Методология безопасного применения лекарств у...

Методологические аспекты безопасного

применения лекарств во время беременности

семинар для врачей 20 декабря 2013 г.

Загородникова К.А

СЗГМУ им. И.И.Мечникова,

Медицинский центр безопасности лекарств при

беременности и лактации

Беременность – физиологическое состояние

Применение лекарств во время беременности: отношение, восприятие риска и психическое благополучие женщин – международное исследование. (количество беременных)

Lupattelli A, Spigset O, Twigg MJ, Zagorodnikova K et al

BMJ Open. 2014 Feb 17;4(2):e004365.

Lupattelli A, Spigset O, Twigg MJ, Zagorodnikova K et al

BMJ Open. 2014 Feb 17;4(2):e004365.

Беременность ни защищает женщину от возможности заболеть, ни снижает потребность в дозе лекарств для лечения

Частота применения ЛС в связи с хроническими заболеваниями, %

Загородникова К.А. с соавт.

Проблемы во время беременности, РФ

Загородникова К.А. с соавт.

Хронические заболевания

Загородникова К.А. с соавт.

Каких осложнений

следует ожидать?

Виды лекарственных осложнений во время беременности

Токсичность (тип А)

Аллергические реакции (тип В)

Неэффективность лечения

Тератогенность

Эмбриотоксичность

Фетотоксичность

Поведенческий тератогенез

Талидомидовая трагедия 1960х

развитие клинической

фармакологии

появление

международной системы

мониторинга

безопасности лекарств

рождение детей с

фокомелией

Международная система фармаконадзора

1963 – резолюция Всемирной Ассамблеи Здравоохранения (16.36) ◦ Необходимость быстрого распространения информации о НР лекарств

1968 – пилотная программа ВОЗ по фармаконадзору

1971 – технический доклад ВОЗ ◦ Организация национальных центров

◦ Издание методических пособий

◦ Организация национальных центров в международную систему

Программа ВОЗ по мониторингу безопасности

лекарственных средств

РЦ МБЛС (Санкт-Петербург)

ФЦ МБЛС с 1998 г. (Москва)

Центр ВОЗ безопасности ЛС (Уппсала, Швеция)

Органы управления ВОЗ (Женева)

региональные

национальные национальные

региональные

Формирование сигнала

ЛС А ЛС В ЛС С ЛС D

СИГНАЛ

Кол

ичеств

о с

ооб

щени

й о

НП

Р

Фармакобдительность! увидел – сообщи!!!

Метод спонтанных сообщений сообщений – основной метод фармаконадзора

Не работает в случае

повреждающего действия на плод!

Неблагоприятная реакция (НР) – ответ на

лекарство, являющийся ненамеренным и вредным,

возникающий при применении лекарства в дозах,

обычно использующихся для лечения,

профилактики или диагностики болезни, или для

модификации физиологической функции (ВОЗ)

Усиление собственного

эффекта –

предсказуемые!!!

Не связанные с

собственным эффектом

– не предсказуемые

Отсроченные –

ТЕРАТОГЕННОСТЬ и др.

Как мы можем изучать и предотвращать НЛР?

Принципы: ◦ Дать определение

◦ Диагностировать

◦ Обобщить\выявить условия возникновения

Области: ◦ Предрегистрационные испытания

◦ Постмаркетинговые исследования

◦ Клиническая практика

◦ Международная система фармаконадзора

Определение НЛР в тератологии – важный методологический аспект

Наличие воздействия в критические периоды развития;

Связь дисморфий с воздействием ЛС в эпидемиологических исследованиях;

Наличие специфических для воздействия ЛС дефектов/синдромов;

Редкие анатомические дефекты в связи с воздействием ЛС;

Доказанная тератогенность в эксперименте на животных

(Shepard, Ronald)

Не всякое лекарство

опасно для беременной!

Отказ от лекарственной

терапии хронических

заболеваний может

привести к гибели и плода,

и матери

Восприятие рисков применения лекарств беременными женщинами

69,4% не принимали лекарств из-за неоправданных опасений (Nordeng H et al 2010,

EJCP)

87% переоценивают риск применения психотропных лекарств (Bonari L.et al.

2005)

Неадекватное восприятие риска лекарственной терапии беременными влияет на успех фармакотерапии (Baggley

et al 2004; Koren, 1990)

Снижение активности CYP1A2 ( кофеин, теофиллин) (Tsutsumi et al)

Повышение активности CYP2A6 ( никотин, котинин) (Dempsey et al 02)

Повышение активности CYP2C9 ( НПВС, глибенкламид) (Tomson et al 94)

Снижение активности CYP2C19 ( ИПП) (Anderson et al)

Повышение активности CYP2D6 ( бета-блокаторы, антидепрессанты) (Hogstedt et al)

Повышение активности CYP3A4 ( БКК, анксиолитики) (Prevost et al)

Изменения метаболизма ЛС при беременности

23 Pennell, Epilepsia, 2002

Скорость выведения (клиренс)

многих лекарств возрастает во время

беременности К

ли

ренс (

мг/

мг/

л)

Недели гестации

Переносчики ЛС через

плаценту

Кровото

к м

ате

ри

Кровоток плода

pgp

BCRP

MRP2

AGCCGGGTGGTGTCACAGGAAGAGAT[A/C/G/T]GTGAGGGCAGCAAAGGAGGCCAACA

ABCB1 3435TT + прием ЛС во время беременности

ABCB1 3435C/T

P-гликопротеин (pgp)

Bliek et al. 2009

13

3,6

0 2 4 6 8 10 12 14 р

ождение

ребе

нка

с

расщ

еплением

губы

/неба

рождение

здорово

го

ребе

нка

OR 6.2 (p<0.05)

Переносчики ЛС через

плаценту

Кровото

к м

ате

ри

Кровоток плода

pgp

ABCB1 2677 T/A>G

P-гликопротеин (pgp)

Противосудоро

жные ЛС:

•Вальпроевая

кислота

•Карбамазепин

•Ламотриджин

•Фенитоин

TGAAAGATAAGAAAGAACTAGAAGGT[A/G/T]CTGGGAAGGTGAGTCAAACTAAATA

Фетальный синдром

воздействия

противосудорожных

средств:

•Spina bifida

•Расщепление губы/неба

•Микроцефалия

•Аномалии развития

сердечно-сосудистой

системы

•Гипоплазия дистальных

фаланг, ногтей

•Задержка роста

•Задержка умственного

развития

Atkinson et al. 2007

Индивидуальный подход необходим, но для каждого фактора необходима доказательная база

Индивидуальный подход к времени лекарственного

воздействия

Критические периоды воздействия ЛС

www.motherisk.org

Планирование беременности в РФ

0

10

20

30

40

50

60

70

Запланирована Не запланирована Не запланирована, но не неожиданна

62

4

34

%

Загородникова К.А. с соавт.

Все

N = 1082

Акушеры-

гинекологи

N = 556

Терапевты

только

N = 380

Врачи других

специальносте

й

N=146

абс. % абс. % абс. % абс. %

не нужно

предпринимать никаких

действий 192 17,7 99 17,8 68 17,9 25 17,1

рекомендовать

прерывание

беременности

656 60,6 337 60,6 236 62,1 83 56,8

не ответили 145 13,4 61 11,0 56 14,7 28 19,2

Другое1 90 8,3 59 10,6 20 5,3 10 6,8

1 рекомендована консультация генетика, рекомендована консультация клинического фармаколога, сообщить женщине

о возможном риске, пусть решает сама, динамическое наблюдение, обследование в 12 недель беременности, анализ

на ХГЧ, на альфа-фетопротеин, решить после пренатального скрининга, индивидуально, в зависимости от препарата

Ткачева О.Н., Ушкалова Е.А. с соавт. 2011

В случае применения женщиной противопоказанного ЛС в первые 2 нед. После зачатия

«к сожалению, не зная о том что беременна, на

3-4 неделе принимала препарат запрещенный

при беременности( доксициклин), по нему нет

достаточно достоверных исследований в первом

триместре беременности, поэтому врачи

ставили вопрос о прерывании, но консультация

генетика помогла сделать решение в пользу

сохранения беременности, а также источники из

США говорили в пользу сохранения.»

Существует ли действующая классификация

лекарственных средств по риску для плода?

Классификация безопасности лекарств FDA

Не выявлено тератогенных свойств у животных и людей

Не тератогенен у животных, не изучался у людей (тератогенен у

животных, но не у людей)

Не изучались ни у животных, ни у людей (тератогенен у животных, но

не изучен у людей)

Известно тератогенное действие

Абсолютная тератогенность у людей

Проблемы классификации

Большинство ЛС – категория С Сложно выбрать тактику практического

применения Оценить понятие «польза превышает риск» Отсутствие опыта применения в клинике не

дает уверенности Воздействие на животных не адекватно

отражает степень воздействия на организм человека

«Существующая буквенная классификация может дезориентировать врачей … будет упразднена …»

Метопролол

◦ FDA категория С

◦ Беталок. Применение при беременности и лактации возможно,

только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода

◦ Вазокардин = Корвитол = Метокард = Эгилок При беременности назначают по строгим показаниям

с учетом соотношения польза/риск

◦ Сердол При беременности препарат противопоказан.

Национальные рекомендации: β АБ - 1я линия

для лечения АГ у беременных

«очень трудно найти препарат, который

можно принимать во время

беременности, даже на гематогене

написано противопоказание

беременность!»

Беременная решает вопрос безопасности сама!

Личное отношение к приему ЛС

Дополнительные причины отказа ( 304 женщины):

Несмотря на то, что я болею, и могла бы принимать лекарства, для моего ребенка лучше, если я не буду их принимать

60,5%

(620 человек)

23,9%

33%

27,5%

30,6%

По

кла

до

ва

М.В

.,

За

гор

од

ни

кова

К.А

. с с

оа

вт.

Потребность и качество полученной информации о ЛС

73,7%

23,5%

2,8%

61,1%

7,1%

28,8%

3%

232 женщины из

опрошенных (31,8% ) получали противоречивую

информацию о безопасности

ЛС,

из них по этой причине

отказались от фармакотерапии

93 женщины (40,1%)

40,1% -

отказ от

приема

ЛС

Покладова М.В.,

Загородникова К.А. с соавт.

Потребность и степень удовлетворенности в информации о ЛС

73,7% 28,8%

Получение помощи в прочтении

информационных материалов

(при посещении больницы) Наличие хронических

заболеваний

68,4% 31,6% 45,5%

15,6%

39,1%

Покладова М.В.,

Загородникова К.А. с соавт.

Информированность о состоянии здоровья

Не могли получить информацию о состоянии здоровья, потому что не могли понять что написал врач

11%

36% 26%

17%

10%

Всегда

Часто

Иногда

Изредка

Никогда

47%

(479 беременных)

Покладова М.В.,

Загородникова К.А. с соавт.

Необоснованное пренебрежение рисками при

приеме растительных средств

Не стандартизованное содержание активных компонентов

Не всегда известно действующее вещество

Не проходят клинические и доклиничские испытания

Риск гиперчувствительности

Безопасность не известна

Растительные средства – вопросы пользы

Бельгия – 100 нефропатий / 70 потребность в трансплантации почек

Аристолохиевая кислота

БАД для похудения – энцефалопатия у плода, декстрапозиция сердца и сосудов

Корень эфедры

Антиоксиданты в БАД связаны с аномалиями развития

Отхаркивающие препараты растительного происхождения (алтей, солодка) – возможна эмбриотоксичность

An-Tai-Yin и Huanglian – ассоциированы с аномалиями развития (Chuang et al, 2006)

Безопасность лекарств и фармаконадзор, 2009

Существует ли система для преодоления этих проблем?

Производители ЛС – GPP – Good Pharmacovigilance Practice Проведение предрегистрационных

исследований

План изучения безопасности продукта

Пострегистрационные исследования

Периодические отчеты о безопасности

Планы управления рисками

Информирование населения и специалистов здравоохранения о НР

Ведение регистров лекарственного воздействия во время

беременности

Регуляторные органы

Контроль за регистрацией новых ЛС

Взаимодействие с фирмами – производителями ЛС

Экспертиза информации о безопасности

Принятие решений: ◦ Запрос дополнительного постмаркетингового

исследования

◦ Внесение изменений в инструкцию по применению ЛС

◦ Отзыв партии ЛС

◦ Отзыв регистрации ЛС

Система ТИС

49

1979 г. – Калифорнийская Тератологическая

Информационная Служба

1985 г.- создание тератологической программы Motherisk в Канаде (www.motherisk.org) Попытка объединения многочисленных ТИС в США и

Канаде

1990 г.- Park City, Utah официально создана объединенная Организация ТИС – OTIS

(www.otispregnancy.org) 13 европейских ТИС объединились в ENTIS

(www.entis-org.com)

1994 г. создана информационная база данных Reportox (www.reprotox.org)

2011 г. Американская OTIS – основной экспертный орган FDA (www.otis-

pregnancy.org)

Метод постмаркетингового изучения безопасности лекарств

Изучение эпидемиологии применения лекарственных средств и случаев лекарственного воздействия в реальной жизни

Изучение спонтанно происходящих фактов воздействия лекарств на беременных

ИСХОД БЕРЕМЕННОСТИ

Объединение информации, собранной с использованием одинаковых критериев – принципиальное условие

30

25

15

23 7

8

17

20

3

45

30

223 случая

Тератологические информационные службы (информация, консультация, регистрация)

ЗВОНОК-СООБЩЕНИЕ

РЕГИСТРАЦИЯ ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ, ЭКСПРЕСС-ОТВЕТ

ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ – ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАКАПЛИВАЕМЫХ ДАННЫХ ДЛЯ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

ОБСУЖДЕНИЕ СО СПЕЦИАЛИСТАМИ – РЕКОМЕНДАЦИИ

Schaefer et al., 2008

Принципы: ◦ Пополянемый информационный ресурс

◦ Консультации случаев лекарственного воздействия (в н.вр. около 1500 случаев)

◦ Мониторинг исходов случаев лекарственного воздействия

◦ Создание и использование общего информационного поля (ENTIS, OTIS, RUTIS???)

«На самом деле, лекарств во время беременности

принимается большое кол-во, для профилактики всего и

вся (йодомарин, курантил, флебодия, магнелис, но-шпа,

папаверин, актовегин(или пентоксифилин), хофитол,

канефрон) плюс препараты по показаниям -

простуда,изжога,отеки, у меня еще и гипертония,

которая имела место только во время

беременности.Вообщем, все мои лекарства в период

беременности занимали немаленькую коробку из-под

обуви! Благодарна своему гинекологу, что не назначала

мне мультивитамины, лишь фолиевая кислота и

витамин Е - это обязательный необходимый минимум.»

Кол-во ЛС Самостоятельная отмена

5 и < 14,4%

>5 26,8%

8 и > 50%

Ткачева О.Н., Ушкалова Е.А. с соавт. 2011

Причины отказа от лекарств, рекомендованных врачом (469 женщин)

23,9%

9,6%

6,0% 9,9%

13,4%

29,8%

Покладова М.В.,

Загородникова К.А. с соавт.

Правовые аспекты

Диагностика и диф.диагностика!

Врач должен

видеть комплекс физиологических и патофизиологических процессов во времени, чтобы заподозрить НР на лекарство МКБ: Блок (Y40-Y59) - Лекарственные

средства, медикаменты и биологические

вещества, являющиеся причиной

неблагоприятных реакций при

терапевтическом применении

Регламентирующие документы

Инструкция по применению ЛС ◦ Данные расходятся

◦ «польза превышает риск» – ответственность на единоличное суждение врача

Медико-экономические стандарты ◦ Не могут служить основой для назначения ЛС

◦ Не учитывают частные случаи

Экспертные мнения ◦ Не основаны на научных данных

◦ Не имеют юридической силы

Протоколы ведения больных ◦ Не совершенны

◦ Не основаны на научных данных

Решение вопроса сегодня

Приведение аналогов ЛС к единообразию;

Ориентир на научно-обоснованное мнение экспертных сообществ;

Накопление клинических данных о пользе и риске;

Повышение информированности врачей и укрепление доверенных взаимоотношений «беременная – врач»

В случае регистрации порока

Лекарственный анамнез;

Экспертиза;

Сообщение в систему фармаконадзора;

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВ ПРИ ОПРАВДАННОМ НАЗНАЧЕНИИ – НЕ ВИНА ВРАЧА!

Повышение правовой защищенности работников ЛПУ

Благодарю за внимание! ksenia.zagorodnikova@gmail.com

pregpharm@gmail.com +79312082392

факс +7(812)5430522