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« 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD »
Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B
Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et
antipaludiques
« 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD »
Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B
Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et
antipaludiquesGilles PEYTAVIN
CHU X Bichat-Cl BernardParis
(5 décembre 2007)
« Similitudes » pharmacologiques« Similitudes » pharmacologiques
Antirétroviraux
• 6 classes thérapeutiques (INTIs, INNTIs, IPs, IF, IE, INSTI)
• 22 composés commercialisés,
• Synergie/additivité des associations,
• Résistances identifiées,
• Pharmacocinétique :– Variabilités inter- & intra-
individuelles importantes,– Relation PK-PD
Antipaludiques
• > 6 classes thérapeutiques (A4Q, Antifolates, Quinoléines méthanol, Phénanthrènes méthanol, Qinghaosu, AB etc.)
• > 12 composés commercialisés,
• Synergie ou additivité des associations,
• Résistances identifiées,
• Pharmacocinétique :– Variabilités inter- & intra-individuelles
importantes,– Relation PK-PD
Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des
médicaments
Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des
médicaments
Wilson et al. Nature Genetics 29:265, 2001.
Pharmacocinétique des Antirétroviraux
Pharmacocinétique des Antirétroviraux
Absorption intestinal
Distribution Métabolisme Elimination Interactions PK
INTIs & INtTIs ++ ++++
Intracellulaire
(Prodrogues)
Urine +
(Intra & extra cellulaire)
IPs ++ ++ Foie
+++
Bile +++
INNTIs ++ + Foie
+++
Urine/bile +++
ENF -
(SC)
- Foie
+
Urine +/-
inhibiteurs CCR5
+ ? Foie
++
Bile +++
Anti-intégrases
++ ? Foie
++ (CYP450)
+ (UGT1A1)
Bile
Urine
+++
+
Drug-Drug InteractionsDrug-Drug Interactions
CYP 3A4CYP 3A4
CYP 2C19CYP 2C19 CYP 2C9CYP 2C9CYP 2D6CYP 2D6
CYP 1A2CYP 1A2 CYP 2E1CYP 2E1 CYP 2A6CYP 2A6 CYP 2B6CYP 2B6 CYP 2C8CYP 2C8
InhibitionInhibitionEnzymatique Enzymatique
InductionInductionEnzymatique Enzymatique
RTV, NFVRTV, NFVEFV, NVPEFV, NVPAPV, LPVAPV, LPVTPV +++TPV +++
RTV, NFV RTV, NFV IDV, APV, DRVIDV, APV, DRVSQV, DLVSQV, DLV
Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002
DLVDLVRTV, NFVRTV, NFV
LPV ?LPV ?
RTVRTVDLV, EFVDLV, EFV
RTV,RTV,NFV ?NFV ?EFV EFV NVPNVP
Pharmacocinétique des antipaludiques
Pharmacocinétique des antipaludiques
F (%) Fixation protéique (%)
T1/2 Métabolites actifs
Métabolisme Excrétion
Quinine
Chloroquine
>80
100
70-90
50-70
8-18h
30-60j
Substrat CYP3A4Inhibiteur CYP2D6
Urine
Urine (inchangée)
PyriméthamineSulfadoxineProguanil
++++++>90
949475
95h170h16,5h Cycloguanil
(T1/2=20h)
Foie-
CYP2C19
UrineUrine/bile
Urine
Dapsone >90 50 27h Foie (N-acétylation)
Urine
MéfloquineAmodiaquine
75-80 >95 21,4j5h Desethyl-AMQ
équipotente
Substrat CYP3A4
Substrat CYP450
BileBile
Artemether +++ 95 1,4h Dihydro-artemesinine
Substrat CYP3A4Inducteur CYP2C19 &3A4
Bile
Lumefantrine
Halofantrine
<10
+
99,9
-
2-3j
1-4j Desbutyl-HF(T1/2=2-5j)
Substrat CYP3A4Inhibiteur CYP2D6
Substrat CYP3A4
Bile
Bile
Primaquine ++ Élevée 6h Substrat CYP3A4 Bile
Atovaquone Variable >99 2,9j
Difficultés méthodologiquesDifficultés méthodologiques
• Quel schéma d’étude PK (ou PK-PD) chez les patients co-infectés ?– Quelles combinaisons respectives ?– Multithérapies = risques de difficultés d’observance,– Interactions avec l’alimentation ou les pansements gastriques,– Variabilités d’absorption intestinale,– Longues demi-vies,– Composés inducteurs et inhibiteurs des CYP450,– Polymorphismes génétiques des CYP450,– Prophylaxie antipaludique chez le patient VIH(+),– Etude de résistance des parasites aux antipaludiques (efflux via
transporteurs type Pgp etc.),– Zones thérapeutiques pas toujours définies,– Etc.
Interactions potentielles entre antirétroviraux et
antipaludiques
Interactions potentielles entre antirétroviraux et
antipaludiquesQuinine CQ SP Pro Dap MQ AMQ Art LUM HF ATQ PQ
INTIsZDV3TCddId4TABCFTCTFV
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INNTIsNVPEFVDLV
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NDNDND
NDNDND
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NDNDND
IPsSQVRTVIDVNFVAPVLPVATV
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NDNDNDNDNDNDND
NDNDNDNDNDNDND
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NDNDNDNDNDNDND
IFENF √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √
√ : interaction non pertinente sur le plan clinique ou invraisemblable compte tenu des métabolismes respectifs connus : interaction potentielle justifiant un monitoring étroit, un ajustement des doses ou des intervalles d’administration : interaction vraisemblable, à utiliser avec prudence ou à éviter
Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les
patients VIH(+)
Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les
patients VIH(+)
ConclusionConclusion
• Malgré l’importance des ces deux pandémies, la littérature reste “pauvre” sur le sujet !– « Case report »,– Etudes à effectifs modestes,– Un seul versant PK de la co-infection est étudiée,
• Difficultés méthodologiques évidentes,
• Nécessité d’étudier « les vieux antipaludiques » ??
• Doxycycline une solution …..bien peu documentée !
Standardisation des pratiques thérapeutiques ??
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