第 42 章 氨基糖苷类抗生素 chapter42 the aminoglycosides
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第 42 章氨基糖苷类抗生素
Chapter42 The Aminoglycosides
山西医科大学药理学教研室张轩萍
aminoglycosides
链霉素 streptomycin妥布霉素 tobramycin卡那霉素 kanamycin大观霉素 spectinomycin新霉素 neomycin
庆大霉素 gentamicin
小诺霉素 micronomicin
阿司米星 astromicin西索米星 sisomicin
天然来源
Selman A. Waksman
aminoglycosides
链霉素 streptomycin妥布霉素 tobramycin卡那霉素 kanamycin大观霉素 spectinomycin新霉素 neomycin
庆大霉素 gentamicin
小诺霉素 micronomicin
阿司米星 astromicin西索米星 sisomicin
天然来源
aminoglycosides半合成品
阿米卡星 amikacin
地贝卡星 dibekacin
阿贝卡星 arbekacin
半合成品奈替米星
netilmicin依替米星 etilmicin
异帕米星 isepamicin
Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性
抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应
O
R8
NH2
R7
HC
NHR3
OH
NH2
OOH
R5
OH
NHR4
R6
R1
NHR2
O
O
Structure of aminoglycosides
I
IIIII
aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用
抗菌谱 (antibacterial spectrum) ：
1.对需氧 G-杆菌作用强大2.大部分对铜绿假单胞菌有效 除外 链霉素、大观霉素、卡那
霉素
aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用
抗菌谱 (antibacterial spectrum) ：
3.对 G+、 G-球菌有一定作用
4.少数对结核杆菌有抗菌作用
链霉素、卡那霉素
aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用抗菌特点：
1.属静止期杀菌药
2.对需氧菌有效，
对厌氧菌无效（天然耐药）
aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用
抗菌特点：3.有浓度依赖性
4.有初次接触效应（ first exposu
re effect, FEE ）
aminoglycosides﹒antibacterial effects氨基糖苷类﹒抗菌作用
抗菌特点：
5.有明显的抗菌后效应（ postant
ibacterial effect, PAE ）6.在碱性环境中抗菌作用增强
Aminoglycosides antibacterial mechanisms
氨基糖苷类﹒抗菌机制
aminoglycosides antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成
干扰细菌胞浆膜通透性
aminoglycosides
Target : 核糖体 30Ｓ亚基
细菌蛋白质合成
rRNA
AP
肽链延伸阶段
起始阶段 终止阶段
R
AP转肽酶移位酶
肽链延伸阶段
起始阶段 终止阶段
R
AP AP
aminoglycosides
aminoglycosdes antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制抑制细菌蛋白质合成1.起始阶段：抑制 70S 始动复合物形
成2.肽链延伸阶段：造成ｍ RNA 密码错
译，合成无功能的蛋白质3.终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖
体循环
aminoglycosdes antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制
aminoglycosides
与核糖体 30S亚基结合
干扰细菌蛋白合成的全过程
aminoglycosides NEW REPORT﹒Boris Francois, et al. Crystal structures
of complexes between aminoglycosides
and decoding A site oligonucleotides:
role of the number of rings and positive
charges in the specific binding leading
to miscoding. Nucleic Acids Research,
2005, 33(17):5677–5690
细菌核糖体
真核细胞核糖体
aminoglycosdes antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制
干扰细菌胞浆膜的通透性
破坏细菌体屏障保护作用
G- cellenvelope
aminoglycosdes antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制
干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用插入异常膜蛋白
aminoglycosdes antibacterial mechanisms﹒氨基糖苷类﹒抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成全过程
干扰细菌胞浆膜的通透性
aminoglycosides resistance﹒氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶 modifying enzyme
Acetylase,AC 乙酰化酶Adenylase,AD 腺苷化酶Phosphorylase, P 磷酸化酶
O
NHCCH(CH2)2NH2
O
O
O
OHO
NH2
OH
OH
CH2OH
H
HO
NH2
NH2
HO
HC
OH OH
OH
HC
HO
NH2
NH2
HO
H
CH2OHNH2
OH
OH
NH2
NH2
HO O
O
O
O
HC
R1
NHR2
NH2
H3CNHCH3
OH
OH
NH2
NH2
HO O
O
O
O
In the figure: AC AD
AC ACACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢ
P
ACAC
ADAD
x
OH
H3C
HNC2H5
NH2
OH
OH
NH2
HO O
O
O
O
NHCH3
HC NH2
HAC ACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢAC
PⅡPⅠ
AC AC
x
x
AD ADxx
acetylase; protected from enzyme.phoshorylase;adenylase;
gentamicin
amikacinnetilmicin
tobramycin
O
NHCCH(CH2)2NH2
O
O
O
OHO
NH2
OH
OH
CH2OH
H
HO
NH2
NH2
HO
HC
OH OH
OH
HC
HO
NH2
NH2
HO
H
CH2OHNH2
OH
OH
NH2
NH2
HO O
O
O
O
HC
R1
NHR2
NH2
H3CNHCH3
OH
OH
NH2
NH2
HO O
O
O
O
In the figure: AC AD
ACAC ACACACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢ
P
ACACACAC
ADADADAD
x
OH
H3C
HNC2H5
NH2
OH
OH
NH2
HO O
O
O
O
NHCH3
HC NH2
HAC ACⅡ
ACⅠACⅢ
ACⅡ
ACⅠACⅢAC
PⅡPⅠ
AC AC
x
x
AD ADxx
acetylase; protected from enzyme.phoshorylase;adenylase;
gentamicin
amikacinnetilmicin
tobramycin
aminoglycosides resistance﹒氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶
不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药
膜对药物通透性降低
G- cellenvelope
aminoglycosides resistance﹒氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶
不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药
膜对药物通透性降低靶位改变
aminoglycosides resistance﹒氨基糖苷类﹒耐药性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178–184
aminoglycosides resistance﹒氨基糖苷类﹒耐药性
耐药机制：产生钝化酶 降低膜对药物通透性改变靶位
aminoglycosides·Summary1.抗菌谱：较广，对需氧 G-杆菌作用强。2.抗菌特点：①属静止期杀菌药；②需氧菌敏
感，但厌氧菌耐药；③有浓度依赖性；④有FEE ；⑤有 PAE ；⑥碱性环境中作用增强。
3.抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（ 30S) ；干扰菌体细胞膜的通透性。
4.细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位
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