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SYSTEMES REGULATEURS DE L’HEMOSTASE
Christophe Zawadzki
Institut d’Hématologie –Transfusion, CHRU de Lille
Cours P2
Séminaire n°3 « Hémostase physiologique »
20 octobre 2011
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Role des systèmes régulateurs de l’hémostase• Lesquels?
– Dans l’hémostase primaire: aucun– Dans la coagulation:
• Antithrombine (AT)• Système protéine C et protéine S (PC et PS)• Tissue factor Pathway Inhibitor (TFPI)
– Dans la fibrinolyse: 2 antiplasmine, inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI) >> cf cours Dr Annabelle Dupont
• Rôle AT, PC et PS?– Limiter l’activation de la coagulation
(fibrinoformation) au seul site de la lésion vasculaire pour éviter sa dissémination
– Leur déficit: risque thrombotique veineux (thrombophilie)
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La cascade de la coagulation
XII XIIa
XI XIa
KHPM
PK
IX IXa VIIIa
X Xa
FT
VII
VIIa
II IIa
Fg fibrine
XIII
XIIIa
surface Contact
lésion tissulaire
Ca2+
VOIE INTRINSEQUE
VOIE EXTRINSEQUE
Va Ca2+
PL
Ca2+
Ca2+
TFPI
PC-PS
PC-PSAT
AT
FT: facteur tissulaire
II: prothrombine
IIa: thrombine
Fg: fibrinogène
PK: prékallicréine
KHPM: kininogène haut poids moléculaire
AT: antithrombine
TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor
PC: protéine C
PS: protéine S
PL: phospholipides
fibrine insoluble
héparine
HBPM
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Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
• Inhibiteur de sérine protéase de type Kunitz• Il est l’inhibiteur du facteur tissulaire (FT) au sein du
complexe TFPI-FT-FVIIa-FXa• Est donc un régulateur de l’initiation de la coagulation• Egalement inhibiteur de la prolifération et la migration
cellulaire • Rôle plutôt protecteur dans l’athérosclérose• Pas de rôle clair en thrombose veineuse• Pas de déficit constitutionnel connu
>> ne fait donc pas partie du bilan de thrombophilie
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Antithrombine• = Serpine (Serine Protease Inhibitor)• Neutralise surtout facteur IIa (thrombine) et Xa mais aussi VIIa,
IXa, XIa, XIIa, kallicréine • Effet inhibiteur x2000 en présence d'héparine• 2 domaines importants:
– Site actif ( liaison aux protéases) = ARG393 - SER394– Site de liaison à l'héparine = AA 41 à 49 et AA107 à 156
• Synthèse hépatique
héparine
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Système des protéines C et S
• Une enzyme (sérine protéase) : Protéine C• Un cofacteur: Protéine S• 2 récepteurs membranaires: Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor)
• Le complexe PC-PS inhibe les FVa et FVIIIa par protéolyse
• PC et PS = glycoprotéines plasmatiques synthétisées par le foie en présence de vitamine K
• Protéine S = liée à 60% à la C4bBP, les 40% restant libres sont actifs
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Protéine C
Protéine S
peptide signal
pro-peptide
domaine Gla
segment aromatique
boucle sensible à la thrombine
EGF1 EGF2 EGF3 EGF4
EGF1 EGF2
domaine SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin-like Domain)
H2N
H2N
domaine sérine protéase
COOH
COOH
EGF= Epidermal Growth Factor
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EPCR
thrombomoduline
thrombine
cellule endothéliale
Protéine C
Protéine C activée
C4b Binding Protein
Protéine S
facteur V activé
facteur VIII
activé
EPCR = Endothelial Protein C Receptor
Ca2+
phospholipides
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L ’endothélium
• Est physiologiquement « anticoagulant »
• Riche en glycoaminoglycannes (GAG): AT et TFPI
• Thrombomoduline et EPCR (Endothelial Protein C Receptor): activation PC
PC
EPCR
GAG
TFPI
IIa
Xa
TFXa
VIIa
Adaptation d’après Roberts, Anesthesiology, 2004
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Variations des taux d’antithrombine, protéines C et S
• Antithrombine: N: 80 à 120% Diminuée modérément sous héparine et pendant la grossesse Plus basse à la naissance, se normalise à 1 an
• Protéine C: N: 70 à 140% Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Plus basse à la naissance, se normalise vers 15 ans
• Protéine S: N: 70 à 120% chez homme et femme ménopausée N: 60 à 120% chez femme non ménopausée Plus basse à la naissance, se normalise à 6 mois Effondrée sous AVK (donc ininterprétable) Diminuée sous oestro-progestatifs et inflammation (C4bBP)
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Déficit en antithrombine
• A l’origine d’accidents thrombotiques veineux
• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II)
• Déficits acquis (plus fréquents):– Ins hépatique, syndrome néphrotique,
thromboses étendues et CIVD– Héparines, oestro-progestatifs, L-asparaginase
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Déficit en protéine C
• A l’origine d’accidents thrombotiques veineux
• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif (type I) et qualitatif (type II)
• Déficits acquis (plus fréquents):– Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses
étendues et CIVD– AVK
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Déficit en protéine S• A l’origine d’accidents thrombotiques
veineux• Déficits constitutionnels (rares): quantitatif
(type I) et qualitatif (type II)• Déficits acquis (plus fréquents):
– Grossesse ++– Ins hépatique, hypovitaminose K, thromboses
étendues et CIVD– AVK, oestro-progestatifs, trait. hormonaux
susbtitutifs de la ménopause, L-asparaginase– Syndrome inflammatoire
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