Elemente de nursing n cancer Lucian Miron Eduard Bild Ingrith Miron tefan Curescu

Editura U.M.F. Gr. T. Popa IAI 2006

Dedicm aceast carte celor a cror via este ameninat de cancer i celor care se dedic cu devotament ngrijirii acestora!

Autori Lucian Miron

- Confereniar, Disciplina de Oncologie U.M.F. Gr. T. Popa Iai - Doctor n tiine Medicale - Medic primar Oncologie Medical - ef de secie Oncologie Medical, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai

Eduard Bild

- Profesor, Disciplina de Oncologie U.M.F. Gr. T. Popa Iai - Doctor n tiine Medicale - ef de secie Radioterapie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai

Ingrith Crengua Miron

- Confereniar, Disciplina de Pediatrie U.M.F. Gr. T. Popa Iai - Doctor n tiine Medicale - Medic primar Pediatrie - ef de secie Hematooncologie, Clinica IV Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Sf. Maria Iai

tefan Curescu

- Doctorand n tiine Medicale - Medic primar Oncologie Medical - ef de secie Oncologie Medical, Spitalul Clinic Municipal de Urgen

Timioara, Centrul de Oncologie Mihai Marinca

- Preparator, Disciplina de Oncologie U.M.F. Gr. T. Popa Iai - Doctorand n tiine Medicale - Medic rezident Oncologie Medical, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai

Dinu tefan

- Preparator, Disciplina de Oncologie U.M.F. Gr. T. Popa Iai - Doctorand n tiine Medicale - Medic rezident Radioterapie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai

3

ELEMENTE DE NURSING N CANCER Cuprins PARTEA I. INTRODUCERE N NURSING-UL CANCERULUI 1. Concepte fundamentale n cancer: definiie, epidemiologie, genetic, carcinogenez (L. Miron) . . . . 6 2. Diagnosticul n cancer. Circuitul pacientului oncologic. Atribuiile asistentei medicale (L. Miron,

M. Marinca) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3. Depistarea precoce i screening-ul n cancer (L. Miron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 4. ngrijirea holistic a pacientului cu cancer (ngrijirea pacientului ca un ntreg) (E. Bild) . . . . . . 44 PARTEA II. TRATAMENTUL I NURSING-UL PACIENTULUI CU CANCER 5. ngrijirea pacientului cu cancer tratat chirurgical (L. Miron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 6. ngrijirea pacientului cu radioterapie (E. Bild, D. tefan) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 7. ngrijirea pacientului cu chimioterapie citotoxic: principiile chimioterapiei, mecanisme

de aciune, efecte secundare, ci de administrare (L. Miron, M. Marinca) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 8. Manipularea n siguran a citostaticelor citotoxice: msuri de protecie a personalului medical

(t. Curescu) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 9. ngrijirea pacientului cu hormonoterapie anticanceroas (L. Miron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 10. ngrijirea pacientului cu terapii biologice antineoplazice (L. Miron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 11. ngrijirea pacientului pediatric cu cancer (Ingrith Crengua Miron) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 12. Transplantul de mduv. ngrijirea pacientului cu transplant de celule hematopoietice (L. Miron) 140 PARTEA III. PRINCIPALELE CANCERE UMANE (L. Miron, E. Bild, M. Marinca, D. tefan) 13. Cancerele pielii i melanomul malign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 14. Cancerele capului i gtului (O.R.L.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 15. Cancerele bronho-pulmonare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 16. Cancerele digestive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 17. Cancerul mamar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 18. Cancerele ginecologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 19. Cancerele genito-urinare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 20. Sarcoamele de pri moi i osteosarcoamele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 21. Cancerele sistemului nervos central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 22. Limfoamele maligne i boala Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 23. Mielomul multiplu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 24. Leucemiile . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 PARTEA IV. COMPLICAIILE CANCERULUI (L. Miron, E. Bild, M. Marinca, D. tefan) 25. Durerea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 26. Supresia medular osoas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 27. Complicaiile orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 28. Greurile i vrsturile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 29. Slbiciunea (oboseala, epuizarea) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 30. Dispneea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 31. Diareea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 32. Constipaia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 33. Pleurezia malign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 34. Ascita malign . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 35. Infeciile i sngerrile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 36. ngrijirea plgilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 37. ngrijirea stomelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312 38. Neuropatiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 39. Anxietatea i depresia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 40. Delirul (confuzia mental) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 41. Limfedemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 42. Sexualitatea i cancerul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 43. Probleme nutriionale la pacientul cu cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 44. ngrijirea pacientului cu cancer n stare terminal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

4

PARTEA V. URGENELE ONCOLOGICE (L. Miron, E. Bild, M. Marinca, D. tefan) 45. Sindromul de compresiune de ven cav superioar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 46. Compresiunea medular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 47. Tamponada cardiac neoplazic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 354 48. Hipercalcemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357 49. Hiperkaliemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 50. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 51. Insuficiena renal acut postchimioterapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363 52. Sindromul de liz tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 53. Coagularea intravascular diseminat (CID) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 ANEXE 1. Principalele substane citostatice: indicaii, administrare, efecte secundare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 2. Calcularea suprafeei corporale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3. Criterii de toxicitate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 4. Scalele statusului de performan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 5. Reguli pentru detecia precoce a neoplaziilor la pacieni asimptomatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 6. Codurile de proceduri standard n seciile clinice de oncologie medical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385

5

Prefa

Cancerul este o boal redutabil afectnd pe muli dintre noi, direct sau indirect. Una din trei persoane a avut, are sau va avea cancer! Cu mijloacele actuale, n toate cancerele, pentru toate stadiile se pot obine supravieuiri pe termen lung la 50% din pacieni. Oncologia tiina cancerului este o ramur clinic care se particularizeaz mai ales prin operarea ca o activitate interdisciplinar.

Neoplazia a devenit o component important (fie i numai emoional!) a muncii oricrui personal medical, care nu poate rmne departe de importantele progrese ale acestui domeniu.

Explozia progresului tehnico-tiinific n ultimii cincisprezece ani a permis succese fr precedent n confruntarea cu boala canceroas. Spre deosebire de trecut, cancerul este astzi mult mai tratabil; pentru fiecare tip de tumor, pentru fiecare stadiu, sunt disponibile strategii particulare de tratament.

Practica oncologic se gsete acum ntr-o perioad de modificri majore, deoarece progresul biologiei moleculare celulare i a geneticii determin un impact continuu asupra multiplelor aspecte ale practicii oncologice, incluznd: depistarea, prevenia, diagnosticul i tratamentul. n ultimele dou decenii, au aprut numeroase cunotine noi n diagnosticul i ngrijirea bolii maligne.

Totui, exist situaii clinice n care rareori se poate oferi o speran de prelungire a supravieuirii. n aceste cazuri, misiunea personalului de ngrijire oncologic este s ofere un timp mai lung de control a simptomelor, cu oprirea evoluiei bolii i ngrijiri corespunztoare, fr a se afecta calitatea vieii. n ultima decad au survenit modificri majore n asistena spitaliceasc i ambulatorie a pacienilor cu cancer. ngrijirile paliative care vizeaz obinerea unei bune caliti a vieii sunt la fel de importante pentru pacient, ca i tratamentul curativ.

Asistentei medicale i revine un rol vital n coordonarea echipei de ngrijire a unui pacient cu cancer. n acelai timp, asistenta medical care lucreaz n domeniul oncologiei este obligat s-i actualizeze permanent bagajul de cunotine pentru a face fa asaltului de informaii.

Aceasta va participa tot mai mult n protocoalele de cercetare, experimentnd noi medicaii dar i efectele secundare crora trebuie s tie s le fac fa, confruntat cu probleme complexe care necesit rezolvarea ntr-un timp de spitalizare ct mai scurt.

Managementul i administrarea ngrijirii pacientului individual nu vor mai fi efectuate n relaie cu circumstanele ci n acord cu standardele naionale i internaionale. ngrijirile pacientului oncologic necesit atenie, rigoare i competen !

Aceti factori au crescut complexitatea cunotinelor necesare pentru ngrijirea optim a pacienilor cu cancer. Informaiile sunt n cretere i trebuie s nvm s le utilizm mai eficace !

Din acest motiv, educaia i perfecionarea continu a ntregului personal de ngrijire a pacienilor cu cancer va impune noi aptitudini pentru pacient. Educaia i formarea nu sunt sinonime: formarea nseamn s poi avea competena de a munci, iar educaia presupune s continui s munceti conform standardelor. Asistentele viitorului vor dobndi noi abiliti i i vor continua activitatea ntr-un domeniu al cunoaterii n continu expansiune. Pacienii viitorului vor avea acces la o varietate de surse de informare (ex. Internet) iar profesionitii sanitari vor trebui s in pasul cu acestea.

Ca urmare a acestor evidene, nvmntul de nursing a luat un avnt substanial. Nursing-ul oncologic este o component obligatorie a programelor actuale de nvmnt iar persoanele implicate trebuie s prezinte cunotinele solide ale unei practici reale n ngrijirea pacientului cu cancer !

Scopul principal al acestei lucrri este acela de a asista asistenta medical n ngrijirea clinic i la domiciliu a pacientului cu cancer. Informaiile sunt prezentate ntr-o form accesibil, uor de consultat.

n acelai timp, am ncercat s identificm ansamblul de acte infirmieristice necesare ngrijirilor paliative fie c sunt de natur tehnic, relaional sau educaional, s le grupm n termeni de competen sau de activiti, punnd mai ales accentul pe practica nursing-ului i pe problemele care necesit intervenie rapid. Datorit noutii domeniului n ara noastr am fcut apel la reputate manuale de nursing i de terapie paliativ n cancer, ncercnd o adaptare convenabil la realitile sistemului nostru sanitar. Citrile bibliografice asociate fiecrui capitol reprezint i o incitare la a fi consultate!

i n viitor, asistenta medical n domeniul oncologic va continua s exploreze cmpul cercetrii oncologice i lrgirii cunotinelor, va continua s-i mbunteasc rezultatele n ngrijirea pacientului cu cancer.

Aceast lucrare este dedicat pacienilor notri cu cancer i familiilor lor care ne nva, prin puterea exemplului, s ne bucurm de fiecare zi, profitnd de fiecare oportunitate de a mpri cu ei aceast bucurie!

L. M.

6

CAPITOLUL 1

CONCEPTE FUNDAMENTALE N CANCER: DEFINIIE, EPIDEMIOLOGIE, GENETIC, CARCINOGENEZ

__________________________________________________________________________________ L. Miron __________________________________________________________________________________________

Cancerul continu s rmn i la nceput de mileniu, o provocare pentru medicina modern, determinnd circa 20% din decesele umane pe ntreaga planet. Una din trei persoane a avut, are sau va avea cancer.

Oncologia (oncos = mas, volum) sau cancerologia este tiina care se ocup cu studiul unei largi varieti de tumori maligne comportnd un potenial variabil de letalitate. Celulele canceroase se pot dezvolta n orice structur a organismului i la orice vrst. Caracteristica esenial a acestora const n capacitatea de a se multiplica necontrolat i, pe de o parte, de a infiltra i distruge esuturile din vecintate prin invazie direct, iar pe de alt parte de a se rspndi n organism prin intermediul vaselor limfatice, sangvine, pe suprafaa seroaselor, perineural etc.

Termenul de neoplazie (n latin neo = nou i plasis = formaiune, tumor) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumor (tumor = tumefacie, umfltur) malign.

Locul cancerului n patologia contemporan Cancerul este termenul utilizat pentru a denumi un grup mare de boli ce exprim caracteristici comune

reprezentate de fiecare localizare de organ din care se formeaz, devenind o component important a patologiei umane, a doua cauz de deces dup bolile cardio-vasculare (circa 25%); o dat cu creterea duratei medii de via, peste jumtate din populaie ar putea fi diagnosticat cu o form de cancer ntr-un anumit moment al vieii. Anual, numrul persoanelor cu tumori maligne crete cu 8 milioane n rile occidentale (Europa i America de Nord), procentul de mori prin cancer fiind n jur de 20%. Aceast cretere este explicat prin amplificarea agresiunii factorilor de mediu ct i prin creterea duratei de via medii n rile cu nivel sanitar crescut. n intreaga lume au fost 10,9 milioane cazuri noi i 6,7 milioane de decese prin cancer in 2002.

n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) fa de 40.317 (177,37%ooo) n 1994 i 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519 (60,66%ooo) n 1994.

Concept I: Cancerul continu s rmn o boal important a patologiei umane, reprezentnd a doua cauz de

deces dup bolile cardio-vasculare.

I. Definiia cancerului Cancerul este un termen generic care definete o familie complex de boli (peste 200), iar

carcinogeneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-o celul malign. Cancerul servete ca termen umbrel pentru o familie numeroas de boli diferite ca natur, rat de progresie, leziuni, tratament i rezultate, care se pot dezvolta teoretic din orice structur a organismului. Numeroase definiii ale cancerului au fost propuse de-a lungul timpului reflectnd nivelul cunoaterii i interpretarea datelor. Nici una nu este ideal, neputnd poate cuprinde complexitatea fenomenelor biologice i diversitatea caracteristicilor clinice ale bolii canceroase.

Una dintre cele mai populare definiii rmne aceea a lui Willis (1951), ce definea neoplazia ca fiind o mas anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dup ncetarea stimulului care a determinat-o.

Ca entitate patologic, cancerul este definit prin trsturile sale eseniale: - proliferarea necontrolat are ca rezultat formarea unei tumori / neoplasm; - invazia structurilor adiacente; - capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.

Concept II: Cancerul este un grup heterogen de boli caracterizate prin creterea necontrolat,

capacitatea de invazie local, angiogenez i metastazare.

7

Celulele care formeaz o tumor au originea ntr-o singur celul precursoare care se multiplic activ i formeaz o clon. Celulele din clona neoplazic n formare acumuleaz o serie de modificri genetice i epigenetice ce conduc la modificri fenotipice, sunt supuse seleciei i, n final, o populaie a celulelor clonate acumuleaz suficiente modificri fenotipice pentru ca acel teritoriu s devin un cancer.

Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic, adic evoluia unei tumori de la debut i pn la decesul gazdei fr intervenia medical), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza cu care celulele canceroase disemineaz n organism (metastazeaz), mecanismele de aprare ale gazdei i ali factori coexisteni.

Caracteristicile celulelor canceroase Funcia i structura celulelor normale sunt foarte riguros reglate n organism. n esuturile normale,

proliferarea celular este strict controlat i este declanat numai de motive specifice (nlocuirea celulelor prea mbtrnite pentru a desfura funcii normale, sau dup leziunile tisulare).

Celulele canceroase prezint proprieti anormale datorit modificrilor multiple care le difereniaz de cele normale. Funcia i morfologia celulelor maligne

1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor anormal. Acestea tind s prezinte un nucleu mai mare, mai muli nucleoli, mai puin citoplasm dect celula normal.

2. Celulele canceroase demonstreaz o mare variabilitate n dimensiuni i form. Acestea sunt dezorganizate n relaie cu celelalte celule i pierd unele trsturi caracteristice celulelor normale.

3. Celulele canceroase tind s fie mai puin difereniate dect esuturile nconjurtoare. Pot prezenta unele asemnri cu esuturile nconjurtoare dar pot fi i nedifereniate, fcnd dificil identificarea esutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-i ndeplini funciile normale dar ctig funcii diferite (capacitate de migrare, sintez de factori hormonali care amplific activiti specifice organice).

4. Celulele canceroase i pierd capacitatea de recunoatere i aderen la celulele aceluiai esut. De asemenea, i pierd capacitatea de ancorare la esutul similar, permind migrarea spre alte sedii ale organismului.

5. Celulele canceroase pierd markeri i receptori de pe suprafa, modificndu-i activitile normale i devenind de nerecunoscut de ctre sistemul imun, care nu le percepe ca anormale.

6. Procentul de celule care prolifereaz ntr-o tumor este mult mai crescut dect cel al celulelor normale cu aceeai origine tisular. Volumul tumoral de dedublare n timp este variabil i reflect tipul tumoral, vascularizaia, pierderile celulare i influenele hormonale.

7. Celulele canceroase se divid n manier ntmpltoare, dezorganizat, crend celule cu leziuni genetice i alterri structurale i funcionale.

8. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morii programate (pierderea funciilor genelor supresoare). Aceste nu mai devin susceptibile s sufere apoptoza, o funcie care limiteaz numrul diviziunilor pe care le sufer o celul normal. Aceast funcie previne ca celulele cu defect s se mai replice ulterior.

9. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile s supravieuiasc cu oxigenare mai redus dect celulele normale, permind proliferarea chiar n condiii de deficit de nutrimente.

10. Creterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex. estrogeni n cancerul mamar, testosteron n cancerul de prostat), factori de cretere (ex. factor de cretere epidermal EGF), sau enzime (ex. cicline, sau ciclin-kinaze).

11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolat sunt numite n funcie de esutul de origine (Tabel 1.1). Tumorile maligne i deriv numele n funcie de localizare, comportament, esut i grad de stimulare a celulelor normale (difereniere).

Caracteristicile fenotipului malign Rezultatul proliferrii necontrolate este apariia unei tumori. Nu toate tumorile sunt cancere. Schematic,

exist dou grupe eseniale de tumori: benigne i maligne (cancere). Tumorile maligne posed caracteristici care le difereniaz de cele benigne (tabel 1.1) dar se pot asemna cu acestea, cel puin n fazele iniiale ale creterii i dezvoltrii. Celulele maligne cresc fie mai repede, fie mai lent, dar cu o rat ce o depete pe aceea a esuturilor nconjurtoare.

Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur. Tumorile benigne cresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr infiltrarea esuturilor vecine, pe care ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funciei acestora.

Tumorile maligne metastazeaz pe calea vaselor de snge, limfatice sau pe calea seroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.

8

Tabel 1.1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne Tumori benigne Tumori maligne Difereniate histologic Mitoze rare Cretere lent Circumscrise i ncapsulate Neinvazive i compresive Nemetastazante

Nedifereniate (anaplazice) Mitoze frecvente Cretere rapid Infiltrative i nencapsulate Invazive i distructive Metastazante

Celulele maligne tind s fie anaplazice (mai puin difereniate dect celulele normale din esuturile de

origine). Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere. Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid (sptmni sau luni) dect cele benigne

(mai muli ani), i continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive a gazdei, ducnd n cele din urm la deces. Efectele letale cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia i infeciile.

Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului anatomo-patologic (macro- i microscopic), completat dac e cazul de investigaii de imunohistochimie sau microscopie electronic. Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstrat c marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singur celul, deci au origine clonal.

Metastazarea este capacitatea celulelor tumorale de a migra la distan de tumora primar i a forma colonii n diferite locuri n organism. Dei nu toate tumorile metastazeaz, mai mult de 50% din pacienii cu cancer prezint diseminare metastatic la momentul diagnosticului. Creterea metastatic este responsabil de decesul a >70% din pacienii cu cancer. Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal iniial de organ ntr-una a ntregului organism (sistemic). Ca urmare tratamentul acestor boli va trebui s se adreseze att organului afectat (plmn, sn, colon etc.) dar i ntregului organism.

II. Epidemiologia cancerelor Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de rspndire,

condiii, cauze) n populaia uman. Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul distribuiei localizrilor tumorale, al rspndirii cancerului n populaia uman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i al factorilor de risc ce contribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere l constituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producerea acestor boli.

Cele mai importante neoplazii umane n termenii incidenei, prevalenei i mortalitii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colo-rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin i ovar).

Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui proces epidemiologic, urmat de

msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreaz cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Principalii indicatori ai epidemiologiei descriptive sunt:

Incidena numrul de cazuri noi ce apar ntr-o populaie cu risc de boal ntr-o anumit perioad de timp (de obicei 1 an), i este exprimat uzual la 100.000 locuitori. La copii, cancerele fiind foarte rare, se exprim ca numr de cazuri la 1.000.000 locuitori. Ratele de inciden pot fi calculate n funcie de sex, vrst specific, profesie, distribuie geografic i temporal sau ras.

Prevalena estimarea numrului total de persoane cu cancer (cazuri noi i preexistente) ce sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de timp (prevalena periodic), exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi. n mod curent prevalena este utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate. Prevalena crete odat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. n mod simplist, prevalena poate fi obinut nmulind incidena cu durata medie a bolii.

Mortalitatea definit pe baza datelor colectate din certificatele de deces completate de medici. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la 100.000 de locuitori pe o perioad de 1 an. Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (precum tuberculoza) n rile Europei, bolile cardiovasculare i cancerul au ajuns s reprezinte principalele cauze de deces. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este dependent de factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici (existena facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a cancerului nainte de deces).

Corelaii cu factorii de mediu i modul de via Vrsta este cel mai important factor de risc n cancer. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele

de inciden cresc constant de-a lungul vieii (cumularea efectului carcinogenic al expunerii la diferite substane exogene). Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: astfel, cancerele testiculare cunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente ntre 3-4 ani.

9

Sexul ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculin dect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicate dect prin participarea unor factori biologici nc obscuri.

Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare, tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Creterea cea mai semnificativ o prezint cancerul bronho-pulmonar, a crui inciden a crescut cu 73%, n aceeai perioad, probabil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.

La brbai exist o inciden mai crescut a cancerelor cu vindecabilitate sczut (plmn, prostat, esofag, stomac), ca urmare i ratele de mortalitate la sexul masculin sunt mai crescute.

Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven aproximativ egal la ambele sexe.

Variaiile geografice fiecare tumor malign are distribuia sa particular. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de Nord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inciden crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7%ooo), o inciden medie n Danemarca (63,1%ooo) i sczut n Japonia (22%ooo). Exist incidene particular crescute n anumite teritorii geografice hepatocarcinomul n China, coriocarcinomul n Asia SE.

Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-o enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (ex. 200%ooo la femei i 165%ooo la brbai n regiunile caspice ale Iranului; 1,2%ooo la brbai i 0,2%ooo la femei n judeul Cluj, Romnia).

Variaiile temporale incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel, cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult n ultimele decenii (+185% la brbat i +239% la femei, plecnd ns de la cifre mult mai joase).

Cancerele colo-rectale au rmas stabile la sexul masculin i sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabil timp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile n care depistarea precoce este bine aplicat).

Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de structura populaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe sexe, profesia, distribuia geografic i temporal.

Concept III: Cele mai importante cancere umane n termenii incidenei, prevalenei i mortalitii sunt: cancerul bronho-pulmonar, cancerul mamar, cancerele colo-rectale, cancerele genitale feminine (col, corp uterin i ovarian) i cancerul prostatic.

Tabel 1.2. Incidena celor mai importante cancere n ri dezvoltate economic (Anglia, Wales) n

funcie de sex; estimarea n % a riscului de cancer n funcie de grupa de vrst.

% din cohorta care va dezvolta cancerul din grupa de vrst:

Sediu

0 64 0 85+

Riscul de cancer n cursul vieii

Br

bai

Bronho-pulmonar Prostat Colo-rectal Vezica urinar Gastric Limfoame NH Esofag Pancreas Leucemie Rinichi

1,9 0,6 1,3 0,7 0,4 0,6 0,4 0,3 0,4 0,3

8,4 7,0 5,3 3,2 2,1 1,4 1,4 1,1 1,1 1,0

1 din 12 1 din 14 1 din 19 1 din 31 1 din 48 1 din 71 1 din 71 1 din 91 1 din 91 1 din 100

Fem

ei

Mamar Colo-rectal Plmn Ovar Uter Stomac Vezic uurinar Limfoame NH Pancreas Col uterin

5,0 0,9 1,0 0,8 0,6 0,2 0,2 0,4 0,2 0,6

9,5 4,7 4,3 1,8 1,3 1,2 1,2 1,1 1,1 0,9

1 din 11 1 din 21 1 din 21 1 din 56 1 din 77 1 din 83 1 din 83 1 din 91 1 din 91

1 din 111

10

Cancerul n Romnia n Romnia cele mai importante cancere sunt: bronho-pulmonar, gastric i ale sferei oto-rino-laringologice (O.R.L.) la sexul masculin mamar, de col uterin i colo-rectal la sexul feminin. Incidena cancerului este n continu cretere, de la 177,37 la 100.000 locuitori n 1994 la 268,02 la

100.000 locuitori n 2003, cu mici diferene de la un an la altul. Cancerul gastric a reprezentat principala cauz de deces prin tumori maligne n Romnia pn n 1968,

de la 38,5 descrescnd ulterior n 1987 la 22,71, locul su fiind luat la sexul masculin de cancerul bronho-pulmonar i la femei de cel mamar.

Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori (38.000 anual, adic 13-14% din totalul deceselor) situeaz Romnia n rndul rilor cu mortalitate medie prin cancer. Mortalitatea nu este uniform pe ntreg teritoriul rii i poate fi grupat n trei zone: municipiul Bucureti (204,76), judeele din vestul rii (Arad, Timi, Bihor) i judeul Cluj cu mortalitate

de peste 165; centrul rii cu valori peste media pe ar dar sub 165: Sibiu, Mure, Slaj, Alba i cteva judee precum

Brila, Prahova, Teleorman, Botoani; restul teritoriului rii, sub media naional, cu valorile cele mai sczute n judeele Gorj i Bacu.

n ultimii ani mortalitatea prin neoplazii n ara noastr este ntr-o continu cretere datorit: - scderii mortalitii generale; - creterii duratei medii de via a populaiei; - ameliorrii calitii diagnosticului, precizrii cauzelor de deces i acurateei raportrilor statistice - creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancer datorit schimbrii continue a condiiilor de via i munc.

Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.

Tabel 1.3. Valorile incidenei cancerului n anii 1994-2003. Numr cazuri noi Indici la 100.000 locuitori

1994 40217 177,37 1995 39508 174,19 1996 42338 187,27 1997 40667 180,37 1998 42708 189,79 1999 46843 208,58 2000 43941 195,86 2001 57863 258,22 2002 58751 269,56 2003 58251 268,02

Centrul de Statistic Sanitar i Documentare Medical - Registrul Naional, Institutul Naional de Statistic. dup Ursuleanu D., Bdulescu F. Tendine actuale ale evoluiei neoplaziilor maligne n Romnia. n vol. de rezumate la A III-a Conferin Naional de Oncologie Medical 2004:104-108.

Tabel 1.4. Datele de inciden i mortalitate la ambele sexe n Romnia n anul 2002. (date raportate de Agenia Internaional de Studiu al Cancerului - GLOBOCAN). Inciden (cazuri noi = 60.478) Mortalitate (decese = 41.287)

Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. cazuri Plmn 14,1 9039 Plmn 20,8 8597 Mamar 12,2 7273 Mamar 7,2 2982

Colon-Rect 10,5 6237 Colon-Rect 7 4015 Stomac 6,9 4107 Stomac 6,7 4023 Altele 52,4 32.817 Altele 52,5 21.650

Etiopatogeneza cancerelor factorii de risc Patogeneza este definit ca modul de dezvoltare a unei boli. nelegerea cauzelor unui anumit cancer

este o parte integral a strategiei pentru succesul tratamentului, screening i prevenie. Studiile epidemiologice, experimentale i clinice au condus la identificarea unui numr mare de factori

etiologici ai cancerului; n funcie de natura lor, aceti factori se mpart n: exogeni, din mediul nconjurtor (responsabili pentru 90% din cancerele umane) endogeni, proprii organismului.

11

Mai multe asociaii ntre factorii nconjurtori (de mediu) i frecvena cancerelor au fost demonstrate. Unele dintre acestea sunt foarte puternice, precum cea dintre tabagism (fumat) i cancerul bronho-pulmonar. Numeroase modele experimentale au confirmat i amplificat constatrile epidemiologice umane demonstrnd c exist o mare diversitate de ageni susceptibili de cancerogenez: substane chimice, radiaii ionizante i ultraviolete, virusuri. Toi aceti ageni prezint n comun capacitatea de a modifica structura biochimic a ADN-ului (a induce mutaii), molecul considerat ca inta esenial a factorilor carcinogenezei.

Alte elemente susin ipoteza conform creia apariia unui cancer este legat de alterarea genomului celular:

- existena cancerelor rare cu transmitere ereditar - supraincidena cancerelor la indivizii purttori de tulburri a mecanismelor de reparare ale ADN,

asociate modificrilor cromozomiale caracteristice anumitor cancere - evidenierea de oncogene capabile de a transforma celulele normale n celule neoplazice sau din

contra, de a mpiedica aceast transformare, etc. Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-o proporie

semnificativ din punct de vedere statistic, sunt: dieta (alimentaia) 35% fumatul 30% infeciile 10% factori reproductivi i de comportamentul sexual 7% profesia (ocupaionali) 4% factorii geofizici 3% alcoolul 3% poluarea 2% aditivii alimentari 1% poluanii industriali 1% procedurile medicale < 1%

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali, diet, expuneri medicale). Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a cancerelor pulmonare a cror etiologie este n legtur cu fumatul de igarete n 80% din cazuri), dar se presupune aciunea concomitent a mai multor factori exogeni.

Tabel 1.5. Proporiile deceselor prin cancer atribuibile diferiilor factori de risc

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin cancer (acceptabil estimat) - Fumatul 25 40% - Alcool 2 4% - Diet (inclusiv obezitate) 10 70% - Comportament reproductiv i sexual 1 13% - Ocupaie 1 8% - Poluare 1 5% - Factori iatrogeni 0,5 3% - Factori geofizici 2 4%

III. Cancerogeneza Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic de evenimente celulare ce conduc

la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente ce transform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul stem), ntr-un cancer este descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat de apariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelor gazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporal a acestor procese este numit istorie natural sau progresie biologic a cancerului.

Cel puin ase stadii au fost descrise pn n prezent, ilustrnd cronologia secvenial a carcinogenezei: iniierea, creterea, promoia, conversia, propagarea i progresia (ce include fenomenele de invazie i metastazare). Aceti termeni descriu concepte operaionale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puin cunoscute. n prezent, cele mai bine cunoscute informaii privesc iniierea, promoia i progresia, ce au fost identificate n carcinogeneza chimic.

Din punct de vedere clinic, cancerele prezint dou faze: prima, numit faza preclinic (perioad de laten sau timp de inducie tumoral dureaz circa 75% din durata total a istoriei naturale a dezvoltrii unui cancer, putnd fi foarte scurt sau de pn la 40-50 ani; n general dureaz 15-20 de ani) i perioada clinic (simptomatic ncepe de la momentul diagnosticului i reprezint 25% din istoria natural a unei neoplazii).

12

A. Factorii exogeni Dup cunotinele actuale, aproximativ 80-90% din cancerele umane se datoreaz aciunii unor factori

existeni n mediul extern i a modului de via.

Agenii fizici a. Radiaiile ionizante intervin n producerea cancerelor umane n circa 3% din cazuri. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarea local a unei cantiti de energie suficient pentru a determina ruperea legturilor chimice ale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precum electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizare direct.

Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki.

Tipul de neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere, vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradierea total a trunchiului, se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.

Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de laten, lung de la cteva luni la civa ani, ntre expunerea la radiaii la apariia cancerului. b. Radonul este un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezult din produsele de degradare radioactiv a radiumului, ce se gsete n cantiti substaniale n soluri i roci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atinge cantiti semnificative.

Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radon determin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii din exploatrile de uraniu. Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii din exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori. c. Radiaiile ultraviolete au energie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile, aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez. Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultraviolete sunt urmtoarele: 9 cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze

la femei, torace la brbai; 9 cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanat protejeaz pielea de

radiaiile ultraviolete; 9 incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-o corelaie direct; 9 cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prin expunerea repetat la

radiaiile ultraviolete; 9 afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de radiaiile ultraviolete

sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. De exemplu, pacienii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar caracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent cancere cutanate. Att leziunile cutanate melanice ct i cele nemelanice sunt asociate cu o expunere intens la radiaiile

ultraviolete, dei relaia doz-efect este mai puin evident n cazul melanoamelor. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare, care sunt invazive local

dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamele spinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul malign cutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiile ultraviolete. d. Traumatismele sunt ncriminate frecvent n etiologia tumorilor osoase, sarcoamelor sau neoplasmelor mamare, dei de cele mai multe ori prezint un rol mai degrab relevator, dect cauzator.

Se semnaleaz rolul microtraumatismelor repetate, care pot genera displazii ce pot ulterior evolua spre tumori maligne cum este cazul resturilor radiculare au protezelor dentare defectuase n cavitatea bucal.

Ageni chimici Agenii chimici sunt implicai n peste 70% din etiologia cancerelor umane.

a. Fumatul de igarete se coreleaz n special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum: cel al cavitii bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofag, pancreas, hepatic, leucemii i mai probabil, cu cancerul mamar, de col uterin i anus. Din cele 4000 substane din fumul de igar, pentru 55 de carcinogeni, evaluai de International Agency for Research on Cancer (IARC) exist suficiente dovezi pentru carcinogenicitate att la animalele de laborator ct i la oameni. Dei fumatul crete dramatic riscul de cancer pulmonar, exist argumente convingtoare c abandonarea fumatului scade efectul nefavorabil.

13

Fumtorii care abandoneaz fumatul prezint un risc mai redus de cancer pulmonar dect cei care continu s fumeze. Riscul ncepe s scad dup 2-3 ani dup care se diminueaz constant n urmtorii 10 ani. Dei riscul unui fumtor anterior nu va ajunge niciodat la nivelul unui nefumtor, rmnnd mai mare timp de > 30 ani, scade totui mult fa de o persoan care continu s fumeze. Abandonarea fumatului este benefic pentru aproape toi fumtorii n funcie de sex, vrst i perioada anterioar de fumat. Persoanele care abandoneaz fumatul nainte de vrsta mijlocie, beneficiaz cel mai mult, nlturnd 90% din riscul foarte crescut de cancer pulmonar n relaie cu fumatul. Chiar i cei cu vrste cuprinse ntre 50-60 ani care abandoneaz fumatul beneficiaz substanial prin diminuarea riscului de cancer pulmonar. b. Consumul de alcool este n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui, laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul n determinarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, exist argumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. Consumul de bere i buturi tari (uic, coniac) este asociat cu riscul de cancer esofagian.

Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectele carcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitarea asimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celui esofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinut nc de date certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas sau pulmon. c. Dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.

Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii: - consumul crescut de grsimi: cancere de colon, prostat, endometru i mamare. - aminele policiclice identificate n carnea bine prjit au fost implicate n dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice i mamare. - dietele cu coninut caloric crescut: cancere de sn, endometru i colon, prostat i vezicul biliar - proteinele animale, particular carnea roie: cu cancere de sn, endometru i colon - alcool: particular la fumtori: cancerele de cavitate bucal, faringe, laringe, esofag i ficat - dietele srate, cu alimente afumate: cancere de esofag i stomac - nitraii i aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Elemente de diet care ar reduce riscul de cancer sunt: - dietele bogate n fibre vegetale - coninutul bogat n legume, fructe i cereale integrale. - coninut crescut n calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostat), vitaminele A, C i E (cancere orale, bronho-pulmonare, faringe, esofag, colo-rectale, mamare, pancreatice i de vezic urinar). - legumele bogate n indol (ex. varz, conopid, broccoli), numite i legume crucifere, scad riscul de cancer de colon, dar ar putea crete riscul de cancer gastric! - alimentele ce conin soia, mai ales seminele de soia - utilizarea zilnic de doze reduse (325 mg) de aspirin scade riscul de cancer de colon - exerciiul fizic (obezitatea este asociat cu riscul crescut de cancer mamar la femeile cu vrste > 40 ani; riscul de cancer mamar crete la femeile supraponderale cu > 10% din greutatea ideal; exerciiul fizic regulat scade riscul de cancer de colon). d. Factorul ocupaional i industrial ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente: 9 creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii expui la 4-amino-difenil; 9 expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei cancerelor pulmonare,

mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;

9 creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen; 9 muncitorii expui la bis-clorometileter prezint risc crescut de cancer pulmonar microcelular; 9 exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului; 9 expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut a determina cancer de vezic urinar; 9 profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cu coninut ridicat de

hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastrointestinal;

9 incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaz vopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu).

14

Erbicidele - sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur, silvicultur i grdinrit, implicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu i limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).

Poluarea atmosferic i a apelor - dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancere este bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de relaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat ns rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. Dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori de mediu sunt asemntori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente) Medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea un risc crescut de cancer.

Astfel, agenii alkilani (ex. Ciclofosfamid, Clorambucil, Melfalan i Busulfan) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i Cisplatin, au efecte mutagene la animalele de experien dar acestea nu au fost demonstrate i la om.

Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 3-12% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un asemenea tratament.

Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogen mutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este cunoscut ca fiind un factor de risc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindroamele Li-Fraumeni, Down, Klinefelter sau neurofibromatoza.

Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare s fie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitate osteosarcoamele i sarcoamele de pri moi).

i alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgeni precum oximetholona. Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetin determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.

Agenii biologici Infeciile - dei cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului, unele cancere sunt

asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintim asocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusul hepatitei

B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV-1 i leucemie sau ntre infecia cu virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul terminal al sindromului imunodeficienei umane induse (SIDA).

Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi. Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infecia cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensis i Opistorchis felineus i cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele regiuni din China.

Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre bacteria numit Helicobacter pylori i riscul crescut de cancer gastric.

B. Factorii endogeni Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, starea imunologic i factorii endocrini.

Genetica cancerului Dovezile actuale indic c un anumit tip de cancer provine dintr-o singur celul care sufer mutaii ce

conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avantaj de cretere i supravieuire fa de celulele normale. 1. Mutaiile somatice rezult din leziunile genetice care nu sunt reparate i permit modificarea funciilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale i datorate factorilor de mediu. 2. Mutaiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt motenite i manifest tendin familial.

15

Sunt necesare multiple mutaii ale genelor celulare pentru a da natere unui cancer. Aceste mutaii nu necesit apariia ntr-o anumit ordine dar trebuie s afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare mutaii multiple pentru ca un cancer s se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere crete pe msur ce o persoan devine tot mai vrstnic. Mutaiile genetice pot fi motenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la variai ageni cancerigeni.

ADN-ul celular deine informaia genetic codificat pentru realizarea caracterelor specifice unui organism. Unitatea fundamental de informaie ereditar este gena. Gena este un segment de ADN care determin un caracter (o gen o protein un caracter). Modificarea structurii unei gene normale, numit mutaie, produce o variant genic (alel), normal sau modificat (anormal).

Cancerul se dezvolt ca urmare a mutaiilor la nivelul genelor care controleaz proliferarea i moartea celular (pentru ca o celul normal s se transforme ntr-una canceroas sunt necesare n medie ase mutaii). Aceste gene pot fi separate n dou categorii majore: oncogenele i genele supresoare ale creterii tumorale. a. Oncogenele sunt gene a cror aciune este de a stimula proliferarea celular normal; sunt gene necesare pentru a menine masa corporal. Versiunile normale, nemutante se numesc protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc). Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaii cu ctig de funcie. Aceste gene stimuleaz continuu i exagerat celula, conducnd la creterea ei necontrolat i la transformarea malign. Oncogenele au efect dominant la nivel celular, ca atare o singur alel mutant (activat) este suficient pentru modificarea fenotipului celular. n prezent, sunt cunoscute peste 100 de oncogene (ex. K-ras, myc, fos, jun). b. Genele supresoare de tumori (GST) sunt gene normale, care blocheaz dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea creterii i proliferrii celulare; versiunile mutante din celulele canceroase i-au pierdut activitatea. GST codific proteine cu funcii extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare (TP53, RB1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc.). Fiind gene recesive, este necesar mutaia ambelor alele pentru schimbarea comportamentului celulei, care conduce la proliferarea i creterea celular necontrolat i la apoptoza ineficient.

Mutaiile motenite survin pentru un numr relativ mic de cancere (1-2%), aproximativ 50 de tipuri. Astfel, pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, n timp ce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac mai susceptibili la agenii carcinogeni. n cadrul sindroamelor ereditare, o persoan motenete defectul (gena mutat) care pierde controlul unei funcii n controlul replicrii celulare.

De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare la copil) i neuroblastoame prezint o transmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas familial (PAF), cu o rat de penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut la dezvoltarea i a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame. Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial. Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon, sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Sindromul Li-Fraumeni const n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale, sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea sunt legate de pierderea (deleia) genei supresoare p53 localizate pe cromozomul 17 (numit i gardianul genomului celular), cu rol n semnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei. Un alt sindrom familial cunoscut este sindromul neoplaziilor endocrine multiple tip II (MEN II) ce implic motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.

Concept IV: Cancerul este o boal genetic. Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv

are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari precum i de modificrile genetice somatice.

Cancerul este o boal genetic n originile sale. Progresia de la un esut normal la cancer invaziv are loc

n circa 5 pn la 20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari ca i de modificri genetice somatice. Modificrile epigenetice se refer la modificarea ereditar a funciei genelor care nu implic o

modificare a secvenei ADN. Modificrile epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la creterea necontrolat. Concept V: Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening i prevenie.

16

Factorii imunologici Deficienele imune congenitale sau dobndite sunt cunoscute ca un factor favorizant al apariiei

cancerului. Multe afeciuni congenitale asociate cu diverse deficite imune cum sunt ataxia-telangiectazia, trisomia 21 prezint o tendin marcat pentru apariia limfoamelor maligne. Insuficienele imunologice dobndite sunt mai frecvente, rolul acestora fiind atestat de frecvena ridicat a tumorilor la cazurile cu SIDA, la persoanele n vrst sau de prezena localizrilor multiple.

n favoarea rolului etiologic al statusului imunologic pledeaz i frecvena cancerelor, n speciale a limfomului non-Hodgkin, la persoanele cu grefe de organ, la care s-a aplicat un tratament imunosupresor ndelungat. Persoanele cu boli autoimune tratate cronic cu corticosteroizi prezint un risc mai crescut pentru neoplazii.

Factorii endocrini Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumoral n unele tumori hormonosensibile (sn,

prostat, endometru). (1) Estrogenii sunt cunoscui un rol n dezvoltarea i creterea cancerului mamar i endometrial.

Medicaia antiestrogenic precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scdea riscul de dezvoltare a cancerului mamar.

(2) Testosteronii au fost implicai n dezvoltarea i creterea cancerului de prostat. Studiile epidemiologice experimentale i clinice au demonstrat c hormonii joac un rol major n

etiologia unor cancere. Printre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentul menarhi, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol al estrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete n apropierea menarhi i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce probeaz un efect protector al sarcinii.

Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat de progestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial. Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici ai estrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.

Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat. Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de 9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,5-2 ori mai crescut apare dup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.

Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nu influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoar cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei sarcini, ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani, femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.

Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentru dezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.

La brbat, criptorhidia (absena coborrii testiculului n scrot) este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scderea acestui risc. Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aa-numitul stil de via determin 80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite. Brbatul ideal nu trebuie s bea sau s fumeze, trebuie s mnnce alimente srace n grsimi dar bogate n fibre vegetale, fructe proaspete i legume, s evite consumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum i expunerea excesiv la soare. Femeia ideal va trebui s urmeze aceleai recomandri i sugestia de a avea mcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 de ani) i de a nu avea relaii sexuale cu parteneri multipli.

Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate (de altfel este responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui (inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar putea descrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie individuale.

17

Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile necesare pentru prevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de stil de via, factorii de risc cunoscui nu sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuri preventive eficace. Este important a se recunoate c identificarea cauzelor unui cancer dat nu este suficient prin ea nsi pentru a justifica eforturile preventive. Educaia (att a profesionitilor ct i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie sunt msurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele nu sunt bine cunoscute.

Progresia tumoral: invazia local i metastazarea Procesul de invazie local este privit ca un proces stadial n trei etape: detaarea celulelor maligne i

aderarea la membranele bazale, distrugerea acestora i locomoia celulelor tumorale. Spre deosebire de esuturile normale care se afl sub control homeostatic, avnd un caracter strict

reglat a creterii celulare, tumorile sunt caracterizate de o cretere necontrolat i virtual infinit (sunt nemuritoare). Celula transformat prin diviziuni succesive d natere unei proliferri clonale care iniial este izolat i distinct de esutul n care se dezvolt. Proliferarea tumoral prezint dou etape distincte:

etapa avascular (alb): nutriia celulelor conglomeratului tumoral se face prin imbibiie i diviziune, lipsesc legturile vasculare cu gazda. Creterea tumoral este lent, celulele tumoral sunt sufocate de produii proprii de catabolism. n aceast faz, limitarea condiiilor de nutriie nu permite creterea focarelor tumorale peste 1-2 mm, acestea sunt neinvazive i corespund carcinoamelor in situ (CIS).

etapa vascular (roie): reprezint o etap calitativ superioar datorit fenomenului de angiogenez prin care se formeaz o neovascularizaie ce stabilete legturi cu organismul gazd, astfel nct creterea tumorii nu mai este limitat de deficitul nutriional i de oxigen. Tumorile solide constituie sisteme dependente de angiogenez, orice cretere a populaiei tumorale fiind condiionat de formarea unei reele vasculare capilare.

Invazia local Invazia local este definit ca extinderea celulelor tumorale n afara limitelor anatomice ale esutului

de origine. n cursul invaziei locale, progresia tumorii se face prin capacitatea de traversare a barierelor anatomice (aponevroze, muchi, traversnd pereii vasculari, cavitile seroase). Clinic, tumora malign se extinde local centrifug, distrugnd esuturile, aponevrozele, muchii, cartilajele sau seroasele. Aspectul tumorii devine ulcerat.

Pe plan biologic, invazia este asociat cu pierderea legturilor de contact ntre celule (pierderea inhibiiei de contact), capacitatea de proteoliz (eliberarea de enzime care distrug structurile conjunctive i neconjunctive) i creterea mobilitii celulelor (motilitate local).

Depirea sau ruperea membranei bazale (MB) este una din cele mai importante caracteristici ale tumorilor maligne. Distrugerea MB de ctre celulele tumorale se desfoar n trei etape:

ataarea (ancorarea prin molecule de adeziune) i pierderea legturilor de contact intercelular;

distrugerea MB ca urmare a eliberrii de enzime proteolitice de ctre celulele normale; migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom (emiterea unui

pseudopod, chemotaxie) Angiogeneza Fenomenul de formare a unei reele vasculare tumorale proprii se numete angiogenez. Angiogeneza

este un proces normal, care intervine n numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaia organelor i vindecarea plgilor. n aceste condiii fiziologice, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai pentru perioade foarte scurte de timp i apoi oprit.

Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemntoare cu cele normale, dar sunt necontrolate i activate aleator. Inducia angiogenezei este mediat de o multitudine de molecule (factori de cretere, citokine etc.) care sunt eliberate att de tumor ct i de celulele gazdei precum celulele epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale i leucocitele. Extensia angiogenezei este determinat de balana dintre factorii de cretere ce stimuleaz neovascularizaia i cei care o inhib. Vasele tumorale nu sunt identice cu cele ale esuturilor normale. Apar diferene n compoziia celular, permeabilitate, stabilitatea vascular i reglarea prin factori angiogenetici. Factorii inhibitori ai angiogenezei sunt: heparina, fragmentele de heparin, antiestrogenii (precum Tamoxifenul), nafoxidina i Clomifenul.

Angiogeneza este un proces secvenial, ce pornete de la celulele endoteliale ale microcirculaiei. Pentru a genera noi vase (angiogenez) sunt necesare trei etape:

Distrugerea local a laminei bazale endoteliale; Proliferarea celulelor endoteliale; Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

18

Factorii angiogenetici menionai mai sus intervin n diferitele etape ale acestei cascade.

Figura 1.1. Mecanismele angiogenezei

Tumora malign primar secret peptide cu rol att angiogenetic ct i anti-angiogenetic, ce acioneaz asupra endoteliului vascular, stimulndu-l s produc noi factori angiogenetici. Aceste peptide stimuleaz celulele endoteliale s prolifereze i s formeze noi vase. Mici depozite de celule tumorale, desprinse din tumora primar invadeaz matricea extracelular; aceste celule intr n circulaie printre celulele endoteliale i extravazeaz la distan. Metastazele tumorale subendoteliale (M) secret proprii factori angiogenetici promovnd producerea de noi peptide angiogenetice i proliferarea celulelor endoteliale, asigurnd astfel neovascularizaia metastazei.

Metastazarea Este procesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primar n alte compartimente

(organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau esut cu care acesta nu este n contact anatomic. Metastazarea reprezint unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului, fiind responsabil pentru majoritatea eecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer.

Momentele eseniale ale metastazrii sunt prezentate n figura urmtoare:

Figura 1.2. Patogeneza metastazelor hematogene (cascada metastazrii) (dup Welch D.R. i

colab., 1999)

Capilar uman

metastaze

celuleendoteliale

tumora primara

peptide angiogenice

peptide anti-angiogenice

19

O tumor poate metastaza prin mai multe mecanisme: 1. Extensia local: celulele i pierd legturile cu celulele similare i migreaz ctre structuri i esuturi de vecintate a tumorii. De exemplu, cancerul ovarian este cunoscut ca invadnd organele locale precum trompele uterine, vezica urinar i intestinul i nsmneaz ntreg peritoneul de la cupolele diafragmatice la fundul de sac Douglas. 2. Diseminarea limfatic: dac celulele tumorale infiltreaz vasele locale limfatice, pot cltori ocolind ganglionii limfatici sau colonizndu-i i pot crea sedii metastatice. Carcinoamele tind s disemineze limfatic (cancere limfofile ex.: cancerul mamar care colonizeaz precoce ganglionii axilari, mediastinali i la distan sau boala Hodgkin). 3. Diseminarea hematogen: dac tumora invadeaz local vasele de snge, celulele tumorale pot cltori la distan pe calea vaselor n corp spre organe la distan. Cancerul bronho-pulmonar metastazeaz predominant hematogen. Diseminarea limfatic i hematogen are loc frecvent simultan. Cancerele esuturilor conjunctive numite sarcoame metastazeaz mai frecvent pe cale hematogen, determinnd metastaze pulmonare.

1. Cile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier, ganglioni limfatici etc. 2. Incidena metastazelor nregistrate variaz intravitam i postmortem; metastaze nedecelabile n

cursul vieii sunt descoperite la autopsie, ceea ce sugereaz necesitatea utilizrii de teste de diagnostic mai eficiente.

3. Metastazele dovedesc o tendin de afinitate tisular i de organ: - localizare rar pe: miocard, splin, musculatura scheletic, n ciuda vascularizaiei; - frecvena localizrii bilaterale n organe perechi: glanda suprarenal, n cancerul mamar i

bronic; - frecventa localizare ntr-un anumit organ: hipofiz, n cancerul mamar; - frecventa localizare de predilecie ntr-un sistem: metastazele osoase sunt obinuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic,

reprezentnd 55% din total. metastazele pulmonare n cancerele de sn, tiroid, rinichi, totalizeaz mai mult de

50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom. metastazele hepatice sunt diseminri ale cancerului gastric, colo-rectal, pancreatic, dar

i ale cancerului mamar i pulmonar. metastazele cerebrale sunt mai des solitare i reflect existena unui neoplasm pulmonar

(70%), mamar sau melanom malign. metastazele cu punct de plecare necunoscut sediile primare cele mai frecvente rmn:

pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.

Tabelul 1.6. Procesul de metastazare depinde att pe proprietile tumorii (A), ct i de mecanismele de aprare ale gazdei (B).

A B Cretere tumoral autonom, presiunea proliferrii; Factori mecanici i osmotici, difuziune n lungul cilor de minim rezisten; Diminuarea adeziunii celulare (coeziunii) i detaarea celulelor din tumor; Locomoie celular, micrile active, proprii ale celulei tumorale; Eliberarea de enzime de degradare celular cu proprieti litice tisulare; Factori citotoxici i blocani celulari; Lipsa reducerii mutuale a creterii, ntre celulele tumorale ca i ntre acestea i esutul normal (absena inhibiiei de contact); Ali produi secretai de tumor.

Bariera tisular i stromal a invaziei; Coeziunea i adeziunea celular normal; Inhibitori enzimatici tisulari i serici (TIMP1 i TIMP2,

PAI etc.); Reacii inflamatorii i neinflamatorii; Reacii imune specifice i nespecifice; Reacii vasculare; Nutriie i oxigenare.

Procesul metastazrii pe cale limfatic sau hematogen urmeaz o serie de pai specifici. Numai

celulele foarte agresive sunt capabile s parcurg toi aceti pai i pot scpa proceselor de distrucie de-a lungul procesului de metastazare n lupt cu sistemele de aprare specifice i nespecifice ale organismului. Fiecare celul malign va parcurge etapele: angiogenez, invazia membranei bazale, migrarea, extravazarea, creterea tumoral n sedii secundare de organ.

Pacienii cu metastaze mor datorit insuficienei de organ secundar compromiterii anatomice a funciei prin esut tumoral nefuncional (ex. insuficiena hepatic n metastazele hepatice), substanelor toxice eliberate de tumor sau complicaiilor severe asociate tratamentelor sistemice mpotriva bolii metastatice (ex. aplazia medular cu infecia secundar toxicitii hematologice a majoritii chimioterapicelor).

Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient, fapt demonstrat de observaiile clinice i experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu anticorpi marcai a artat c mai puin de 0,01% din totalitatea celulelor maligne intrate n circulaie supravieuiesc i devin capabile s formeze tumori secundare metastatice. De asemenea, studiile efectuate au indicat c, dei metastazele au o origine clonal

20

(provin dintr-o singur celul), nu toate celulele sunt capabile s parcurg toate etapele necesare pentru a da natere tumorilor metastatice. Etapa considerat a fi cea mai important pentru eficacitatea metastazrii este supravieuirea celulelor tumorale n circulaia limfatic sau sangvin. Relativ puine celule ajung la organul-int dup ce au supravieuit sechestrrii iniiale i distruciei circulatorii precum i altor interaciuni potenial letale puse n aciune de organismul gazd.

nelegerea bazelor moleculare ale metastazrii reprezint un moment crucial pentru dezvoltarea i utilizarea clinic a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazelor i, implicit, vindecrii pacienilor.

Clasificarea tumorilor maligne

n domeniul oncologiei au fost elaborate clasificri: etiologice, embriogenetice, topografice, clinice. Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n stadiul actual al cunotinelor. Prin clasificarea internaional a bolilor (ICD-O) fiecare localizare a cancerului are un numr de cod care trebuie precizat n dreptul diagnosticului, pentru o mai bun urmrire epidemiologic. n prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt: aspectul macroscopic; extensia tumoral; evoluia biologic (benign, malign); histogeneza; histopatologia; sediul anatomic (localizarea); gradul de difereniere. Multe din aceste criterii conduc la clasificri limitate, fr caractere practice. n clinic, cele mai utilizate clasificri sunt:

Clasificarea macroscopic are n vedere c: - tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme vegetante, ulcerate,

infiltrative, mixte (ulcero-vegetant sau ulcero-infiltrativ). - tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi la rndul lor de aspect nodular; chistic,

cavitar, schiros, encefaloid, masiv compact.

Clasificarea n funcie de extensie a. extensia microscopic: - tumori neinvazive (intraepiteliale) carcinoamele n situ fr invazia membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin); - tumori microinvazive cu invazie incipient dincolo de membrana bazal se aplic carcinoamelor cu invazie limitat a corionului; - tumori franc invazive sunt cancerele comune cu invazie dincolo de membrana bazal. b. extensia macroscopic clinic este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz clasificarea pe stadii sau, cnd este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul Stadializarea cancerului). Clasificarea biologic n funcie de evolutivitate, tumorile se pot grupa n cele dou mari categorii expuse: benigne i maligne. Distincia este de interes major, practic i teoretic. Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate, rar recidivante, fr s determine metastaze. Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, invazive, nencapsulate, recidivante i metastazeaz fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai importante ce culmineaz cu decesul gazdei.

n realitate, aceast distincie practic este artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru a caracteriza o tumor benign sau malign. Caracterul specific de malignitate al unei tumori este fr ndoial capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie s se admit c nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una malign ct vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele dou categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani sau cu potenial sczut de malignitate (borderline). De asemenea, exist forme ale tumorilor maligne de prognostic favorabil datorit diagnosticului la momentul debutului evoluiei acestora precum cancerele in situ sau pre-invazive (intra-epiteliale). Aceste anomalii, frecvente la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posed caracteristicile citologice de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluia natural ulterioar se face ctre apariia unei invazii profunde, n absena unui tratament anterior.

21

Clasificarea histogenetic Este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint elementul de baz pentru majoritatea clasificrilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilit n funcie de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate n raport cu originea lor tisular (esutul normal de origine) care le confer forma histopatologic. n general, se admit 2 mari categorii de tumori maligne: tumorile solide i hemopatiile maligne. Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, avndu-i originea n cele 3 straturi embrionare primare: ectoderm, mezoderm, endoderm. Obinuit, tumorile pstreaz anumite caracteristici ale esutului de origine, care permit identificarea microscopic a acestuia. De asemenea, terminologia utilizat cuprinde numele esutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu filogenie neclar se utilizeaz eponime precum: boal Hodgkin, sarcom Ewing.

Stadializarea cancerelor Clasificarea n stadii reprezint o metod pentru a descrie obiectiv stadiul (extensia) unei neoplazii n

momente diferite temporal i n raport cu evoluia fiecrui tip tumoral. Stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.

Concept VI: Odat diagnosticul de malignitate certificat (numai histopatologic), stabilirea stadiului

bolii, care definete mrimea i extensia unei tumori reprezint al doilea timp obligator; stadiul bolii este cel mai important factor prognostic i de decizie terapeutic.

Un sistem de clasificare stadial bazat pe extensia anatomic a bolii este util pentru a crea grupe cu

similitudini clinice. Stadializarea unei tumori particulare; tipul i gradul de diseminare sunt utilizate pentru a defini gradul de extindere a unui cancer. Aceasta va include:

a. invazia local prin extensie direct n esuturile de vecintate b. extensia regional pe calea vaselor limfatice ( aprecierea numrului de ganglioni limfatici invadai), sau

prin nsmnarea n cavitile organismului precum peritoneul. c. diseminarea la distan, obinuit prin vasele sistemului circulator

Rolul stadializrii A furniza o descriere precis a extensiei bolii maligne poate servi util la urmtoarele obiective: a. ajut clinicianul la planificarea terapeutic b. furnizeaz informaii prognostice importante c. ajut la evaluarea rezultatelor terapeutice d. nlesnete schimbul de informaii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacieni similari dar tratai cu metode diverse e. contribuie la cercetarea tumorilor umane

Regulile generale pentru stadializarea cancerelor Sistemul internaional de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit actual, este un sistem de

clasificare a cancerelor bazat pe extensia anatomic, ce satisface criteriile menionate anterior. Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de Pierre Denoix (Frana) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea Internaional Contra Cancerului (UICC) s-l adopte n definirea general a extensiei locale a tumorilor maligne. n 1950, la ntlnirea UICC cu Comisia Internaional a Stadializrii n Cancer s-a stabilit o tehnic general de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele furnizate de tumora primar (T), adenopatie (N) i metastaz (M) sistemul TNM. Principii de stadializare n sistemul TNM

Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la observaia practic a supravieuirii mai crescute n cazul bolii localizate, fa de cazurile cu boala extins.

Stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei de cretere i extensie tumoral ct i pentru tipul tumoral i relaia gazd-tumor.

n clasificarea TNM intervin mai muli factori printre care: - sediul anatomic, extensia clinic, tipul histologic; - durata simptomelor sau semnelor; - sexul, vrsta pacientului; - gradul de difereniere.

Clasificarea TNM se bazeaz pe localizarea clinic i examenul histologic. Dup clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului i a celei mai eficace metode de tratament.

22

Regulile generale ale sistemului TNM Sistemul TNM este expresia extensiei anatomice a bolii maligne, bazat pe evaluarea a trei parametri:

T (tumora) - extensia tumorii primare N (engl. node = ganglion) - absena / prezena extensiei la ganglionii limfatici regionali M (metastaza) - absena / prezena metastazelor la distan de tumora primar i ganglionii regionali

Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli ce au fost modificate pentru aplicarea la nivelul unor localizri tumorale primare care evalueaz cele 3 componente T, N i M

Regulile generale care se aplic tuturor localizrilor sunt urmtoarele: 1. Toate cazurile trebuie s fie confirmate histologic; 2. Stadializarea TNM se aplic numai carcinoamelor (un model de clasificare TNM n 2 stadii se aplic

n cazul sarcoamelor) 3. Pentru fiecare localizare sunt 2 clasificri clinic i histologic:

a. stadializarea clinic (pretratament) numit i cTNM se bazeaz pe examenul clinic, imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical etc.

b. stadializarea anatomo-patologic (postchirurgical) notat pTNM se bazeaz pe examinarea anatomo-patologic. Evaluarea se face din punct de vedere al tumorii (pT) prin rezecia sau biopsia tumorii, a ganglionilor regionali (pN) i a metastazelor la distan (pM).

4. Dup evaluarea TNM se stabilete stadiul bolii care rmne neschimbat de acum nainte. Stadiul clinic este important n selectarea i evaluarea terapiei iar cel patologic este folosit ca factor prognostic.

5. Dac exist dubii n stabilirea corect a TNM, este ales stadiul mai puin avansat. 6. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ se va lua n considerare tumora cea mai mare iar

numrul tumorilor este indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]. n tumorile bilaterale n organe pereche (ovar, trompe uterine, tiroid, ficat) fiecare tumor trebuie clasificat independent.

7. Categoriile T, N, M i stadiile pot fi extinse n scop clinic i de cercetare n subgrupe sau substadii.

Regiuni anatomice i localizri Localizrile din clasificri sunt codificate numeric conform Clasificrii Internaionale a Bolilor

Oncologice (ICD-0, a doua ediie, OMS, Geneva, 1990). Fiecare localizare cuprinde urmtoarele precizri: reguli de clasificare n vederea evalurii T, N, M;

localizrile i subtipurile; definirea ganglionilor regionali; clasificarea cTNM; clasificarea pTNM; grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul pe localizri i sedii.

De fapt sunt dou clasificri TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazic: clasificarea clinic (cTNM se bazeaz pe date obinute n urma examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorrii chirurgicale i altor determinri preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) i clasificarea patologic (pTNM). Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii: T tumora primar

Tx tumora primar nu poate fi evaluat; T0 nu exist dovada tumorii primare; Tis carcinom in situ; T1, T2, T3, T4 creterea i invazia tumorii primare.

N ganglionii regionali Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai; N0 nu exist metastaze ganglionare regionale; N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade. Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerat metastaz limfatic

ganglionar. Metastaza n oricare alt ganglion cu excepia celor regionali se consider metastaz la distan. M metastaza la distan

Mx metastazele nu pot fi evaluate; M0 nu exist metastaze; M1 metastaze la distan. Categoriile M1 pot fi adnotate dup cum urmeaz:

Pulmonar PUL Mduva osoas MAR Osos OSS Pleura PLE Hepatic HEP Peritoneu PER Cerebral BRA Suprarenale ADR Ganglioni limfatici LYM Piele SKI Altele OTH Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii n stadializare (ex. T1a, T1b etc.).

23

Stadializarea pe grupe Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai precis. Din cele 4 categorii T, 3

categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM. Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distan ca stadiul IV (cu excepia

carcinomului papilar i folicular de tiroid), astfel nct i ratele de supravieuire de la stadiul 0 pn la stadiul IV difer semnificativ.

Dac metastaza la distan are exprimare microscopic, atunci clasificarea va fi anatomo-patologic (pM1), indiferent de exprimarea clinic.

Fiecare localizare prezint 4 stadii TNM: o stadiul I: boal precoce o stadi