1 dra. q.f georgina sánchez p magíster en ciencias farmacéuticas cátedra de quimica...

11

Dra. Q.F Georgina Sánchez PMagíster en Ciencias Farmacéuticas

Cátedra de Quimica Farmacéutica IIFacultad de Farmacia Universidad de Valparaíso

NO5A

22

DEFINICIÓN:

Fármacos que se utilizan para tratar los síntomas de la esquizofrenia , psicosis aguda y crónica y fase maníaca de la depresión maníaco depresiva.

ESQUIZOFRENIA

Afecta a 1% de la población mundial Afecta tanto a hombres como a mujeres:

a menor edad a los hombres (antes de los 30 años): 90% Solo afecta al 20-30% de las mujeres antes de esa edad.

33

TEORIAS ESQUIZOFRENIA

TEORÍA HEREDITARIA: anormalidad en el cromosomas 5 (trisomía)

TEORÍA DEL DESBALANCE QUÍMICO.- mas aceptadaExceso funcional de dopamina en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. Hallazgos: Anfetamina y L-dopa = agonistas dopaminérgicos síntomas psicóticos. Bloqueo dopaminérgico disminuye los síntomas esquizofrénicos.

TEORÍA DEL ESTRESS.- (1969 y 1970) se postuló que los eventos de la vida diaria actúan como “gatillantes” de episodios esquizofrénicos. Teoría no aceptada: escasa relación entre estrés y esquizofrenia.

44

TEORIAS ESQUIZOFRENIA

TEORÍA VIRAL.- Pacientes esquizofrénicos han sufrido mayores complicaciones infecciosas peri y prenatales que los pacientes normales. Se ha encontrado ademas en pacientes esquizofrénicos elevados niveles de anticuerpos al citomegolovirus

TEORÍA INTERACCIONAL.- Desde 1980 se postula que es multifactorial: mutación genética en combinación con condiciones ambientales conduce a una conducta anormal.

55

TIPOS DE EZQUIZOFRENIA

CATOTONICA: Desórdenes psico-motores marcados, con disminución de la reactividad frente al medio ambiente.

DESORGANIZADAExiste incoherencia, poca asociación y desorden en la conducta. El paciente realiza muecas y manifiesta dolencia física y malestar general.

PARANOIDEAlucinaciones auditivas, paciente presenta diferentes estados de ánimo: ansiedad, violencia, enojo.

66

TIPOS DE EZQUIZOFRENIA

INDIFERENCIADAEl paciente presenta características de varios tipos de esquizofrenia: alucinaciones, incoherencia, desórdenes conductuales.

RESIDUALSe caracteriza por retiro social, apatía y desinterés por su aspecto físico.

77

CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS

D. FENOTIAZINICOS: Clorpromazina

D. BUTIROFENONAS Haloperidol, Droperidol

D. DIFENILMETANO: Hidroxicina

D. DIBENZODIAZEPINICOS: Clozapina

D. DIFENILBUTILPIPERIDINA:Pimozida, Fluspirileno,

Fenfluoridol

D. BENCISOXAZOL: Risperidona

D. ORTOPRAMIDAS: Sulpirida, Amilsuprida, tiaprida

D. TIOXANTENO: Tiotixeno, zuclopentixol

88

CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS

D. QUINOLINONA: Aripiprazol

D.DIBENZOTIAZEPINA: Quetiapina

D.TIENO BENZODIAZEPINA: Olanzapina

D. BENCISOTIOZOIL: Ziprasidona

D.INORGANICOS: Carbonato de Litio

99

CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS

SEGÚN CADENA LATERAL EN POSICIÓN 10

Etilamino: PrometazinaPropilamino: ClorpromazinaAlquilpiperidil: Tioridazina, PipotiazinaPropilpiperazino: Flufenazina, Tietilperazina

R2N

S

R10

ANILLO FENOTIAZINICO

5

10 2

1010

MECANISMO DE ACCIÓNANTAGONISTAS DE DOPAMINA

OH

CH2

NH2

OH

OH

CH

NH2

OH

OH

OHOH

OH

NHCH3

OH

CH2

OH

COOH

OH

CH2

OMe

COOH

Dopamina

Beta-Hidroxilasa

N-Metil

Transferasa

MAO

COMT

Dopamina NorepinefrinaEpinefrina

DOPAC (Ác. 3,4-dihidroxifenil acético)

HVA (Ác. homovanillico)

TIROSINA

L-DOPA

1111

DERIVADOS FENOTIAZINICOS R2N

S

R10

ANILLO FENOTIAZINICO

5

10 2

ClN

S

CH2-CH2-CH2-N(CH3)2

5

10 2

CLORPROMAZINA

CADENA PROPILDIALQUILAMINO

Sustituyentes R2: potencia e incidencia de efectos laterales CF3 > Cl > H > SCH3

Cadena posición 10: 2 atomo de C > antihistaminico3 atomos de C acción antipsicotica y bloqueadora -adrenérgica

HN

S

CH2-CH2-N(CH3)2

5

10 2

PROMETAZINA

1212

DERIVADOS FENOTIAZINICOS

R2N

S

R10

ANILLO FENOTIAZINICO

5

10 2

S-CH3N

S

CH2 - CH2 -

NCH3

5

10 2

TIORIDAZINA

CADENA ALQUILPIPERIDIL

1313

DERIVADOS FENOTIAZINICOSR2N

S

R10

ANILLO FENOTIAZINICO

5

10 2

CADENA PROPIL-PIPERAZINA

CF3N

S

CH2 - CH2 - CH2 N N CH2-CH2-OH

5

10 2

FLUFENAZINA

S-C2H5N

S

CH2 - CH2 - CH2 N N CH3

5

10 2

TIETILPERAZINA

↑ ESCASO DE POTENCIA

Y TAMBIEN DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES

1414

FENOTIAZINASPROPIEDADES FISICAS

Compuestos con propiedades alcalinasGeneralmente se expenden a la forma de sales de varios ácidos:HCl acción rápida esteres: Decanoato > t½ enantato) terapia de mantención

Soluciones de derivados fenotiazínicos:Generalmente estables si se almacenan en lugares fríos y protegidos de la luz.

1515

FENOTIAZINASPROPIEDADES FISICAS

Son incompatibles con alcalis, agentes oxidantes y fierro.

No deben mezclarse con otro fármaco en una misma jeringa.

Una coloración rosada indica descomposición del fármaco y éste debe ser descartado.

Una coloración ligeramente amarilla no refleja una descomposición significativa.

1616

FENOTIAZINICOSEFECTOS FARMACOLOGICOS

INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA

Depresión del centro del vómito

Disminución de la agresividad

Alteración del centro termo-regulador

Alteración del tono muscular esquelético

1717

EFECTOS FARMACOLOGICOS

BLOQUEO RECEPTOR COLINÉRGICO: SEQUEDAD BUCAL

BLOQUEO -ADRENÉRGICO: SEDACIÓN

DISMINUCIÓN DEL UMBRAL CONVULSIVO

INHIBICIÓN DE LA DEHIDROGENASA ALCOHÓLICA:

↑ NIVELES PLASMÁTICOS DE ALCOHOL ETÍLICO

BLOQUEO HISTAMINERGHICO

FENOTIAZINICOS

1818

INDICACIONES TERAPEUTICAS

ANTISICÓTICO: Tratamiento de los síntomas (+) asociados a psicosis aguda y crónica, especialmente aquella caracterizada por excesiva actividad psicomotora (controlan alucinaciones) y autonómica.

Tratamiento de la fase maníaca de la psicosis maníaco-depresiva.

ANTIHISTAMINICOS

DERIVADOS FENOTIAZINICOS

1919

INDICACIONES TERAPEUTICAS

MEDICACIÓN PREQUIRÚRGICA reducen tensión y ansiedad, potencian al anestésico lo que permite reducir la dosis de éste, reducen la incidencia de vómitos post-quirúrgicos.

ANTIEMÉTICOS: Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por enfermedades (cáncer, uremia, síndrome de Menière) o drogas (mostazas nitrogenadas, antagonistas del ácido fólico, antibióticos de amplio espectro, anestésicos generales, digitálicos, estrógenos, morfina)

NO ANTAGONIZAN EMESIS O VOMITOS PROVOCADOS POR IRRITACIÓN GASTRICA

DERIVADOS FENOTIAZINICOS

2020

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS

Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral.

Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro

Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo.

Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna.

Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS

Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral.

Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro

Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo.

Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna.

Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).

2121

EFECTOS LATERALESSNC

SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES:

Distonías, akinesia, parkinson, temblor, acatisia.Acatisia y distonías con mayor frecuencia en niños, con infección aguda o deshidratados. Derivados propilamino con mayor frecuencia ParkinsonDerivados piperazínicos : discinesia. Moderada somnolencia especialmente al inicio del tratamiento. Inquietud y ansiedad con los derivados piperazínicos (flufenazina, tietilperazina).

DERIVADOS FENOTIAZINICOS

2222

EFECTOS LATERALES

CUADROS CONVULSIVOS especialmente en pacientes con anormalidades electroencefalográficas.

HIPO O HIPERTERMIA: Posible hipotermia con antipiréticos.

SNAEFECTOS ANTICOLINÉRGICOS: congestión nasal, sequedad bucal, visión borrosa, dificultad para orinar, inhibición de la eyaculación, etc.

EFECTOS ADRENOLITICOS: sedación

CARDIOVASCULAR: hipotensión, taquicardia.

FENOTIAZINICOS

2323

REACCIONES ADVERSAS

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: agranulocitosis, Eosinofilia, trombocitopenia, anemia aplástica con pancitopenia, púrpura o granulocitopenia. Ictericia colestásica. Fotosensibilidad con derivados propil-amino ó alquilpiperidil; fiebre, asma, edema laringeo, reacciones anafilácticas, pigmentación de córnea y retina.

GASTRO-INTESTINAL: anorexia, constipación.

ENDOCRINOS: Amenorrea, retardo de la ovulación, galactorrea, disminución de la libido. Reducen los niveles de progesterona y estrógenos y la secreción de ADH.

OTROS: aumento del apetito, aumento de peso, hiperglicemia.

FENOTIAZINICOS

2424

CONTRAINDICACIONES Ancianos y debilitados, se deben administrar con

precaución, al igual que en caso de antecedentes de enfermedad hepática, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y epilepsia.

No administrar si se requiere destreza mental o física

Antecedentes de hipersensibilidad, embarazo, depresión de la médula ósea, glaucoma, hipertrofia prostática

INTERACCIONES

Potenciación con otros depresores del SNC, excepto anticonvulsivantes

Potenciación con anticolinérgicos, y antihipertensivos.

FENOTIAZINICOS

2525

BUTIROFENONAS

C -CH2-CH2-CH2-F

O

NOH

OHHALOPERIDOL

C -CH2-CH2-CH2-F

O NH

N

O

N

DROPERIDOL

Producen respuestas similares a las fenotiazinas:

Bloquean receptores α adrenérgicos efecto hipotensor

Antagonizan el efecto emético de la apomorfina

Producen efectos extrapiramidales

2626

ADMEHALOPERIDOL Bien absorbido vía oral. Cmax: después de 3 a 6 hrs. Cmax vía im: 10 a 45 minutos. Elevadas concentraciones a nivel hepático y bajas a nivel pulmonar, renal y cerebral. Pasa a la leche materna. Se metaboliza a nivel hepático y se excreta lentamente por vía renal y fecal.

DROPERIDOL Se administra por vía im, produciendo su efecto máximo entre 3 y 10 minutos y este puede persistir por 6 a 8 hrs.

BUTIROFENONAS

2727

USOSHALOPERIDOL: Estados de agitación asociados a psicosisHiperquinesia Para aumentar la capacidad física y mental en pacientes apáticos e indiferentes.

Agitación moderada: Vía oral = 500mcg a 1,5mg 2-3 v/d, dosis en forma gradual hasta obtener el efecto terapéutico.Agitación aguda: vía im = 3-5 mg, repetir si es necesario cada 30 a 60 minutos hasta controlar los síntomas, luego cambiar a vía oral y administrar la dosis de mantención que fue determinada.

BUTIROFENONAS

2828

USOS

DROPERIDOL Medicación pre-anestésica, para inducir y mantener la anestesia y por sus efectos ansiolíticos, sedantes y antieméticos.

Se usa asociado al fentanilo (ThalamonalR) en neurolepto-analgesia. El droperidol potencia la acción analgésica del fentanilo.

2.5-10mg 30 a 60 minutos antes de la anestesia general.

BUTIROFENONAS

2929

CH

N

N

CH2 CH2 O CH2OH

COOH Cetirizina

HIDROXICINA

D. DIFENILMETANODIFENILMETANORelacionada estructuralmente a la

meclizina, agente útil en el tratamiento de la cinetosis.

El clorhidrato se presenta como un polvo blanco soluble en agua.

Al igual que otros compuestos de estructura análoga exhibe propiedades:

Depresoras del SNC

Anticolinérgicas

Antieméticas

Anestésicas locales

Antihistamínicas.

3030

ADME

Bien absorbido desde el tracto gastrointestinalEfecto aparece entre 15 y 30’ vía oral. Genera un metabolito con actividad antihistamínica, la CETIRIZINA que se encuentra comercializado como antihistamínico.

USOS Y DOSIS:Sedante, antihistamínico, antiemético. Tiene poco valor como antisicótico si se utiliza solo. Dosis: 25-100mg 3 v/d.

D. DIFENILMETANODIFENILMETANO

3131

EFECTOS LATERALES

Poco frecuentes. somnolencia que desaparece al reducir la dosis, Sequedad bucal por sus propiedades anticolinérgica. Efecto teratogénico en ratas

INTERACCIONES Efecto aditivo central con otros depresores del SNC.

D. DIFENILMETANODIFENILMETANO

3232

Se clasifican de acuerdo a su propiedades farmacodinámicas

1. Antagonista de serotonina y dopamina (SDA): Tb antagonizan receptor receptor 1 adrenergico): alta afinidad por 5HT2A y D2 : RISPERIDONA, ZIPRASIDONA

2. Antipsicoticos con acción en múltiple receptores: (MARTA) Afinidad por receptores 5HT2A y D2 además histamina, 5HT1A , 5HT1c . CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA

3. Drogas que bloquean receptores preferentemente D2 y D3 : AMILSUPRIDA, SULPIRIDA

4. Agonistas parciales de receptor de dopamina: ARIPIPRAZOL

3333

MECANISMOS DE ACCIÓN NEUROLEPTICOS

Bloqueo de R. dopaminérgicos mesocorticales acción antisicótica

Bloqueo de R. dopaminérgicos del neostratium asociados a efectos extrapiramidales

El bloqueo de R. dopaminérgicos tuberoinfundibular produce elevación de los niveles de prolactina Ginecomastía

3434

D. BENCISOXAZOL

RISPERIDONAN

NO F

N

N

CH2 - CH2

CH3

O

RISPERIDONA

Antipsicotico atípico

Potente antagonista de receptores de serotonina 5-HT2A

Moderado antagonista de receptores D2

Bajo antagonismo receptores muscarinicos= <efecto anticolinérgico

Antagonismo receptores adrenergicos: hipotensión

Antagonismo receptores histamina: sedación

3535

D. BENCISOXAZOL

RISPERIDONA

ADME

Activa por vía oral. Biodisponib: 67-81%

Concentración plasmática estable a las 24 hrs

Risperidona: alta unión a proteínas plasmáticas no así su metabolito 9 hidroxilado

Disminución de la sintomatología psicotica a las 2 semanas

Metabolismo hepático y generación de metabolito activo de mayor vida media

Vía de excreción principal: renal

3636

D. BENCISOXAZOL

RISPERIDONAN

NO F

N

N

CH2 - CH2

CH3

O

RISPERIDONA

N

NO F

N

N

CH2 - CH2

CH3

O

OH

9 HIDROXI-RISPERIDONA

9

Metabolito activo: t½= 12 hrs

t½= 3 hrs

3737

RISPERIDONA

EFECTOS LATERALES

HEMATOLÓGICO : Leucopenia que aparece después de 7 días de tratamiento.

CARDIOVASCULAR : Palpitaciones, bradi o taquicardia, hipotensión ortostática.

SISTEMA NERVIOSO CENTRALSomnolencia, sedación,cefaleas y nerviosismo. Fatiga, insomnio, agitación, mareos. Convulsiones. Síntomas extrapiramidales relacionados con la dosis

3838

RISPERIDONA

EFECTOS LATERALES

ENDOCRINO/METABOLICO

Aumento de los niveles de prolactina.

Síndrome neuroléptico maligno con fiebre, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK). Si este se presenta, la droga se debe suspender y administrar dantroleno 3 a 10mg x Kg y bromocriptina 7.5 a 30 mg x día.

3939

RISPERIDONA

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Tratamiento de los síntomas positivos (alucinaciones, agresividad) y negativos (pobreza de lenguaje, retiro social, emocional y afectivo (depresión)) de la esquizofrenia.

Alteraciones de la conducta en pacientes con retardo mental.

4040

ANILLO A interacción con receptores de dopamina.Los derivados que poseen sustituyentes en posición 8, exhiben además propiedades antimuscarínicas.

ANILLO C: Permite la interacción con receptores colinérgicos muscarínicos

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO

N

N

H

1

4

5

6

8

10

11

DIBENZO[b,f][1,4] DIAZEPINA

A C

4141

Sustituyentes dadores o atractores de electrones (CH3 , Cl, Br) en 8, producen retención de las propiedades atípicas.

Si N5 se cambia por S Clotiazepina* y metiapina*.

Si N5 se cambia por O se origina la loxapina*.

* DISCONTINUADOS POR INDUCIR AGRANULOCITOSIS.

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO

C

N

N

N

N

Cl

CH3

H

A

1

4

5

6

8

10

11

CLOZAPINA

Sustituyentes en posición 2 confieren potentes propiedades antidopaminérgicas

4242

Si el anillo A se reemplaza por un heterociclo de 5 átomos compuestos con propiedades semejantes a la clozapina.

Si A= TIOFENO TILOZEPINA, induce convulsiones. F-TIOFENO FLUMAZEPINA, compuesto

con propiedades ansiolíticas y tóxicas en humano

C

N

N

N

N

Cl

CH3

H

A

1

4

5

6

8

10

11

CLOZAPINA

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO La remoción del grupo metilo terminal del anillo piperazínico en posición 11 o el reemplazo del anillo piperazínico por una cadena alquílica disminuye la actividad depresora.

4343

MECANISMO DE ACCIÓN

Antagonista de receptores serotoninérgicos Antagonista de receptores 1-adrenérgicosAntagonista de receptores muscarínicosAntagonista de receptores dopaminérgico Baja incidencia de efectos extrapiramidales atribuida a una acción selectiva sobre receptores dopaminérgicos mesolímbicos.

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO

4444

ADME

Activa por vía oral, t½: 12 hrs. Metabolismo hepático extenso: metabolitos activos

Rx de desmetilación (t½: 19,2) N-oxidación del anillo piperazínico (t½:8,6hrs)

Los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICO

La respuesta a el tratamiento se produce dentro de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento.

CLOZAPINA

4545

EFECTOS LATERALES

HEMATOLOGICOSAgranulocitosis: fatal si no se detecta en forma precoz y se suspende el fármaco Monitoreo hematológico periódico. Eosinofilia, leucocitosis y neutropenia

CARDIOVASCULAR: Taquicardia e hipotensión

SISTEMA NERVIOSO CENTRALDesórdenes obsesivos compulsivos.Otros: debilidad, fatiga, cefaleas y vértigo DD > 150mgDelirio, alteraciones electroencefalográficas (descargas paroxísticas) y efectos extrapiramidales en forma raraSedación, la cual afecta a un 50% de los pacientes que la reciben.Convulsiones: disminuye el umbral convulsivo

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICOCLOZAPINA

4646

ENDOCRINO-METABOLICOHipertermia

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO. Este se inicia después de 2 semanas de tratamiento.

AUMENTO DE PESO

GASTROINTESTINALSequedad bucal, náuseas y constipación. Sialorrea

OTROSEnuresis, priapismo, disminución de la líbido e impotencia

D. DIBENZODIAZEPINICODIBENZODIAZEPINICOCLOZAPINA

4747

MECANISMO DE ACCIÓN

Antagonista de receptores D2 dopaminergico

Escaso bloqueo de receptores -adrenérgicos pocos efectos laterales y además eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia

Pocos efectos anticolinérgicos.

D. DIFENILBUTILPIPERIDINADIFENILBUTILPIPERIDINA

N

NO

N

F

FPIMOZIDA

PIMOZIDA

4848

USOS Y DOSIS

Tratamiento de la esquizofrenia, especialmente síntoma negativos

(apatía, retiro social)

Tratamiento se inicia con 2-4 mg x día

Se aumenta dosis en 2 a 4 mg x semana hasta controlar síntomas o hasta una dosis máxima diaria de 20 mg diarios.

La dosis de mantención es de 2 a 12 mg x día.

PIMOZIDA

4949

N

N

S

N

N

CH3

H

CH3

OLANZAPINA

D. TIOFENOBENZODIAZEPINA: OLANZAPINA

D. BENCISOTIOZOIL: ZIPRASIDONA

N

N

NCl

O

H

S N

ZIPRASIDONA

5050

D. QUINOLINONA: ARIPIPRAZOL

N NCH2CH2CH2CH2O

ClCl

N O

H

ARIPIPRAZOL

N

NH

N

S

O OH

QUETIAPINA

D. DIBENZOTIAZEPINA

5151

S

NN

NCH2 - CH2 - O - CH2 - CH2OH

QUETIAPINA

S

NN

N

OH

CH2 - CH2 - O - CH2 - CH2OH

7 HIDROXI-QUETIAPINA

S

NN

NH

OH

7 HIDROXI- N-DEAQUIL-QUETIAPINA

5252

Hiperprolactinemia: risperidona y amilsuprida

Prolongación del intervalo QT: ziprasidona

Aumento de peso

EFECTOS LATERALES