP 2D6
Familie< 40% Sequenz‐
homologie
Unterfamilie< 55% Sequenzhomologie
Isoform
Cytochrom P450 Spezifischer Gehalt(pmol/mg)
Anteil an gesamtem P450‐Gehalt (%)
CYP1A2 1 – 65 7 – 18CYP2A6 1 – 27 1 – 7CYP2B6 0 – 3 0 – 0,25CYP2C (2C8, 2C9, 2C18, 2C19) 30 – 90 12 – 24CYP2D6 1 – 9 0.2 – 4CYP2E1 10 – 34 4 – 10CYP3A (3A4, 3A5, 3A7) 45 – 147 18 ‐ 40
Cytochrom P‐450 Enzymgehalte in der menschlichen Leber
CYP
1
2
3
4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 27, 51
A1A2
A6B6C8C9C18C19D6E2J2
A4A5
Theophyllin, Clozapin
NicotinCyclophosphamidTolbutamidDiclofenacVerapamilOmeprazolCodein, Propafenon, ImipraminParacetamolAmiodaron
Cyclosporin A, Verapamil
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Elimination von PharmakaCytochrom P450 katalysierte Reaktionen
• Aliphatische Hydroxylierung
• Epoxidierung
• Aromatische Hydroxylierung
• N‐Oxidation
• S‐Oxidation
R CH (O)CH R' R CH CH R'O
R CH3 R CH2OH(O)
(O) O
H
H
OH
R NH2 R NHOH(O)
R S (O)R' R S R'
O(O) R S R'
O
O
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Elimination von PharmakaCytochrom P450 katalysierte Reaktionen
• N‐Desalkylierung
• O‐Desalkylierung
• Desaminierung
• Entschwefelung
• OxidativeDehalogenierung
R NH CH3(O) R NH CH2OH R NH2 + HCHO
R O CH3(O) R O CH2OH R OH + HCHO
R CH CH3
NH2
(O) R C CH3
NH2
OH
R CO CH3 + NH3
S C S(O) S C S
O
O C S + S
R CH2(O)X R CH(OH) X R CH O + H X
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Elimination von PharmakaBeteiligung unterschiedlicher CYP‐Isoenzyme
Bsp. Verapamil
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Elimination von PharmakaNicht CYP‐katalysierte Oxidationsreaktionen
• Alkohol‐ und Aldehyddehydrogenasen (Bsp. Ethanol)
ALDH 2ADH
• Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO) (Bsp. N‐Oxidation von Imipramin)
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Elimination von PharmakaHydrolysen und Hydratisierungsreaktionen
• Hydrolyse von Procain durch Plasmaesterasen
• Hydratisierung von Carbamazepin‐Epoxid durch mikrosomale Epoxidhydrolasen
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Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus
• Glucuronyltransferasen
• Sulfotransferasen
• Konjugation mit Aminosäuren
• N‐Acetyltransferasen
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Biosynthese von UDP‐Glucuronsäure (aktivierte Glucuronsäure)
Glucose-1-P + UTP
Pyro- phosphorylase
UDP-Glucose Glycogen
NAD+
NADH + H+
UDP-Glucuronsäure
UTP = Uridintriphosphat
P = Phosphat
UDP = Uridindiphosphat
Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus
Der Cofaktor PAPS stellt aktiviertes Sulfat bereit
O
O OH
CH 2OPOSO
O
OH
O
O OH
O S O
O
O
O3P2-
-
-3'-Phosphoadenosin-5'-phosphat +
Phenol
+
3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS)
Adenin
Arylsulfotransferase
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Elimination von PharmakaEnzyme und Reaktionen des Phase II Metabolismus
• Methyltransferasen
• Glutathiontransferasen Konjugation mit Glutathion (GSH; γ‐L‐Glutamyl‐L‐cysteinylglycin)
Schrittweise Prozessierung der GSH‐Konjugate zum Cystein‐Konjugat(enzymatische Abspaltung der Aminosäuren Glutamat und Glycin)
N‐Acetylierung des Cystein‐Konjugats zum N‐Acetylcystein‐Konjugat(Mercaptursäure): Ausscheidung als Mercaptursäure
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Elimination von PharmakaElimination durch Exkretion
• Ausscheidung von Fremdstoffen erfolgt überwiegend renal oder biliär
• Renale bzw. biliäre Ausscheidung wird wesentlich von physiko‐chemischenEigenschaften bestimmt Substanzen mit Molekulargewicht von < 400 – 500: vorwiegend renal
Substanzen mit Molekulargewicht von > 400 – 500: vorwiegend biliär
• Die Ausscheidung erfolgt v.a. transportervermittelt Organische Anionentransporter (OAT)
Organische Kationentransporter (OCT)
ABC‐Transporter (ATP‐binding cassette) (immer Effluxtransporter!), z.B.
MDR1 (multi drug resistance; p‐Glykoprotein)
MRP2 (multidrug resistance‐associated protein)
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Elimination von PharmakaRenale Exkretion
• Renale Ausscheidung wird bestimmt durch
Glomeruläre Filtration alle gelösten, nicht an Proteine gebundenen Stoffe < 20
kDa werden glomerulär filtriert
Konzentration im Filtrat (= Primärharn) entsprichtKonzentration des freien Arzneimittels im Plasma
Tubuläre Sekretion Aufnahme des Arzneistoffs aus dem Blut in die
Tubuluszelle durch (Influx‐)Transporter in derbasolateralen Membran
Transport des Arzneistoffs aus der Tubuluszelle heraus inden Urin durch apikale (Efflux‐)Transporter
Tubuläre RückresorptionDurch die Konzentrierung des Primärharns erscheinen polareStoffe ca. 100fach konzentriert im Urin:
Lipophile Substanzen werden passiv rückresorbiert
Organische Säuren und Basen werden nur in nicht‐ionisierter Form reabsorbiert (Ausscheidung abhängig vonUrin‐pH: Säuren werden im alkalischen Urin, Basen besser imsauren Urin ausgeschieden!)
• Wichtigstes Organ für Ausscheidung von polaren, wasserlöslichen Fremdstoffen (Mr > 400‐500)(Lipophile Substanzen werden wegen tubulärer Rückresorption nicht effizient über die Nieren ausgeschieden)
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Elimination von PharmakaBiliäre Exkretion
• Leberzellen transferieren verschiedene polare Arzneimittelund endogene Substanzen (z.B. Gallensäuren) vom Blutplasmains Lumen intrahepatischer Gallengänge
Influx‐Transporter auf der Blutseite sorgen fürAufnahme in Hepatozyten
Efflux‐Transporter an der kanalikulären Membransorgen für die Ausscheidung in die Galle
• Lipophile Substanzen werden in Hepatozyten metabolisiertund als polare Metaboliten biliär sezerniert
• Bevorzugt werden Substanzen > 400 Da biliär ausgeschieden
• Arzneistoffe, die als Glucuronsäurekonjugate mit der Gallein den Darm gelangen, können durch bakterielle Enzymegespalten und erneut resorbiert werden: enterohepatischerKreislauf (z.B. Morphin, Östrogene)
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Elimination von PharmakaIntestinale Ausscheidung
• ABC‐Transporter wie MDR1 (p‐Glykoprotein) üben aktive Barrierefunktion aus
• Sie transportieren in die Enterozyten aufgenommenen Fremdstoffe zurück insDarmlumen
verringerte Resorption und damit Bioverfügbarkeit
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Arzneimittelinteraktionen• Enzyminduktion• Enzymhemmung
Genetisch bedingte und temporäre Unterschiede in der Aktivität fremdstoffmetabolisierender Enzyme
EnzymArzneistoff Metabolit
Toxizität
Unzureichende Wirkung
Normale Wirkung
Genetische Polymorphismen
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Sequenzvariationen mit einer Allelfrequenz >1% (<1% = seltene genetische Varianten), dieeine veränderte Aktivität von Cytochrom P450 Enzymen bewirken und damit denArzneistoffmetabolismus beeinflussen.
Cytochrom P450 Häufigkeit defizienter Metabolisierer Arzneistoffe
CYP2D6 Defekt bei 5‐10%Ultraschnell > 1,5%
Trizyklische AntidepressivaPropafenon, MetoprololCodein
CYP2C9 Reduzierte Aktivität bei 1,5% Diclofenac, IbuprofenPhenytoin
CYP2C19 Defekt bei 3% DiazepamOmeprazol
Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusCytochrom P450 ‐ Polymorphismen
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Bedeutung von CYP Polymorphismen für die Therapie mit Nicht‐selektiven Monoamin‐Rückaufnahme‐Inhibitoren
Amitriptylin NortriptylinCYP2C19
Demethylierung
CYP2
D6
Hyd
roxylie
rung
CYP2
D6
Hyd
roxylie
rung
10‐Hydroxyamitriptylin 10‐Hydroxynortriptylin
CYP2D6
CYP2C19
aktivNA >> 5‐HTantriebssteigernd
aktivNA ~ 5‐HTsedierend
inaktivinaktiv
Große interindividuelle Unterschiede in der Wirkintensität, Wirkdauer und Wirkqualität!
CYP2D6 Phänotyp Konsequenz Therapieempfehlung
Ultrarapid Beschleunigter Abbau zu inaktiven MetabolitenTherapieversagen
Alternative WirkstoffeErhöhung der Dosis (TDM)
Extensive Normaler Metabolismus Empfohlenen Dosis
Intermediate Verlangsamter Abbau zu inaktiven MetabolitenUAWs Dosisreduktion um 25% (TDM)
Poor Drastisch reduzierter Abbau zu inaktiven MetabolitenUAWs
Alternative WirkstoffeDosisreduktion um 50% (TDM)
Empfehlungen für die Therapie mit Amitriptylin/Nortriptylin basierend auf CYP2D6 Phänotyp
Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusCytochrom P450 ‐ Polymorphismen
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Genetisch bedingte Unterschiede im ArzneistoffmetabolismusPolymorphismen arzneistoffabbauender Enzyme
EnzymHäufigkeit defizienter
Metabolisierer
Bsp. für Fremd‐bzw. Arzneistoff Konsequenz
Thiopurin S‐Methyltransferase bis 1% Azathioprin Schwere Leukopenien,
teils letaler Ausgang
ALDH2 in Asien bis 50% Ethanol (Acetaldehyd) Alkoholintoleranz
NAT2 ca. 50% Aromatische Amine (z.B. Benzidin)
erhöhtes Blasen‐Krebs‐Risiko
Bsp.
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Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus Enzymhemmung
![Page 47: Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie SS 2017 · Pharmakokinetik ‐Pharmakodynamik Resorption (Absorption) Verteilung (Distribution) Biotransformation (Metabolism) Exkretion (Excretion)](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040311/5d60fa3388c993242b8b5d5e/html5/thumbnails/47.jpg)
Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion
Cyclosporin A
CYP3A4Hemmung
z.B. Itraconazol
verzögerte Cyclosporin A Elimination
Nephro‐toxizität
![Page 48: Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie SS 2017 · Pharmakokinetik ‐Pharmakodynamik Resorption (Absorption) Verteilung (Distribution) Biotransformation (Metabolism) Exkretion (Excretion)](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040311/5d60fa3388c993242b8b5d5e/html5/thumbnails/48.jpg)
Cyclosporin A
CYP3A4Induktion
CYP3A4Hemmung
z.B. RifampicinJohanniskraut
z.B. Itraconazol
beschleunigte Cyclosporin A Elimination
verzögerte Cyclosporin A Elimination
Transplantat‐abstoßung
Nephro‐toxizität
Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion
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1. Cytochrom P450 Enzyme katalysieren durch Übertragung von atomaremSauerstoff Phase I Funktionalisierungsreaktionen wie Oxidationen,Hydroxylierungen und Desalkylierungen.
2. Isoenzyme der Cytochrom P450 Unterfamilie CYP2C und CYP3A spieleneine bedeutende Rolle im Arzneistoffmetabolismus.
3. Ein Arzneistoff wird grundsätzlich nur über ein bestimmtes CYP Isoenzymmetabolisiert.
4. Die Cytochrom P450 vermittelte Oxidation von Benzol führt über dieZwischenstufe eines Epoxids zur Bildung von Phenol, welchesunverändert ausgeschieden wird.
5. Ethanol wird in zwei Schritten durch die Alkoholdehydrogenase und dieAldehyddehydrogenase zur Essigsäure abgebaut.
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
![Page 50: Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie SS 2017 · Pharmakokinetik ‐Pharmakodynamik Resorption (Absorption) Verteilung (Distribution) Biotransformation (Metabolism) Exkretion (Excretion)](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040311/5d60fa3388c993242b8b5d5e/html5/thumbnails/50.jpg)
LernkontrolleRichtig oder Falsch?
1. Glucuronyltransferasen katalysieren die Konjugation von Arzneistoffen mitUDP‐Glucose.
2. Nach Konjugation mit Glutathion, schrittweisem Abbau der GSH‐Konjugate zuden entsprechenden Cystein‐Konjugaten und N‐Acetylierung werdenSubstanzen als Merkaptursäuren ausgeschieden.
3. Substanzen mit einem Molekulargewicht von < 400 – 500 werden vorwiegendüber die Galle, Substanzen mit einem Molekulargewicht von > 400 – 500vorwiegend über die Nieren ausgeschieden.
4. Tubulär sezernierte Arzneistoffe werden durch Influx‐Transporter an derapikalen Membran in die Tubuluszellen aufgenommen und über basolateraleEfflux‐Transporter ins Blut abgegeben.
5. Genetische Polymorphismen in fremdstoffmetabolisierenden Enzymen könnenzu großen interindividuellen Unterschieden in der Wirkintensität, Wirkdauerund Wirkqualität von Arzneimitteln führen.