AMINOGLIKOZIDIi aminociklitoli

Prof.dr.sc. Darko SakarZavod za farmakologiju i toksikologiju

Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Predavanje - Aminoglikozidi

Aminoglikozidni antibioticii aminociklitoli

• streptomicin• dihidrostreptomicin• gentamicin• neomicin• kanamicin• amikacin• netilmicin• paromomicin• tobramicin

Aminociklitoli• spektinomicin• apramicin

Predavanje - Aminoglikozidi

Uvod

• Prvi je otkriven streptomicin 1943. (Waksman), zatim neomicin, kanamicin i paromomicin.

• Danas se više upotrebljavaju noviji aminoglikozidi gentamicin(VM) i tobramicin (HM), te njihovi polusintetskiderivati amikacin i netilmicin.

• Slične su kemijske strukture i analognih farmakoloških svojstava.

Predavanje - Aminoglikozidi

Aminoglikozidi

• Aminoglikozidniantibiotici dobiveni su iz različitih vrsta Streptomyces spp., Micromonosporaspp. i Bacillus spp.

Predavanje - Aminoglikozidi

Osnovna svojstva

• aminoglikozidi su bazični, izrazito polarni polikationski oligosaharidi

• u bakterijskoj stanici vežu se za 30S ribosomskupodjedinicu - koče sintezu proteina i remete translokaciju aminokiselina djelujući baktericidno; istodobno oštećuju citoplazminu membranu

Predavanje - Aminoglikozidi

Struktura aminoglikozida

• U molekuli aminoglikozida aminošećeri su glikozidnim mostom vezani za jednu heksozu - aminociklitol streptidin (samo streptomicin) ili 2-deoksistreptamin (svi ostali)

• Pojedini aminoglikozidi međusobno se razlikuju po broju i vrsti aminošećera.

• Amino-skupine odgovorne su za bazična svojstva aminoglikozida, dok su hidroksilneskupine na šećerima zaslužne za dobru topljivost u vodi, a slabu u mastima (teško prolaze kroz lipoproteinske membrane –aktivni transport).

Predavanje - Aminoglikozidi

Predavanje - Aminoglikozidi

Podjela i antibakterijski spektar

• prirodni• polusintetski

Aminoglikozidi uskog spektra djelovanja• streptomicin• dihidrostreptomicin• uglavnom su učinkoviti protiv aerobnih gram -

negativnih bakterija (Pasteurella spp., Brucella spp., Salmonella spp., Shigella spp., E. coli, Leptospiraspp., Campylobacter fetus, Actinomyces bovis i Mycobacterium tuberculosis) i neke stafilokoke.

Predavanje - Aminoglikozidi

Podjela i antibakterijski spektar

Aminoglikozidi proširenog spektra djelovanja• proširen im je spektar djelovanja na gram-pozitivne

osim gram-negativnih aerobnih bakterija. Klinički se primjenjuju u liječenju infekcija uzrokovanih s E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp. i dr.

• neomicin• framicetin (neomicin B)• kanamicin• proširenog spektra koji uključuje i Pseudomonas

aeruginosa• gentamicin• amikacin

Predavanje - Aminoglikozidi

Podjela i antibakterijski spektar

• Nedjelotvorni su uglavnom za anaerobne bakterije (budući da kroz stanične membrane uglavnom penetriraju aktivnim transportom za što je potrebna prisutnost kisika), streptokoke i gljivice.

Aminociklitoli - antibiotici srodni aminoglikozidima• slične kemijske strukture, mehanizma djelovanja i

antibakterijskog spektra • spektinomicin• apramicin

Predavanje - Aminoglikozidi

Mehanizam djelovanja

• Ciljno mjesto djelovanja aminoglikozida je bakterijski ribosom (30S podjedinica) vezan uz citoplazminumembranu preko kojeg utječu na sintezu proteina.

• Da bi se vezali na ribosom prvo trebaju proći kroz staničnu stijenku i staničnu membranu. Zbog polarne građe tih spojeva potrebni su specijalizirani transportni sustavi – u stjenci se vežu za anionske komponente ovisno o koncentraciji aminoglikozida, nakon toga prolaze staničnu membranu uz utrošak energije, da bi se vezali za ribosome, ovisno o potencijalu stanične membrane. Ti procesi su mnogo uspješniji u aerobnim uvjetima.

• Aminoglikozidi ireverzibilno inhibiraju sintezu proteina (koče funkciju ribosoma) te djeluju baktericidno.

Predavanje - Aminoglikozidi

Mehanizam djelovanja

• aminoglikozidi su učinkovitiji protiv bakterija koje se intenzivno umnažaju i na njih djeluju baktericidno

• potreban je vrlo kratak kontakt aminoglikozida s bakterijama da ih unište

Sintezu proteina inhibiraju na nekoliko načina:• interferencijom sa startnim kompleksom pri

stvaranju peptida• pogrešnim očitavanjem genskog koda, a

posljedica je ugradnja pogrešnih aminokiselina u peptide

• cijepanjem polisoma u nefunkcionalne monosome

Predavanje - Aminoglikozidi

Mehanizam djelovanja

• Aminoglikozidi ireverzibilno se vežu na 30S podjedinicubakterijskog ribosoma.

• Neki mogu spriječiti prijenos peptidil tRNK sa A mjesta na položaj i na taj način spriječiti produžavanje polipeptidnog lanca.

Predavanje - Aminoglikozidi

Mehanizam djelovanja

• Aminoglikozidi se upliću u proces čitanja šifre koja osigurava točnost translacije (prijenosa) nukleotida. Vjerojatno antibiotici smanjuju opseg odbacivanja tRNK što se nalazi blizu oznake na kodonu. To dovodi do krivog očitavanja kodona ili prijevremenog završetka sinteze proteina.

Predavanje - Aminoglikozidi

Postantibiotski efekti sinergizam

• Svojstvo aminoglikozidnih antibiotika je izraziti postantibiotski efekt, tj. rezidualna baktericidna aktivnost nakon što se koncentracija u plazmi smanji ispod minimalne inhibicijske koncentracije (MIK).

Potenciranje djelovanja• Pasivna difuzija aminoglikozida u bakterijsku stanicu

olakšana je u prisutnosti antibiotika koji koče sintezu stanične stjenke (npr. penicilin) – sinergistički učinak (beta-laktami oštete stijenku, pa aminoglikozidilakše dolaze do ribosoma vezanih za citoplazminumembranu).

Predavanje - Aminoglikozidi

Rezistencija

• anaerobne bakterije i otporne mutante rezistentne su na aminoglikozide jer nemaju transportni sustav za te antibiotike

• u slabo prokrvljenim tkivima nizak je sadržaj kisika te aminoglikozidi teško ulaze u bakterije

• bakterijska rezistencija na aminoglikozidebrzo se razvije

Predavanje - Aminoglikozidi

Rezistencija

Poznata su 3 glavna mehanizma nastanka rezistencije:• promjene u strukturi površine stanice te nemogućnost

transporta aminoglikozida u bakterije. To može biti kontrolirano kromosomima (enterokoki) ili plazmidima (gram-negativne bakterije)

• mutacija kromosoma, te promjena građe receptora na na 30S podjedinici

• inaktivacija aminoglikozida bakterijskim enzimima (adenilacija, acetilacija, fosforilacij); pod kontrolom plazmida u praksi najčešće

Predavanje - Aminoglikozidi

Rezistencija

• pojavi rezistencije pogoduje nizak pH kisele mokraće i šupljina apscesa koji omogućuju preživljavanje bakterijama i pri visokim koncentracijama aminoglikozida

• Pseudomonas aeruginosa otpornija je u sredini s više Ca++ i Mg++

• među aminoglikozidima najčešće se javlja križna bakterijska rezistencija

Predavanje - Aminoglikozidi

Farmakokinetika- resorpcija -

• visokopolarni kationi te se vrlo slabo ili uopće ne resorbiraju iz crijeva (2-4%); nešto više tijekom upale i neposredno po porodu

• p.o. primjenom suzbijaju se crijevne infekcije – ne djeluju sustavno tzv. enteralni antiseptici

• nakon i.m. primjene resorbiraju se brzo i u cijelosti (bioraspoloživost > 90%); najvišu koncentraciju u krvi postižu unurar 1 sata

• nakon s.c. primjene resorpcija je sporija, a nakon i.p. mogu djelovati toksično; prilikom i.v. primjene treba biti posebno oprezan (kolaps, neuromuskularna blokada); tijekom liječenja endometritisa, nakon i.uter. primjene, u serumu mogu postići baktericidnu koncentraciju

Predavanje - Aminoglikozidi

Farmakokinetika- raspodjela -

• slabo se vežu za proteine plazme (< 10%, osim streptomicina - 35%); polarnih su odlika, neznatno prodiru u stanice, CNS i oko; raspodjeljuju se uglavnom u izvanstaničnu tekućinu; koncentracija aminoglikozida u tkivima i sekretima je mala (nedjelotvorne konc. u mlijeku, bronhalnom sekretu, žuči, CST i očnoj vodici nakon i.m. primjene), osim u mokraći i bubrežnoj kori te unutrašnjem uhu gdje se nagomilavaju (nefrotoksičnost, ototoksičnost). Penetracija u sinovijsku, pleuralnu, perikardijalnu i peritonejsku tekućinu je povećana tijekom upale.

• Nakon i.m. primjene gravidnim ženkama aminoglikozidi prelaze u krv ploda i amnionskutekućinu, što može imati za posljedicu oštećenje sluha ploda.

Predavanje - Aminoglikozidi

Farmakokinetika- biotransformacija i eliminacija -

• ne metaboliziraju se• izlučuju se nepromijenjeni (glomerularna

filtracija), u mokraći visoke koncentracije (nakon i.m. primjene 80-100% apliciranog lijeka se izluči u 24 sata); nefrotoksičnost i duga karencija za bubreg

• mikroresice epitelnih stanica proksimalnihtubula i stanice Henleove petlje opsežno resorbiraju aminoglikozide iz primarne mokraće. Glomerularna filtracija je manja kod mladih životinja (štenad, ždrebad).

Predavanje - Aminoglikozidi

Doze

Predavanje - Aminoglikozidi

Toksičnost

• potencijalno toksični spojevi• nefrotoksičnost, ototoksičnost, neurotoksičnost• klinički je najvažnija nefrotoksičnost koja se očituje

akutnom nekrozom proksimalnih kanalića i sekundarnim oštećenjem intersticija. Aminoglikozidi se nakupljaju u epitelnim stanicama proksimalnihkanalića kojima mijenjaju strukturu i funkciju. Najraniji je simptom poliurija i enzimurija, poslije se zapažaju albuminurija, cilindrurija i oligurija. Oštećenje bubrežne funkcije gotovo je uvijek reverzibilno. Posljedica je nefrotoksičnosti i smanjeno izlučivanje samog lijeka što uzrokuje ototoksičnost. Znakovi oštećenja bubrega pojavljuju se nakon 3–10 dana liječenja. Posebno su osjetljive mlade (štenad, ždrebad) i stare životinje.

Predavanje - Aminoglikozidi

Nefrotoksičnost

• aminoglikozidi su toksičniji u životinja sa smanjenom funkcijom bubrega, ili kada ih dajemo u većim dozama kroz duže vrijeme. Kada je moguće, treba pratiti vrijednosti ureje i kreatinina.

• nefrotoksičnost je najizraženija nakon parenteralnogdavanja neomicina (samo jednokratna primjena), dok je streptomicin najmanje nefrotoksičan. Nefrotoksičnost aminoglikozida se potencira istodobnom primjenom drugih nefrotoksičnihantibiotika (furosemid, cefalosporini), te u slučaju dehidracije, acidoze i sepse.

Predavanje - Aminoglikozidi

Ototoksičnost

• Ototoksičnost aminoglikozida očituje se ili kao gubitak sluha zbog oštećenja kohlearnog živca ili kao vestibularni poremećaji.

• U tekućini unutrašnjeg uha višestruko se koncentriraju pa u tim ‘specijaliziranim’ stanicama remete metabolizam ugljikohridata.

• Mačke i psi najosjetljiviji su na oštećenja audiovestibularanogaparata, a promjene koje nastaju nerijetko su trajne. U pripravcima za lokalnu aplikaciju mogu se aplicirati samo kod neoštećenog bubnjića.

• Oštećenja organa za ravnotežu očituju se ataksijom, nistagmusom i nekoordiniranim kretnjama.

• Ototoksično oštećenje aminoglikozidima može se pojaviti i nekoliko tjedana nakon završetka parenteralnog liječenja.

• Osjet ravnoteže posebno oštećuju gentamicin i streptomicin, a osjet sluha kanamicin, amikacin i najmanje netlimicin.

• Istodobna primjena s diureticima furosemidom, etakrinskomkiselinom i manitolom potencirati će oštećenja audiovestibularnog aparata.

Predavanje - Aminoglikozidi

Neurotoksičnost

• aminoglikozidi u velikim dozama mogu uzrokovati neuromuskularnu blokadu koja se očituje slabošću mišićja, a u najtežem obliku akutnom respiratornom paralizom

• aminoglikozidi uzrokuju smanjeno lučenje ACh i inhibiciju presinaptičkog prijenosa podražaja na završecima motoričkih živaca

• neuromuskularna blokada češće nastane nakon i.v. ili i.p. aplikacije, posebno u životinja koje su prije toga anestezirane i tretirane miorelaksansima

• antidot je kalcijev glukonat i neostigmin

Predavanje - Aminoglikozidi

Nuspojave i interakcije

• alergijske reakcije su rijetke (ev. stara goveda)

• toksična oštećenja CNS-a (grčevi), nakon i.v. primjene kolaps

• aplicirani istodobno s halotanom, aminoglikozidi mogu deprimirati kardiovaskularne funkcije.

Predavanje - Aminoglikozidi

Primjena

• u veterinarskoj praksi se aminoglikozidi koriste u liječenju lokalnih (i.mam., na kožu, kapi za uho i oko) i sustavnih infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim mikrobima.

• često se koriste za liječenje crijevnih infekcija (lokalno p.o.) i infekcija mokraćnog sustava, kožnih ozljeda, traheobronhitisa, pneumonije, osteoartritisa i septikemije.

• streptomicin i dihidrostreptomicin (za humanu medicinu zastarjeli – prvi antibiotici za suzbijanje TBC-a) rabe se za liječenje infekcija stafilokokima i pasterelama posebno u konja.

• streptomicin se uvijek kombinira s benzilpenicilinom

Predavanje - Aminoglikozidi

Primjena

• neomicin se daje prije svega p.o. (enterokolitisi janjadi, teladi, ždrebadi i svinja) i lokalno (mliječna žlijezda, oko, vanjski zvukovod); parenteralno se smije primijeniti 1 do najviše 2 puta - izrazito nefrotoksičan (ne davati psima i mačkama)

• gentamicin se primjenjuje p.o., s.c., i.m. i lokalno, posebno za suzbijanje infekcija poslije kirurških zahvata u konja i malih životinja. Za suzbijanje urinarnih infekcija u pasa i mačaka koristi se kada su uzročnici rezistentni na druge antibiotike.

• kanamicin se može primijeniti pri teškim gram-negativnim i stafilokoknim infekcijama (septikemija, perakutnimastitis) uz nalaz antibiograma. Preporuča se za liječenje zaraznog keratokonjunktivitisa goveda (Moraxella bovis) i to jednokratna subkonjunktivalna aplikacija.

Predavanje - Aminoglikozidi

Aminociklitoli

• spektinomicin• apramicin• zbog slične kemijske građe, mehanizma djelovanja i

antibakterijskog spektra aminociklitoli su svrstani u podskupinu aminoglikozidnih antibiotika.

Predavanje - Aminoglikozidi

Spektinomicin

• dobiva se iz Streptomyces spectabilis; • u gotovom pripravku dolazi kao hidroklorid i

dihidroklorid, odnosno tetrahidrosulfat;• kao i aminoglikozidi, spektinomicin se veže za 30S

podjedinicu ribosoma te koči sintezu bjelančevina;• djeluje pretežno na gram-negativne bakterije (E. coli,

Salmonella spp., Pasteurella spp., Proteus spp., i dr.), samo na neke sojeve streptokoka i mikoplazme. Uglavnom djeluje bakteriostatski;

• moguća je rezistencija na spektinomicin: enzimska inaktivacija (prijenos R-faktora), kromosomskom mutacijom otežano vezanje za ribosome.

• za razliku od aminoglikozida neznatno je toksičan

Predavanje - Aminoglikozidi

Primjena

• liječenje kolibaciloze u teladi i svinja, kronične respiratorne bolesti u peradi (Mycoplasmagallisepticum, E. coli i dr.);

• za liječenje sinusitisa uzrokovanog bakterijama iz roda Arizona daje se pilićima i purićima u dobi od 1 do 3 dana;

• fiksne kombinacije spektinomicin + linkomicinprimjenjuju se kod svinja u liječenju dizenterije, bakterijske upale crijeva, enzootske pneumonije, a u ovaca kod zarazne šepavosti

• spektinomicin se u pasa primjenjuje najčešće p.o. za suzbijanje crijevnih infekcija.

Predavanje - Aminoglikozidi

Apramicin

• izdvojen je iz nebramicina, složenog proizvoda Streptomyces tenebrarius (kao i tobramcin)

• isključivo se koristi u veterini• najčešće se koristi za suzbijanje uzročnika

crijevnih infekcija rezistentnih na aminoglikozide• antibakterijski spektar apramicina obuhvaća

mnoge gram-negativne bakterije (E. coli, Salmonella spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Pasteurella spp., Pseudomonas aeruginosa) i spirohete (Brachispira hyodisenteriae), neke streptokoke, stafilokoke i mikoplazme

Predavanje - Aminoglikozidi

Farmakokinetika i primjena

• iz probavnog sustava gotovo se ne resorbira• u teladi i svinja nakon i.m. aplikacije za približno pola

sata postiže najvišu razinu• ne biotransformira se• nakon p.o. primjene izluči se u cijelosti izmetom• nakon s.c. primjene izlučuje se mokraćom i izmetom

• apramicin se primjenjuje p.o. (voda za piće, ljekovita krmna smjesa, sprej-dozator) za suzbijanje i liječenje gram-negativnih crijevnih infekcija u prasadi, teladi i peradi