千野先生と初めて一緒 薬物動態値の見方、 に居酒屋で飲...

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合資会社どんぐり工房 菅野彊

薬物動態値の見方、考え方、使い方

Prologue：先輩薬剤師 千野多代さん

千野先生と初めて一緒

に居酒屋で飲んだとき

の千野先生のお話。

「私、いま在宅をやって

います。それで気がつ

いたのですが、“薬物

動態学”って、在宅の

ための学問だったの

ですね。」

今日のお話Ⅰ.薬物動態３つのポイント

Ⅱ.５つの必須薬物動態値

Ⅲ.症例から学ぶ薬物動態学

７つの法則

Ⅰ．薬物動態３つのポイント

薬物動態３つのポイント

Ｐoint１.くすりには大多数の線形型薬物と少数の非線形型薬物がある。

Point２．くすりには腎排泄型薬物と肝排泄型薬物がある。

Point３ くすりには定常状態があるくすりと定常状態が ないくすりがある。

Ｐoint１.くすりには大多数の線形型薬物と少数の非線形型薬物がある。

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①血中濃度グラフから見分ける線形、非線形型薬物コニールⓇ錠の縦軸対数スケール対応の下降直線

②データから見分ける線形、非線形型薬物ミカルディスⓇ錠の投与量別最高血中濃度

③図から見分ける線形、非線形型薬物：アスペノンカプセル投与量別ｔ1/2β、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ 非線形速度過程は、なぜ生じるのか？

１．急速上昇型⾮線形速度過程（フェニトイン型）代謝酵素が飽和して、それ以上代謝できなくな

り追加されたくすりの未変化体濃度が上昇する。

２．頭打ち型⾮線形速度過程（バルプロ酸型）１）タンパク結合が飽和して、遊離の薬物濃度が

増すが遊離型は⾎中に留まらず、組織に移⾏する

結果⾎中濃度は頭打ちになる

非線形を発現する薬物消失速度過程の法則性とは？ 線形薬物と非線形薬物の違い

項目 線形薬物 非線形薬物

薬物血中濃度 投与量に比例投与量比以上に上昇または、頭うちになる

消失半減期 一定 投与量で変わる

薬効・副作用予測 予測可能 予測困難

速度式 一次速度式 ミカエリス・メンテン式

薬物動態値 Ｋｅｌ、Ｖｄ、ＣＬ Ｖｍａｘ、Ｋｍ

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薬 効 成分名 商品名

フェニトイン型

抗てんかん薬麻薬性鎮痛薬抗うつ薬（SSRI)

気管支拡張薬抗不整脈薬

降圧薬抗生物質

フェニトインフェンタニールパロキセチンフルボキサミンテオフィリンアプリンジンシベンゾリンプロパフェノンテルミサルタンクラリスロマイシン

アレビアチン、ヒダントールフェンタニスト、デュロテップパキシルデプロメール、ルボックステオドール。テオロングアスペノンシベノールプロノンミカルディスクラリス、クラリシッド

バルプロ酸型

抗てんかん薬NSAＩDｓ

副腎皮質ホルモン

抗不整脈薬

バルプロ酸サリチル酸イブプロフェンナプロキセンプレドニゾロンヒドロコーチゾンジソピラミド

デパケンバファリンなどブルフェンナイキサンプレドニンソルコーテフ、サクシンリスモダン

非線形薬物 平田純生、薬局Voｌ4、No5、2005症例：８０歳男、慢性肺疾患、肝障害、ヘビースモーカー

テオフィリン

徐放錠 ３００ｍｇ×１ ４００ｍｇ×２

３００ｍｇ×４

シメチジン ３００ｍｇ ×１

吐き気

症状 胃痛 嘔吐 ＊

＊混迷・頻脈性不整脈・痙攣

テオフィリン 血中濃度 ＊80μｇ/mL

転帰 ＊死亡

μｇ/ｍL 《テオフィリンCpと副作用》

６０ 心停止、死亡

５０ 不整脈、痙攣

４０ 血圧低下

３０ 呼吸速迫・心拍数増加

２０ 吐き気・嘔吐

１０ 至適血中濃度（５－１５）

０

平田純生、薬局Vol56,No4,2005

なぜ、患者さんは死亡に至ったのか？

○この症例報告での考察

①患者が高齢者で、慢性肺疾患、肝障害を患っていた。

②テオフィリン中毒の初期症状は吐気・嘔吐などの消化器

症状で、胃潰瘍に似ているのでシメチジンが増量された。

③その結果、テオフィリンの毒性が増強した。

○平田純生先生の考察

①喫煙が不可になり、テオフィリンの酵素誘導が解除 された。

②加齢により、患者さんの分布容積が小さくなった。

③テオフィリンが非線形の薬物動態を示した。

Point２．くすりには腎排泄型薬物と肝排泄型薬物がある。

尿中未変化体排泄量尿中未変化体排泄率（fu） ＝

投与量×生物学的利用率

fu 排泄型

1.0に近い場合、＞０.７ 腎排泄型薬物

0.0に近い場合、＜０.３ 肝排泄型薬物

0.4～0.6 肝・腎排泄型

HMG-CoA還元酵素阻害剤の油水分配係数

薬剤 油水分配係数(P） Log P

メバロチン 0.34 －0.47

リピトール 1.21 0.08

ローコール 55.00 1.74

リポバス 11000.00 4.04

水溶性のくすりは腎排泄型の

脂溶性のくすりは肝排泄型の

性格を表します

項 目 肝排泄型薬物 腎排泄型薬物

消化管吸収

肝疾患時血中濃度

肝臓への負荷

腎疾患時血中濃度

腎臓への負荷

初回通過効果

酵素阻害・誘導

高いがばらつく

不明

あり

変化は少ない

少ない

受けやすい

影響が大きい

低いが一定

変化なし

少ない

上昇

あり

受けにくい

影響が少ない

肝排泄型薬物と腎排泄型薬物の違い

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症例 ６４歳女性、慢性糸球体腎炎、高血圧

１年前より下記処方にて治療中。腎機能、血圧ともに今は安定しているが、慢性腎炎を合併している。Rp) アムロジン錠 ５ｍｇ １錠

エースコール錠 ２ｍｇ １錠１日１回朝食後服用 ３０日分

２月１８日 感冒にて発熱、咽頭痛、発咳。①PL顆粒２ｇ、②レスプレン２錠、③クラリス２錠 朝夕を処方した。

３月１７日 熱はないが咳が続き、①アストミン３錠、ムコダイン３錠処方４月１４日 患者「咳止めをのんでいるうちは咳は出ないのですが、寝て

いるときに出ます」と、患者さんは言う。

私「あっ、エースコールだ！ くすり変えます」とACEIエースコールからARBディオバン錠に変更。

（千葉大学大学院薬学研究科 上田志郎先生）

Ｓ 風邪は治ったと思うが、夜間に咳がでる。

Ｏ エースコール錠２ｍｇ服用。時々、PL顆粒服用。

Ａ しまった！咳はエースコール錠による副作用だ。

咳が出ないＡⅡ受容体拮抗剤に代えよう。

Ｐ ACE阻害剤からARBへ変更した。

Ｐ＃１ エースコールⓇ錠による発咳の疑い

ＡＣＥ阻害薬とＡⅡ受容体拮抗薬の肝・腎排泄型

くすり活性

代謝物吸収率 尿中排泄率

肝・腎

排泄型

ACE

インヒベース錠 ＋ 80-100未20＋活性代謝物67％

腎

エースコール錠 ＋該当資料なし

未３％＋殆ど活性代謝物

腎

ARBディオバン錠 ＋ 53.03 未9-14％ 肝

ミカルディス錠 ＋ 約50 未2％以下 肝

活体：活性代謝物未：未変化体

りと定常状態がないくすりがある

。

投与間隔≦ ３ のとき連続投与する

消失半減期

と、薬物血中濃度は定常状態に達する。定常状態

到達時間は消失半減期の約５倍（Ｔｓｓ＝ｔ1/2×５）で

ある（Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ａ．Ｒｉｔｃｈｅｌ）。 薬効は血中濃度が

定常状態に達した時に確実に発現する。定常状態

がないくすりは初回投与から効果を発揮する。

定常状態

投与中止

投与開始

血中濃度

時 間

t1/2×５ t1/2×５

50％75％

87.5％

93.75％

25％

12.5％

6.25％

50％

消失半減期５倍の法則

間隔

定常状態があるくすり（アリセプトⓇ錠添付文書）

投与間隔／消失半減期＝２４ｈｒ／８９.３ｈｒ＝０.２７≦３定常状態到達時間=８９.３ｈｒ×５＝４４６.５ｈｒ＝１８日間

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1２ｈ／1.4７ｈ＝８.１６

定常状態がないくすり（アマリール®錠）

投与間隔／消失半減期≧4

なら定常状態がないくすり

1.4ｈｒ

Ⅱ．５つの必須薬物動態値

５つの必須薬物動態値

１）２つの消失半減期 ｔ1/2α、ｔ1/2β２）消失速度定数 Kel３）分布容積 Vd Vdα、Vdβ4)薬物総クリアランス CLtotal

５)肝抽出率 Ｅ

１．２つの消失半減期 ｔ1/2α、ｔ1/2β

〔持続性Ca拮抗剤アテレック錠添付文書〕

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ｔ1/2αとｔ1/2βはどう違うか？

１）分布相の消失半減期ｔ1/2αは消失相の血中濃度半

減期ｔ1/2βより常に小さい。

２）通常、添付文書に表示される消失半減期はｔ1/2βであり、連続投与時にはｔ1/2βが使われる。

３)ｔ1/2αは例えば心室細動をリドカイン点滴で止める

ためにＣＬｔｏｔａｌを求めるときなどに使われる。

消失速度定数Kelは、１時間あたりにくすりが血中

から消失する割合で、消失半減期と反比例する。

０.693Kel ＝

ｔ1/2

２．消失速度定数Kel

消失速度定数はなぜ ０.６９３／ｔ1/２ か？

ln(10/5)ｔ1/2ln(２/１)ｔ1/2ln２ーln１t1/2

ln１＝０だからln２ 0.693ｔ1/2 ｔ1/2

ボルタレン普通錠のｔ１／２は1.19hr

ボルタレンⓇ錠のｔ１／２からKelを求める

０.693Kel ＝

１.１９ｈｒ

＝ 0.58／hr

消失速度定数がわかれば何ができるのか？

１．消失半減期を計算できる。

２．くすりが体内から排泄される速度を

推測できる。

３．単回投与時のｔ時間後の血中濃度や

連続投与時の血中濃度が推測できる。

３．分布容積Vd Vdα、Vdβ

体重６０ｋｇの人

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初期分布容積Ｖｄの求め方

Ｖｄが大きいと組織移行が大きい

VdαとVdβそして２-コンパートメント

Vdα

Vdβ

１.薬物組織移行が推測できる（Ｖｄ大は移行大）。

２.人工透析の有効性が推測できる（Ｖｄ大は透

析不可）。

３.血中濃度の推測や投与量の決定に利用できる。

分布容積がわかれば何ができるのか？

薬物総クリアランスは、単位時間あたり、

くすりを処理できる血液容積を示します。

４．薬物総クリアランス CLtotal

薬物総クリアランス値はVdとＫｅｌの積 薬物総クリアランスがわかれば何ができるのか？

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５．肝抽出率Ｅ

肝クリアランスは肝血流量ＬＢＦと肝抽出率Ｅ

の積である。すなわち初回通過効果を言う。

肝クリアランス＝LBF×Ｅ

LBF ：肝血流量

Ｅ ：肝抽出率

肝抽出率（E）の定義

流入薬物量（Ｃｉｎ）ー流出薬物量（Ｃｏｕｔ）

Ｅ＝

流入薬物量（Ｃｉｎ）

低肝抽出率と高肝抽出率を示す薬物 肝抽出率の違いによって薬物動態は変化する

肝抽出率Ｅがわかると何ができるか？

Ｅの大きさによって、肝疾患時の薬物動態が推測できる。

プロプラノロールＥ＞０.７

Ⅲ．症例から学ぶ薬物動態学７つの法則

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薬物動態学７つの法則

法則１. 一次速度過程の薬物血中濃度の推測

法則２. 単回投与時の最高血中濃度の推測

法則３. 定常状態平均血中濃度の推測

法則４. 定常状態最高・最低血中濃度の推測

法則５. 腎機能低下時の投与量の決定

法則６. 目標血中濃度を達成する投与量の変更

法則７. 非線形速度過程の投与量の決定

法則１.一次速度の血中濃度は投与量に比例する

一次速度（線形速度）過程が成立する場合は

１．薬物血中濃度は体内薬物量に比例する。

２．体内薬物量は投与量に比例する。

３．従って薬物血中濃度は投与量に比例する。

症例：Ｔさん、８９歳、男、気管支喘息

Ｒｐ）テオドール錠１００mg ６錠アストミン錠１０mg ４錠

１日２回 朝夕食後 内服 １４日分

Ｔさんは「ときどきくすりを飲み忘れる。１日飲まないこともあるが平気だ。喘息はもう治ったよ」と言っている。ほんとうに大丈夫なのだろうか？ Tさんのテオフィリン血中濃度をシュミレイションして、服薬指導に役立てたい。どのようにしたらできるだろうか？

テオドールⓇ錠200mg投与時の薬物動態値

Ｔさんの血中濃度予測シュミレーション

高齢者200mg

TheopreⅢによる血中濃度シュミレーション

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Ｐ＃１ コンプライアンス不良の可能性

Ｓ ときどきくすりを飲み忘れる。１日飲まないことも

あるが平気だ。喘息はもう治った。

Ｏ 喘息発作なし。喫煙なし。

Ａ なぜ飲み忘れるのだろうか？ 副作用が出ているの

ではないか？ テオフィリン血中濃度を知りたい。

Ｐ 1回飲み忘れても、大丈夫かもしれないけど。２回

忘れると１日半飲まないことになるからまずいよ。

飲み忘れないようにしてください。

法則２.単回投与時の最高血中濃度の推測

塩係数Ｓとは？ 症例：Cさん、48歳男、体重60ｋｇ、上質性頻拍

ときどき動悸を感じていたが放置していた。最近回数

が多くなってきたので受診し、下記が処方された。

Rp）

１． リーゼ錠５ｍｇ ２錠

１日 朝夕 内服 １４日分

２． サンリズムカプセル５０ｍｇ １ｃａｐ

動悸がするとき １０回分

Ｃさんは動悸のくすりが頓服なのに不満な様子です。

Ｃさんのサンリズム最高血中濃度の推測

・有効血中濃度 ０.２～０.９μｇ/ｍＬ

・ Ｖｄ １.４８Ｌ/ｋｇ×６０ｋｇ＝８８.８Ｌ

・ Ｆ 0.8、Ｓ １.０

Ｆ×Ｓ×Ｄｏｓｅ 0.8×１.０×５０ｍｇＣｍａｘ＝ ＝

Ｖｄ ８８.８Ｌ

＝０.４５ｍｇ/Ｌ＝０.４５μｇ/ｍＬ

＊服薬指導：サンリズムは有効血中濃度にありますよ。

法則３.定常状態平均血中濃度の推測

F:生物学的利用率S:塩係数Dose:投与量

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定常状態の平均血中濃度推測式

１．定常状態とは？

薬物流入量／時間＝薬物流出量／時間

Ｆ×Ｓ×Dose／τ＝Cssave×CL

Ｆ×Ｓ×Dose／τCssave ＝

CL

２．CL＝Vd×Kelと仮に定めることができるから

Ｆ×Ｓ×Dose／τCssave ＝

Vd×Kel

症例：Sさん、６２歳、女性４２kg、てんかん

Ｒｐ）１．ヒダントール錠１００ｍｇ ３錠

１日３回 毎食後 内服 １４日分

２．デパケンＲ錠２００ ４錠

１日２回 朝夕食後 内服 １４日分

３．アモバン錠７.５mg １錠

１日１回 就寝前 内服 １４日分

Sさんはヒダントール錠でコントロールされていたが、発作が続き、 １か月近く前にデパケンR錠が加わった。最近、日中眠いと訴える。デバケンのせいではないだろうか？ 定常状態血中濃度を推測し、副作用かどうか評価して下さい。

デパケンR錠の定常状態平均血中濃度の推測

デパケンの有効血中濃度 ４０～１２０ｍｇ/L、 F １.０、

S １｡０、Vd ０.１５L/ｋｇ、Kel ０.０５/ｈｒ、τ １２ｈｒ

Ｆ×Ｓ×Dose／τ

Cssave ＝Vd×Kel

１.０×１.０×４００ｍｇ/１２ｈｒ＝

０.１５L/ｋｇ× ４２×０.０５/ｈｒ

＝ １０５.８ｍｇ/L

定常状態平均血中濃度としては確かに高いかもしれないが、ヒダ

ントールとの相互作用も考えられる。ここはヒダントールとデパケ

ンの血中濃度を測って貰えるよう、提案してみよう。

法則４.定常状態最高・最低血中濃度の推測

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法則5.腎機能低下時の投与量決定（Giusty-Heyton法） クレアチニンクリアランス（CＬｃｒ）を推測する

１．年齢しかわからない場合

２５歳を過ぎるとＣＬｃｒは１％/年で低下する。

ＣＬｃｒ＝１００mL/min－（年齢ー２５）×１.０％

２．血清クレアチニン（S-cr）がわかる場合

1)Cockcroft－Gault法（F＝M×０.８５）

M：CLｃｒ＝（140－Age）×IBW／７２×S-ｃｒ

2)ｅ-ＧＦＲ（F＝M×0.739）

M:194×S-ｃｒ（mg/dL）ー1.094×Ageー0.827

症例：Bさん、79歳男性、高血圧、帯状疱疹

Rp)

１．ディオバン錠４０ｍｇ １錠

１日１回朝食後服用 ３０日分

２．ファムビル錠２５０ｍｇ ６錠

１日３回朝昼夕食後服用 ７日分

Bさんはディオバン錠で高血圧治療中、帯状

疱疹を発症、ファムビル錠が投与された。Bさん

は高齢であるが、上記投与量は適切か？

Ｂさん、７９歳男性のＣＬｃｒの推測

ＣＬｃｒの成人基準値を１００ｍＬ／minとすると

１）BさんのCLｃｒ

＝１００ｍL/ｍｉｎー（７９歳ー２５歳）×１.０％

＝４６ｍＬ/ｍｉｎ

２）ＢさんのＣＬｃｒは４０－５９ｍＬ/ｍｉｎに該当し

適切なファムビル投与量は１回５０ｍｇを１日

２回である。

症例 ：Ｙさん、４４歳女性、高血圧、糖尿病

心不全を併発、ジギラノーゲンC注（当時はセジラニド）０.４ｍｇ/日を使用したところ、悪心･嘔吐が増強した。この症状は心不全の悪化か、ジギタリス中毒か迷う。血中濃度を測定することで判断できないか？

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ジギラノゲンCⓇ注の適切な投与量の計算

法則６.目標血中濃度を達成するための投与量の変更

Ｈ病院 １．ヒダントール１００mg ２錠テグレトール２００mg ２錠

１日２回 朝夕食後内服 ３０日分A病院 １．プレドニン５mg １錠

１日１回 朝食後内服 ３０日分２．タガメット２００mg ３錠

１日３回 毎食後内服 ３０日分

Rさんは「プレドニンを飲み始めたら、てんかん発作が増えたような気がする」と言っている。てんかんは部分発作である。もしかしたら、プレドニンの内服によって抗てんかん薬の血中濃度が下がっているのではないだろうか？ どうやって検索し、解決したらいいだろうか？

症例：Ｒさん、５９歳女性、てんかん、関節リウマチ

その後のＲさんの経過

１．プレドニンあるいはテグレトールの酵素誘導で、

「抗てんかん薬の血中濃度が低下しているのか

もしれない」と考え文献検索をした。しかし

該当する文献はなかった。

２．そこで、処方病院の薬剤師に、抗てんかん薬の

血中濃度を問い合わせた。

フェニトイン 17.9 （10～20 ）μg／mL

テグレトール 4.6 （4～１２）μg／mL

Ｈ病院、Ｉ薬剤師さんへ情報発信

Rさんのテグレトール血中濃度４.6μｇ/ｍLは治療域４～１２

μｇ/ｍLからみれば低めです.現在ときおり発作があるそうです

ので、とりあえず、治療域中間の８μｇ/ｍLを目指すのであれ

ば投与量は下記の通りです。

目標血中濃度新しい投与量 ＝ 現在投与量 ×

現在の血中濃度

８μg／mL＝ 400mg ×

４.６μg／mL

＝ 708mg

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法則７.非線形速度過程の投与量の決定

Vmax×Sミカエリス・メンテン式 を定常状態の薬物投与速度

Km+Sとすると

Dose：投与量Vmax×Css τ；投与間隔

Dose/τ＝ Vmax：最大代謝速度Km＋Css Km：ミカエリス定数

Css：定常状態血中濃度

となり、これを展開すると下記の下向きの直線を表す式になる。

Dose/τDose/τ＝－Km× ＋Vmax

Css

Luden法によるVmaxとKmの求め方

Dose/τ

投 VmaxDose/τ

与 Dose/τ＝ーKm× ＋VmaxCss

速 －km

度

Dose/τ

薬物クリアランス Css

症例：Kさん、１８歳女、てんかん

Kさんは、デパケンR錠２００ｍｇ２錠/日でコントロー

ルされていたが発作を起こしアレビアチン錠１００ｍｇ２錠が加わった。１か月後、フェニトイン最低血中濃度は６．０μｇ/mLで、２５０ｍｇ/日に増量された。

１か月後の最低血中濃度は９.０μｇ/ｍLでまだ治療

域に届いていない。そこで、医師は「フェニトイン血中濃度を１４μｇ/ｍLまで上げたい」とのことである。どのくらいフェニトインを増量すればいいか？」とのことである。

Kさんの、Luden法によるVmaxとKm

mg

投 Vmax 500mg/日与 500速度 250

（mg/日） －km 9mg/L

200mg

0フェニトインクリアランス L

Vmax 500mg/日

Kさんのフェニトイン投与量の決定

Dose：投与量Vmax×Css τ；投与間隔

Dose/τ＝ Vmax：最大代謝速度Km＋Css Km：ミカエリス定数

Css：定常状態血中濃度

500mg/日×14mg/L＝ ＝304.3mg/日

9mg/L＋14mg/L

Epilogue ：PEDAを使おう！