alteraciones hormonales en tce
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ALTERACIONES HORMONALES TRAS DAÑO CEREBRAL
ADQUIRIDO
TRAUMATISMO CRANEALTUMORES
HEMORRAGIA CEREBRAL
Gemma Más SeséNeuróloga
Hospital La Pedrera (Denia. Alicante)6 de Junio de 2015
INTRODUCCION
TCE es un problema de primera magnitud en gente joven
185-250 casos por 100.000 habitantes/año
Principal causa de muerte en jovenes
Alta incidencia de alteraciones cognitivas, físicas, emocionales, conductuales…en TCE moderados-graves
Alteraciones hormonales en la última decada
INTRODUCCIÓN Simmonds1 en 1914 fue el primero en relacionar un TCE
con una alteración hipofisaria
Hasta el año 1942 se consideró como un hecho poco frecuente Escamilla et al2. Serie de 595 pacientes con
hipopituitarismo, 4 de ellos tenían antecedente de TCE
En las décadas siguientes Casos aislados Necropsias: alteración hipofisaria hasta en 30% de
exitus por TCEHemorragia capsular, necrosis lóbulo anterior, hemorragia
posterior
Se empezó a considerar como un hecho “No excepcional”1. Simmonds M. Ueber Hypophysisschwund mit tö dlichem Ausgang. Deutsch Med Wochenschr. 1914;40:322---3 2. Escamilla RF, Lisser H. Simmonds disease. J Clin Endocrinol Metab. 1942;2:65---96
INTRODUCCIÓNBenvenga et al1 (2000)
367 casos hipopituitarismo postraumático Inclusión del TCE como una de las causas.
Schneider et al2 (2007)1137 pacientes estudiados en fase crónica tras TCE o
HSA27.5% y 47% respectivamente presentaban algun
deficit de función hipofisaria.
Kokshoorn et al3 (2011)112 pacientes TCE. Seguimiento 4 años. Hipopituitarismo 5,4% (6 pacientes)
1. Benvenga S, Campenní A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Hypopituitarism secondary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab.2000;85:1353---61.2. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A systematic review. JAMA. 2007;298:1429-383. Kokshoorn NE, Smit JWA, Nieuwlaat WA, Tiemensma J,Bisschop PH, Groote Veldman R, et al. Low prevalence of hypopituitarism after traumatic
brain injury: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2011;165:225---31.
HIPÓFISIS
HIPÓFISIS
Formada por dos lóbulos que proceden de dos bolsas embrionarias diferentesLóbulo anterior o adenohipófisisLóbulo posterior o neurohipófisis
Conectada al hipotálamo por el tallo hipofisario
Controla la función homeostática y endocrina del ser humano
LÓBULO ANTERIORCélulas glandulares que
secretan hormonas en la circulación
Control desde el hipotálamo por el sistema porta vascular
Productor de seis hormonasACTH (corticotropina)GH (somatotropina)TSH (tirotropina)LH (lutotropina)FSH (folitropina)Prolactina
LÓBULO POSTERIORContiene axones y
terminaciones nerviosas de las neuronas cuyos somas estan en el hipotálamo
Secreta y almacena: ADH (vasopresina)Oxitocina
HIPOTÁLAMOLos factores de liberación hipotalámicos se
corresponden con las hormonas liberadas por la adenohipófisis
SomatoliberinaGHRH
GH
SomatostatinaGHIH
TiroliberinaTRH
TSH
CorticoliberinaARH
ACTH
GonadoliberinaLHRH
FSH y LH
Dopamina Prolactina
HIPOPITUITARISMO TRAS TCE
La hipófisis se encuentra albergada en la silla turca, protegida por ella excepto en la parte superior
En la parte superior se sitúa el diafragma selar, recubierto de tejido conectivo a través del cual se dispone el tallo hipofisario
Tallo: aporte del 80-90% del flujo sanguíneo y transporte de las hormonas hipotalámicas Vulnerable a la lesión y a la
tumefacción
MECANISMOS LESIONALES Lesión directa por colisión contra partes óseas o trauma directo
desde el exterior
Golpe-contragolpe (laceración)
Hemorragia hipotálamo (29%) o hipofisaria (26%)
Infarto hipofisario. Shock hipóxico, hipovolémico, Edema y aumento PIC
Mecanismos secundarios contribuyen al mantenimiento de la lesión primaria: Hipoglucemia Hipertermia Hiponatremia Hipoxia
Mecanismo autoinmune
Mecanismo autoinmunitario que favorece la aparición de hipopituitarismo tras TCE
Tanriverdi et al1 (2008). 29 pacientes TCE. Seguimiento 3 añosEstudio Ac antihipófisis frente a 60 controles
sanosPresencia de Ac antihipófisis en 44% de pacientes
frente a 0% de sanosLa presencia de Ac era un factor predictor para
desarrollar hipopituitarismo (46.2% frente a 12.5% seronegativos)
Al ser respuesta tardía explicaría la aparición de los síntomas incluso años despues del TCE
1.- Tanriverdi F, De Bellis A, Bizzarro A, Sinisi AA, Bellastella G, Pane E, et al. Antipituitary antibodies after traumatic brain injury: is head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity? Eur J Endocrinol. 2008;159:7---13.
FASE AGUDA La alteración hormonal puede ser reversible y en
ocasiones forma parte de la adaptación a la nueva situación
Relacionada con alteración de ADH Diabetes insípida SSIADH Síndrome pierde-sal
Alteración de la producción del resto de hormonas Cortisol Hormonas tiroideas Hormonas sexuales GH
Añaden gravedad al proceso
FASE AGUDA
Trabajos iniciales: buscar predictores pronósticos de la evolución de los pacientes
Trabajos más recientes son estudios de cohortes que ponen el énfasis en los déficits hormonales y síntomas
Falta de acuerdo en cuanto a prevalencia, por series no homogéneas, diseño del estudio, momento de la medición
EJE ADRENAL
Amenaza la vida del paciente
Aumento del cortisol inmediatamente tras TCE por HIC
Insuficiencia suprarrenal: 20%-50%
Se ha relacionado el nivel de cortisol con la GCS y gravedad del TCE. Su normalización se considera de buen pronóstico en casos leves-moderados
ALDOSTERONAPrevalencia variable
Behan et al. Secreción alterada de ADH en 40% casos
Diabetes insípida: 26%. (se trataba de casos más graves con edema cerebral)
SIADH: 36% casos
La mayoría de casos son alteraciones transitorias
EJE SOMATOTROPO
Varios estudios que describen la activación de este eje tras el TCE
Aumento de GH y Aumento paradójico tras estímulo con glucosa que se normaliza en fase de recuperación
Tambien se han descrito respuestas exageradas a la GHRH y a la TRH, relacionadas con peor pronóstico
Hackl et al1. Mortalidad del 100% en los pacientes que no respondían al test de arginina (no aumentaba GH)
1 Hackl JM, Gottardis M, Wieser C, Rumpl E, Stadler C, Schwarz S, et al. Endocrine abnormalities in severe traumatic brain injury– a cue to prognosis in severe craniocerebral trauma? Intensive Care Med. 1991;17:25---9.
EJE GONADALPrevalencia de más del 50% casos
La mayoría recuperan la función
Su disminución tiene un significado inciertoMecanismo defensivo para reducir gasto de
energía
Estudios1,2 correlacionan niveles más elevados de testosterona en TCE más graves
1 Cernak I, Savic VJ, Lazarov A, Joksimovic M, Markovic S. Neuroendocrine responses following graded traumatic brain injury in male adults. Brain Inj. 1999;13:1005---152 Fleischer AS, Rudman DR, Payne NS, Tindall GT. Hypothalamic hypothyroidism and hypogonadism in prolonged traumatic coma. J Neurosurg. 1978;49:650---7.).
EJE TIROIDEOResultados dispares: no cambios, aumento,
disminución
Suele normalizar a los pocos días
La disminución de TSH y T3, T4 en fase aguda se relaciona con pronóstico desfavorable
Respuesta plana a la TRH se relaciona con mayor mortalidad
FRECUENCIA
Grupo de Estudio de Neuroendocrinología (SEEN)36 casos TCE
Varones: 100% deficit de gonadotrofinas86% afectación de al menos un eje 61% hiperprolactinemia47% déficit de cortisol44% déficit de TSH19% disminución de IGF-111% diabetes insípidaMayor número de ejes afectados si TCE más grave o
mayor afectacion difusa
FRECUENCIA Revisión de Obiols1
Incidencia total de hipopituitarismo: 42.3% Déficit de GH: 21% Deficit de gonadotropinas: 13.3% TSH: 7.1% ACTH: 8.5% ADH: 0.5%
Los estudios varían en función del momento de determinación. En fase aguda mayor proporción
Descenso a los 3-6 meses
A partir del año la probabilidad de déficit estable es mayor
1 Obiols G. Efectos del traumatismo craneoencefálico sobre la función Hipofisaria. Endocrinol Nutr. 2012;59(8):505---515
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE AGUDA
La mayoría de estudios se realizan en TCE moderado-grave (GCS <13)
Prioridad en: Lesión axonal difusaFractura base de cráneoEdad avanzada
Prioridad al eje suprarrenal porque amenaza la vida del paciente
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE AGUDA
Corticol basal < 200 mmol/l (<7,2 ug) sugiere deficit de ACTH y está indicado el
tto con glucocorticoides. 200-400 mmol/l (7,2-28 ug) realizar valoración clínica y
tratamiento si coexisten: hipotension arterial hiponatremia hipoglucemia.
Las pruebas dinámicas no son útiles en fase aguda y se recomienda medir el cortisol basal los primeros 7 días.
Alteraciones hidroelectrolíticas
Hay unanimidad de no realizar estudios de secreción de gonadotrofinas y GH en fase aguda. Su tratamiento no aporta beneficios y en la mayoría de casos
son alteraciones transitorias que recuperan espontáneamente
Eje tiroideo (en algunos grupos esta valoración tiroidea no es prioritaria).
FASE SUBAGUDA- CRÓNICA
El paciente tiene déficits neurológicos
La falta de detección del hipopituitarismo puede incidir en la recuperación (tiroxina, GH, cortisol, hormonas sexuales…)
Instauración lenta, progresiva, insidiosa
La mayoría de estudios evalúan la función a los 3-6-12 meses tras TCE
FASE SUBAGUDA CRÓNICA
Schneider et al1 (2011)825 TCE de 14 centros alemanes y 1 austríacoPrevalencia 38% en medición basalTras prueba de estimulación (GH y ACTH): 60%
1 Schneider HJ, Schneider M, Kreitschmann-Andermahr I, Tuschy U, Wallaschofski H, Fleck S, et al. Structured assessment of hypopituitarism after traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage in 1242 patients: the German interdisciplinary database. J Neurotrauma. 2011;28:1693---8.
Uso de pruebas dinámicas para el estudio de los ejes somatotropo y adrenal
Opinión de varios grupos: medir en todos los TCE moderados-graves a los 3-6 meses
Además de especial atención si: Pérdida de velloDisfunción sexualCambios de pesoPolidipsiaAmenorrea
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA
HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) Valorar secreción GH a partir de 12 meses o antes si sospecha
clínica u otros déficits Prueba de evaluación de reserva hipofisaria1:
Hipoglucemia insulínica (De referencia: no indicada en epilepsia, alteraciones cardiovasculares)
Prueba de GHRH-arginina: cuidado con obesos (clasifica como deficitarios)
Estimulación con glucagón
IGF-1 baja indica déficit de GH. Si normal: no lo descarta En ocasiones una sola prueba no es fiable, y una segunda
ayuda si coincide el resultado. Si no coincide, crea más confusión
EJE GONADAL Determinación de FSH y LH es suficiente para varones y
mujeres menopáusicas
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA
1. Consenso internacional de 2007 para el estudio de la deficiencia de GH
EJE ADRENAL Cortisol basal: útil si < 100 o >500 Casos graves el test de ACTH es eficaz. Leves: puede
dar falsos negativos Test de hipoglucemia insulínica (mide ACTH y GH)
EJE TIROIDEO TSH basal: utilidad limitada, puede ser normal e incluso
aumentada en hipotiroidismo central Medición de T4 libre. Variabilidad individual Estimulo TRH: pacientes con diferentes patrones de
respuesta (ausente o aumentada). Mayor respuesta en mujeres y menor en ancianos
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA
Perfil hormonal FSH/LH (si menstruación normal, no precisa) TESTOSTERONA ACTH y Cortisol plasmático TSH, T4 libre Prolactina IGF-1
Si se detectan alteraciones hormonales o hay clínica valorar pruebas de estimulación Hipoglucemia insulínica oEstimulación con glucagón o Estimulación GHRH-arginina o Estimulación GHRH-
GHRP-6 y Estimulación ACTH
VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA (SEEN)
Detectar déficit de ACTH midiendo cortisol basal en los primeros 3 días tras TCE. Medir TSH previo al alta
Tratar déficit de ACTH y TSH
Pacientes con TCE o HIC graves (GCS<13)
Revaloración a los 3-6-12 meses. Medición basal y test dinámicos de ACTH y GH
No hay déficit Uno o más déficit hormonales
Tratar TSH, gonadotropinas y ACTH
Reevaluación anual hasta 3 años post TCEMedición basal
Revaloración anual hasta 3 años. Medición basal y test dinámicos de ACTH y GH
TRATAMIENTORequieren tratamiento inmediato
Déficit de ACTHDéficit de aldosteronaDéficit de TSH Insuficiencia panhipofisaria
El déficit de GH mejora espontáneamente con el tiempo. No se recomienda tratamiento en el momento del diagnóstico, sobretodo si es déficit aisladoSe desaconseja el tto en fase aguda, no efecto
beneficioso
FASE AGUDA El déficit de gonadotrofinas es transitorio y no se trata
Diabetes insípida: desmopresina
Déficit de cortisol Severo: <100: hidrocortisona 50 mg cada 6 horas 100-200 mmol: 25 mg al día 200-500 mmol: tratar solo si hipoTA, Hiponatremia,
Hipoglucemia
Hipotiroidismo: Si T4L<0.7 en 2 ocasiones separadas 48 horas
Tto con GH no justificado
TRATAMIENTO FASE CRÓNICA Déficits persistentes, tratar como cualquier otro hipopituitarismo
Cuando disminuye la hormona hipofisaria y la periférica Reevaluar a los 3 meses
Déficit de andrógenos: no hay suficientes datos en la bibliografía sobre eficacia Síntomas: Amenorrea, infertilidad, disfunción sexual, disminución
de líbido, cansancio, atrofia muscular, osteoporosis, obesidad, alteraciones cognitivas
Tratamiento: Implantes de testosterona no modificada: 3-6 microesferas (200
mg) vía sc/4-6 meses Testosterona oral o im Parches transdérmicos, geles, bucal
Déficit de estrógenos en mujeres beneficioso en menopáusicas. No se recomienda a largo plazo Trtamiento
DHEA o testosterona.
Poca evidencia de la efectividad de tratar estos déficit
TRATAMIENTO FASE CRÓNICA
Tratamiento GH Sólo cuando se confirme el déficit Objetivo: elevar los niveles de IGF-1 a un intervalo medio-
alto El intervalo varía en función de la edad y el sexo Indicado si:
Déficit graveEfectos beneficiosos bien documentadosA partir de los 12 meses de evoluciónSiempre que haya otros déficit asociados
En déficit aisladosPuede ser déficit temporalNo suficiente evidenciaEstudios en desarrollo y algunas publicaciones1-3
1.- High Jr WM, Briones-Galang M, Clark JA, Gilkison C, Mossberg KA, Zgaljardic DJ, et al. Effect of growth hormone replacement therapy on cognition after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2010;27:1565---75.2.- Maric NP, Doknic M, Pavlovic D, Pekic S, Stojanovic M, Jasovic-Gasic M, et al. Psychiatric and neuropsychological changes in growth hormone-deficient patients after traumatic brain injury in response to growth hormone therapy. J EndocrinolInvest. 2010;33:770---5.3.- Reimunde P, Quintana A, Casta˜nón B, Casteleiro N, Vilarnovo Z, Otero A, et al. Effects of growth hormone (GH) replacement and cognitive rehabilitation in patients with cognitivedisorders after traumatic brain injury. Brain Inj. 2011;25:65---73.
TRATAMIENTO FASE CRÓNICA
Reposición para el SIADH Clorhidrato de Conivaptan (Vaprisol®), Tolvaptan
(Samsca®) Restricción de líquidos Solución salina
Diabetes insípida Una de las principales causas de muerte en TCE grave Desmopresina (Minurín®)
Insuficiencia suprarrenal Hidrocortisona
Déficit de TSH Levotiroxina
RECOMENDACIONES FINALES (SEEN)
Aumentar en los médicos la percepción de la incidencia y riesgos del hipopituitarismo en TCE y HIC
Sintomas y signos del hipopituitarismo a menudo se confunden con los del TCE
El déficit de hormonas conlleva una capacidad de RHB subóptima
Documento de consenso SEEN, 2009