羟甲基戊二酸辅酶 a ( hmg-coa ) 还原酶抑制剂的药代动力学
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羟甲基戊二酸辅酶 A( HMG-CoA)还原酶抑制剂的药代动力学
HMG-CoA 亲脂性 CYP450抑制剂存在时浓度增加
辛伐他汀 是 3A4/2D6 是
洛伐他汀 是 3A4 是
普伐他汀 否 无 否
阿伐他汀 是 3A4 是
西立伐他汀 是 3A4/2C8 是
氟伐他汀 是 2C9 是
红霉素 + →洛伐他汀 多器官毒性• 73岁男性使用洛伐他汀 20mg/日 7年被给予 6疗程红霉素( 2周内 9g)用于预防亚急性细菌性心内膜炎(镶齿冠、补牙)
• 最后 1剂红霉素后 1日:周身肌肉无力,食欲减退,恶心,呕吐
Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.
红霉素 + →洛伐他汀 多器官毒性(续)
• 最后 1剂红霉素 4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室
• 产生横纹肌溶解,急性肾功能衰竭,胰腺炎,肠梗阻和升高的肝功能测试值(好消息?他的总胆固醇为 113mg/dl)
• 他在加强监护病房( ICU)中度过了 10天,但幸存下来
Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.
食品药品监督管理局(美国)近日对辛伐他汀标签的更改
• 临床试验中, 6%使用辛伐他汀 80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病(抑制CYP2D6?)
• 当戊脉安与辛伐他汀 20-80mg/日联合使用时,肌病的风险增加 10倍(但风险小于1%)
• CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险
食品药品监督管理局(美国)近日对辛伐他汀标签的更改
• 避免辛伐他汀与以下药物联用:伊曲康唑,同康唑,奈法唑酮, HIV蛋白水解酶抑制剂,红霉素,克拉霉素或葡萄柚汁( >1升 /日)
• 避免剂量高于 10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用:环孢霉素,吉非罗齐,烟酸
• 避免剂量高于 20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用:乙胺磺呋酮,戊脉安(其它CYP2D6抑制剂?硫氮酮?)
硫氮酮 +洛伐他汀:数量级的高度可变性
• 在一项 4种方法的随机交叉研究中, 10位健康的受试者使用:– 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用–每种史达丁类药在预先使用硫氮酮 240mg/日
2周后使用• 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积( AUC)增加 257%;对普伐他汀无作用
Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
硫氮酮 +洛伐他汀:数量级的高度可变性
Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.
洛伐他汀曲线下面积( AUC)1000
800
600
400
200
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值
药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识
计算机监测药剂师的知识
患者风险因素遗传药理学
患者教育监控
无不良药物反应
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
药物使用
CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异
同功酶 人种差异
CYP2C9在 1-5%的高加索人、 <2%的非裔美国人或韩国人中活性弱
CYP2C19缺乏: ~20%的亚洲人和 2-5%的高加索人
CYP2D6缺乏: ~8%的高加索人、 1-3%的非裔美国人、 ~1%的亚洲人
Levy RH, Thummel KE, Trager WF, Hansten PD, Eichelbaum M. Metabolic Drug Interaction, Lippincott Williams & Wilkins,2000.
人类 CYP450同功酶的基因变异
•在 CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异的等位基因– CYP1A2 = 7个等位基因– CYP2C = 14个等位基因– CYP2D6 = 70个等位基因– CYP3A4 = 4个等位基因
•大部分变异的等位基因在药物代谢中的功能未知
MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887
CYP2D6代谢途径对辛伐他汀安全性的影响
• CYP2D6途径具有多态性– 无有功能的酶
• 5-10%高加索人• 1-2%非裔美国人
• 抑制剂包括– 奎尼丁– 氟西汀 /帕罗西汀– 乙胺磺呋酮– 苯海拉明– 利托那韦– 特比萘芬
Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51
N = 88100
75
50
25
0 野生型 /
野生型
野生型 /
突变型
突变型 /
突变型
17%
46%
80%
苯海拉明↓万拉法新在快代谢型个体而非慢代谢型个体中的代谢
• 9位快代谢型( EM)受试者和 6位慢代谢型( PM)受试者给予万拉法新 18.75mg同时使用或不使用苯海拉明 50mg(每人一日两次、使用 4剂)
• 苯海拉明降低万拉法新在 EM中的口腔清除,但这一效应在 PM中不表现
Lessard E et al. J Clin Psychopharmacology 2001;21:175-184.
万拉法新清除120
100
80
60
40
20
0 EM PM
万拉法新单独 万拉法新 +苯海拉明
药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识
计算机监测药剂师的知识
患者风险因素药物使用
患者教育监控
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
无不良药物反应
影响药物相互作用结果的因素
药物相互作用的临床结果
根据 Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改
病人因素 药物使用遗传
疾病
饮食 /营养
环境
吸烟
饮酒
剂量
持续时间
使用次数
使用频率
用药途径
剂型高度可变性
单一剂量的酮康唑并不影响西酞普兰
• 18位健康受试者给予 40mg西酞普兰单独使用 ,及与单一剂量 200mg酮康唑一同使用
• 西酞普兰药代动力学没有改变• 西酞普兰被几种 CYP450同功酶( 3A4, 2C19, 2D6)代谢
Gutierrez M, Abramowitz W, Pharmacotherapy 2001;21:163-168.
华法令(下丙酮香豆素钠) +甲状腺素
•长期使用华法令的 13岁女孩被发现甲状腺功能低下,并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日
• 1月后出现 10天头痛、呕吐和嗜睡(凝血酶原凝血时间延长)病史
•发现硬膜下血肿,并且必须行手术去除•药物的使用顺序是重要的
Costigan et al, Clin Pediatr 1984;23:172.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 使用甲状腺素 150mcg/日的 49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高
• 病人当时正在使用 Tums(一种钙补充剂)一日三次,并且其中一次 Tums与甲状腺激素一同使用
• 她被指导分别使用这些药剂,并且她的促甲状腺激素恢复正常
Butner LE et al, Ann Intern Med. 2000;132:595.
碳酸钙抑制甲状腺素的吸收
• 20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者
• 碳酸钙与甲状腺素同时使给予 3个月
• 血清甲状腺素轻度↓,血清促甲状腺激素轻度↑
• 4位患者产生促甲状腺激素 >正常范围
3
2
1
0
血清促甲状腺激素
甲状腺素单独甲状腺素 +钙
Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.
利托那韦(商品名 Norvir) +阿普唑仑(商品名 Xanax) -时间依赖性相互作用 -
• 8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑,及与利托那韦( 48小时内 4剂)一同使用
• 利托那韦↑ 阿普唑仑半衰期、曲线下面积( AUC)、镇静作用
• 之前对于长期利托那韦的研究发现其↓ 阿普唑仑的药效
Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.
阿普唑仑曲线下面积( AUC)
600
400
200
0 阿普唑仑单独
阿普唑仑 +利托那韦
早晨饮用葡萄柚汁:↑夜晚洛伐他汀水平小幅
• 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁 3日后,在下午使用洛伐他汀 40mg
•洛伐他汀曲线下面积( AUC)增加一倍
•(范围: 1.2-4.3倍)
洛伐他汀曲线下面积( AUC)
200
150
100
50
0 洛伐他汀洛伐他汀 +葡萄柚汁
Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.
不同的葡萄柚产品含有不等量的 CYP3A4抑制剂
注意:每种类型内的较大可变性,除外热带红宝石( 5至 9批 /每种类型来源)
50
40
30
20
10
0
(佛罗里达粉红:范围 1.4到45.2)
6’7’-dihydroxybergamotin葡萄柚汁类型 佛罗里达白(热带黄金) 佛罗里达白(手工挤压)
佛罗里达粉红(热带红宝石) 佛罗里达粉红(手工挤压)
德克萨斯星(手工挤压)冰冻再生( 6种品牌)
Schmiedlin·Ren P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.
药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识
计算机监测药剂师的知识
患者风险因素药物使用
患者教育监控
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
无不良药物反应
抗生素影响口服避孕药的药效吗?
•对于 199篇( 1966-1999)文献的分析•利福平明显降低口服避孕药的药效•这一结果对于其它抗生素的意义是不明的•一些病人使用抗生素(如:四环素、青霉素)后,体内乙炔雌二醇的浓度显著降低
•这些病人无法预先识别,因此应对这一情况加以注意
Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.
药物相互反应错误A+B 开具处方者的知识
计算机监测
药剂师的知识
患者风险因素
药物使用患者教育
监控
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
无不良药物反应
阴道密康唑(霉可唑 )提高华法令的药效
•稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑(每日200mg阴道片剂)
•第 3日出现瘀斑•激发、去激发、再激发试验阳性
•报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例
国际标准化比值10
8
6
4
2
0 使用密康唑之前使用密康唑之后
Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.
→密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效
• 5例开始使用密康唑 7-15日后国际标准化比值( INR)明显↑的病例
• 5位病人中的 4位发生出血
• 密康唑可能被吞咽并被吸收
国际标准化比值
INR基线值INR峰值
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.
奈法唑酮(英文商品名 Serzone)+辛伐他汀(英文商品名 Zocor) →肌炎
• 44岁男性使用辛伐他汀 40mg/日开始使用奈法唑酮 200mg/日
• 30日后:尿色暗,采用针对泌尿道感染的治疗方案
• 60日后:严重的肌痛• 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用 CYP3A4抑制剂
Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.
药物相互反应失误A+B 开具处方者的知识
计算机监测
药剂师的知识
患者风险因素药物使用
患者教育
监控
Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990
防御
潜在失败不良药物反应
伊曲康唑(英文商品名 Sporanox) →地高辛毒性
• 使用地高辛的 67岁男性开始使用伊曲康唑 200mg一日两次
• 10日后,因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院
• 血清地高辛水平 6.6ng/mL
• 若干已发表的相似病例
Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.
Edna St. Vincent Millay的十四行诗《猎人啊,你在最寻些什么?》
氟康唑(英文商品名 Diflucan)引起的氨甲酰氮卓(痛痉宁)毒性
• 接受氨甲酰氮卓长期治疗的 3岁男孩被给予阿莫西林
• 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康唑
• 开始使用氟康唑后的第三天,他被发现对他的父母没有反应
• 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高• 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反应的信息
Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61.
计算机化的药物相互反应扫描系统:问题
• 系统性作用的相互反应过多• 遗漏重要的相互反应• 缺乏关于风险因素的信息• 极少提供可选择的处理手段• 无法说明同一种类的药物中的不同药物的区别
• 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被包含在内
• 无法获取非处方药及草药的信息• 简单错误
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