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130（296）がん分子標的治療　Vol.13 No.2

本試験に至る背景　本試験の登録が開始となった2011年は，上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性の進行肺腺がんに対するEGFR-チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が標準治療としての立ち位置を固めつつあった時期である（WJTOG3405試験，NEJ002試験ともに2010年に論文化）。当時，これらを凌駕しうる候補として第 2 世代EGFR-TKIが注目されていたが，第 1 世代EGFR-TKIについては併用という治療戦略が注目されだしていた。殺細胞性抗がん剤との併用が 1 つのコンセプトであり，本試験のように血管新生阻害薬などの分子標的薬との併用がもう 1 つの戦略であった。　後者についてはBeTa試験という先行試験が存在しており1），こちらについてまず述べる。BeTa試験は，プラチナ製剤併用療法後に増悪した非小細胞肺がんに対してエルロチニブ＋ベバシズマブとエルロチニブ単独を比較した第Ⅲ相臨床試験である。無増悪生存期間（PFS）はエルロチニブ＋ベバシズマブ群で有意に優っていたが

（3.4ヵ月 vs. 1.7ヵ月，ハザード比（HR）0.62），実数にすると 2 ヵ月弱にすぎなかった。また，主要評価項目である全生存期間（OS）は同等であったため，negative trialと結論づけられた。しかし，図１に示すように，そのサブグループ解析でEGFR遺伝子変異陽性例においてベバシズマブの上乗せ効果がより顕著な可能性が示唆された。これは，全体の 5 ％という小さいサブセットであり，HRも有意ではない。しかしながらforest plotではほかのサブグループと比較して明らかに違う方向が示されており，ここに何らかのシグナルが存在する可能性があった。

本試験の詳細　このような背景のもとで検討されたのがJO25567試験である。化学療法未治療のEGFR遺伝子変異陽性の非扁平上皮非小細胞肺がんを対象に，エルロチニブ＋ベバシズマブとエルロチニブ単独が比

較された2）（図２）。主要評価項目はPFSで，併用療法の単独療法に対するHRを0.7，αエラー・βエラーをそれぞれ0.2として予定登録数は150人であった。　結果，エルロチニブ＋ベバシズマブ群におけるPFS中央値が16.0ヵ月と，エルロチニブ単独群の9.7ヵ月に比して倍近い結果が示された（図３）。懸念されていた毒性については，ベバシズマブ関連の高血圧・蛋白尿の増強が主体で，エルロチニブ関連の有害事象については大きな差異を認めなかった。

図 1 BeTa 試験におけるバイオマーカー別の forest plot破線は全患者のHRを示す（HR 0.97）。IHC：免疫組織化学

（文献 1 ）より改変・引用）

エルロチニブ＋ベバシズマブ群で良好

0.2 0.5 １ ２ ５

EGFR遺伝子変異　変異型　野生型EGFR FISH　陽性　陰性EGFR IHC　陽性　陰性Kras遺伝子変異　変異型　野生型

エルロチニブ単独群で良好

12173

3369

13549

48142

エルロチニブ＋ベバシズマブ群

患者数

エルロチニブ単独群患者数

18152

4359

11942

38140

図 2 JO25567試験のシェーマ

・化学療法未治療・進行・再発の　非扁平上皮非小細胞肺がん ・EGFR遺伝子変異陽性・PS 0／1・脳転移なし

エルロチニブ 150mg１日１回ベバシズマブ 15mg/kg, ３週ごと

エルロチニブ 150mg１日１回

１：１

ランダム化

JO25567試験JO25567 trial

赤松 弘朗1／山本 信之2

Hiroaki Akamatsu Nobuyuki Yamamoto

和歌山県立医科大学医学部内科学第三講座助教1／教授2

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