20130217 st lukes fuo lecture

リウマチ膠原病ウィンターセミナー　2013

症例から考える不明熱

帝京大学ちば総合医療センター血液・リウマチ内科

萩野　昇

Key Articles

Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM et al.A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol.

Medicine (Baltimore). 2007 Jan;86(1):26-38.

Yang J, Zhuang H, Servaes SFever of Unknown Origin: The Roles of FDG PET or PET/CT

PET Clinics. 2012 Apr;7(2):181-9

Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, et al.Whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with active polymyalgia rheumatica: evidence for distinctive bursitis and large-vessel vasculitis.

Mod Rheumatol. 2012 Sep;22(5):705-11

PubMed alert

Les spécialités du chef

1. 40 歳男性 発熱（不明熱）2. 85 歳女性 不明熱・認知機能低下3. 56 歳男性 発熱、関節痛、皮疹、↑フェリチン4. 26 歳女性 繰り返す発熱・リンパ節腫脹

dessert 　 (des journaux de rhumatologie)

61 歳男性 RA 、不明熱、汎血球減少20 歳男性 繰り返す発熱

症例 140 歳 男性

発熱 （不明熱）

症例： 40 歳 男性

現病歴• 入院約 1 ヶ月前から発熱、腰背部痛を自覚して

いた。• 尿路感染症が疑われ抗菌薬が投与されたが改

善せず。• その後、前医で発熱の入院精査が行われたもの

の原因の同定に至らず、約 1 ヶ月持続する「不明熱」の精査目的で当院に入院した。

既往歴• 特記すべきことなし

アレルギー• なし

社会生活歴・嗜好• PC を使用した事務作業に従事• 飲酒・喫煙とも嗜まず• ペット飼育歴なし、最近の海外渡航歴なし• 独身、両親と同居

家族歴• 弟が潰瘍性大腸炎のため 25 歳で死亡

入院時身体所見T 37.9℃ 、 PR 73 、 BP 116/73 、 RR 14 、 SpO2 98%身長 176cm 、体重 56kg

口腔内所見なし、心音整・雑音なし、呼吸音清腹部平坦・軟、自発痛・圧痛なし、神経学的局所所見なし腫脹・圧痛を有する関節なし、爪周囲紅斑なし腰背部に軽度の鈍痛を認めるが、叩打痛なし

血液検査所見• WBC 11200 (Neu 81.2, Lym 9.8, Mono 8.1, Eos 0.7), Hb 10.2, Hct

32.3, Plt 333,000• AST/ALT 16/25, LDH 126, GGT/ALP 82/434• BUN/Cre 10/0.7• CRP 12.1, ESR 111mm/hr• フェリチン 454ng/mL• RF 陰性、 ANA 陰性• MPO-ANCA 1.3 未満、 PR3-ANCA 31.7 U/mL• β-D グルカン 陰性、 CMV ｱﾝﾁｹﾞﾈﾐｱ 陰性• HIV 抗体 陰性

その他の特異抗体・抗リン脂質抗体は陰性甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし

画像検査その他

• 頸部～骨盤造影 CT• 腰椎 MRI 検査• Ga シンチグラフィー• 経胸壁心臓超音波検査いずれも発熱の原因となる異常を指摘できず

• 細菌培養検査： 複数回行われた血液培養、尿培養、便培養で有意な病原微生物は同定されず

問 1 ： 次のうちPR3-ANCA が陽性になりうる

病態はどれか

1. Cocaine-induced midline destructive lesion2. らい病 (Leprosy)3. アメーバ性肝膿瘍4. 潰瘍性大腸炎5. All of the above

問 1 ： 次のうちPR3-ANCA が陽性になりうる

病態はどれか

1. Cocaine-induced midline destructive lesion2. らい病 (Leprosy)3. アメーバ性肝膿瘍4. 潰瘍性大腸炎5. All of the above

ANCA 陽性が報告されているANCA 関連血管炎「以外の」疾患

Lancet 2006; 368: 404–18

入院後経過で腹痛・下血が出現

直腸歯状線～下行結腸にかけて連続性に粗造な顆粒状粘膜と血管透見像の消失を認めた

診断： 潰瘍性大腸炎

いつも難しいこと診断の鍵となるもの “ Potentially Diagnostic Clues” (PDCs) が後から出てくる• 結核の肺野粟粒陰影が後から出てくる

あるいは「見えているのに見えない」• リンパ腫なのにリンパ節生検が空振った• 小さな深部膿瘍が CT に映らない

“Potentially Diagnostic Clues” (PDCs) だと思ったものが、 Diagnostic ではない

臨床経過で PDC が後から出現した別の症例

42 歳 女性• 受診 2-3 年前より 38℃ を超える発熱• 血液検査上、 ESR 11mm/hr, CRP 0.1 未満• 慢性炎症性疾患の可能性低い？• 詐熱の可能性もなさそう。• 慢性疲労症候群、心因性発熱の可能性• 漢方薬・ SSRI で一旦改善• 線維筋痛症様の圧痛も存在

• 初診後 14 ヶ月後に左眼瞼下垂と左口角下垂が出現…日本感染症学会雑誌 2013: 87(1); 44-8

不明熱の鑑別疾患

Big 3 （感染症、腫瘍、リウマチ性疾患）

Little 3 （薬剤熱，詐熱，習慣性高体温）

その他 : 肺血栓塞栓症，過敏性肺臓炎，大動脈解離…

不明熱の新規分類 （萩野私案）

1. 担当医が 不明を恥じる 不明熱

2. 難しい不明熱• 2-1 よくある疾患の稀なプレゼンテーション• 2-2 稀な疾患のよくあるプレゼンテーション

3. 運命的な不明熱• 3-1 稀な疾患の稀なプレゼンテーション• 3-2 その他

リファクタリング・ウェットウェア（オライリー・ジャパン）

ドレイファスモデル：　人間の技能の習得過程に関する研究

1. 初心者：　職務遂行にはレシピ ( マニュアル ) が必要。2. 中級者：　独力で仕事に当たれるが問題処理に手こずる。最近経験

した似通った場面を参考にする。情報を手早く入手したがるが、理論・原則は望まない

3. 上級者：　問題を探し出し解決する、但し細部のどの部分に焦点を合わせるべきかの決定にはさらなる経験が必要

4. 熟練者：　十分な経験と判断力を備える。自己改善、他人の経験から学ぶ、格言を理解しうまく適用する能力を備える

5. 達人：　膨大な経験があり、その経験を上手に引き出し、ぴったりの状況で応用できる。理由があってそうするのではなく、直感に従って行う。本質に関係のない部分と重要な部分の区別が無意識下でできる( 直感とパターンマッチングが明示的な知識にとって代わる )

Arch Int Med 2003: 163; 545-51

リウマトイド因子と抗核抗体

FUO の診断を確定させる 薬剤熱の除外 腹部 CT Tc- シンチグ

ラフィ

Duke’s criteria for IE DVT精査

側頭動脈生検 （ 50 歳以

上）（臨床的悪化）肝生検

腹腔鏡

Arch Int Med 2003: 163; 545-51

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

問診・身体診察が診断を ( ミス ) リードする ?

• FUO 患者 1人： → 15 の potentially-diagnostic clues(PDCs)– 81% → misleading– 19% → 最終診断に寄与

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

問診・身体診察が診断を ( ミス ) リードする ?

• 最終診断のついたすべての患者にmisleading PDCs が存在した。

• PDCs の個数は最終診断の有無で差がつかず。

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

問 2 ： この Study で「不明熱の最終診断に至る」予測因子となった徴候は？

1. 頭痛2. 耳痛3. 頚部痛4. 胸痛5. 肛門痛

• 耳痛を訴えた 7名のうち 2名は大血管炎• 残り 7名は耳痛と関係なさそうな最終診断…

FDG-PET の威力• 感染性心内膜炎、骨・軟部組織感染症（慢性骨髄炎など）、大血管炎、サルコイドーシス、亜急性甲状腺炎、急性骨髄性白血病などについて少数例の報告あり。

• いずれも PETスキャンのみ： PET-CT では更に診断確度が上昇？

• 血沈や CRP が正常なときには有用でないという報告、正常なときにも有用という報告、いずれもあり。

• 早期に使用すれば cost-effective か。PET Clin 2012: 7: 181-189

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

病歴・身体診察

必須項目の検査

薬剤の中止・変更（ r/o Drug

Fever ）

詐熱の可能性の除外

PDC はあるか？

PDC あり

持続的発熱

PDC を精査

診断 or NOT （ misleadin

g ）

繰り返す発熱

合致する症候群は？

診断 or NOT （ mislea

ding ）

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

病歴・身体診察

必須項目の検査

薬剤の中止・変更（ r/o Drug

Fever ）

詐熱の可能性の除外

PDC はあるか？

PDC なし or misleading

第一段階精査： クリオグロブリン

診断 or NOT

FDG-PET

Bleekeer-Rovers et al. Medicine 2007: 86(1); 26-28

FDG-PET 正常

第二段階精査

診断 or NOT

全身状態によって判断

73 例中 36 例で診断

9 例で診断つかないまま解熱

16 例で周期性発熱が持続

11 例は不明のまま

症例 285 歳 女性

不明熱・認知機能低下

症例： 85 歳 女性

現病歴• 受診 2 ヶ月前まで通常の生活を送っていた。• 2 ヶ月前に階段から落ち、恥骨骨折で 1 ヶ月ほど「寝込んだ」• その後「物忘れ」が目立つようになった

• 一人で勝手に出かける• トイレに何度も行く• 食欲が低下し、呼びかけに応えないが、じっとしていられない

• 家族が体温を測定すると夕方には 37℃ 後半から 38.3℃ まで上昇していることがあった。

• 「急速に進行する認知機能低下」の精査のため、家族に伴われて当院神経内科を受診。

症例： 85 歳女性

システムレビュー 《陽性所見》• 食欲低下、体重減少 (+): 2 ヶ月で約 4kg

《陰性所見》• 頭痛なし、咳嗽なし、呼吸困難感なし、腹痛症なし• 吐き気・嘔吐なし、下痢・便秘なし• 口腔内アフタなし、皮疹なし、日光過敏なし、脱毛な

し

既往歴• 特記すべきことなし

内服薬• 特になし

アレルギー• なし

社会生活歴・嗜好• 飲酒・喫煙とも嗜まず• ペット飼育歴なし、最近の旅行歴なし• 夫は逝去、娘と二人暮し

家族歴• （聴取可能な範囲で）リウマチ性疾患・膠原病、神経疾患、糖尿病、悪性腫瘍の家族歴なし

初診時身体所見T 37.8℃ 、 PR 92 、 BP 108/65 、 RR 14 、 SpO2 98%身長 152cm 、体重 39kg

問いかけに対する応答は鈍く、内容も迂遠口腔内所見なし、心音整・雑音なし、呼吸音清腹部平坦・軟、自発痛・圧痛なし明らかな腫脹・圧痛を有する関節なし皮膚の異常所見なし、爪周囲紅斑なし軽度の亀背を認める

HDS-R ： 9点

血液検査所見• WBC 6800 (Neu 48.2, Lym 40.8, Mono 8.1, Eos 1.7, Bas 1.2),

Hb 8.2 (MCV 81.0), Hct 24.6, Plt 333,000• AST/ALT 16/25, LDH 126, γ-GTP 30, ALP 328• BUN/Cre 10/0.7• CRP 4.1, ESR 70mm/hr• フェリチン 145ng/mL• RF 陰性、 ANA 陰性• MPO-ANCA 、 PR3-ANCA 陰性• HIV 抗体 陰性

甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし

画像検査その他

何らかの Paraneoplastic syndrome – 辺縁系脳炎の疑い？

• 頸部～骨盤造影 CT• 経胸壁心臓超音波検査いずれも異常なし

• 脳血流の評価目的を兼ねてFDG-PET がオーダーされた。

FDG-PET ： 読影• 両側副腎に集積増加（右副腎 3.1, 左副腎 3.8 ）を認めます。

– 副腎腺腫や過形成などの可能性があります。

• 下腹部背側正中に小さな集積増加域を認めます（ SUV 3.3 ）。– 腸管内の生理的集積の可能性もありますが、腫瘍性病変を除外できません。

• 右扁桃に軽度の集積増加（ SUV 2.9 ）を認めます。– 炎症など反応性集積として説明可能です。

• 腰椎中部前方に変形性変化によると思われる軽度集積増加を認めます。

• その他、明らかな悪性病変を疑う集積を指摘できません。

問 3 ： どこが変でしょう？

１２３４

２

上腕への FDG集積？

• リウマチ性多発筋痛症？• PSL 15mg で加療開始。• 炎症反応は速やかに改善・消失。• 同時に認知機能障害が改善した。

HDS-R ： 21点に改善！

FDG-PET の所見比較

PMR と核医学検査• 血管炎の併存

Rheumatology (Oxford). 2012 Jan;51(1):77-86

PMR における FDG集積部位

Yamashita H et al. Mod Rheumatol (2012) 22:705–711

Yamashita H et al. Mod Rheumatol (2012) 22:705–711

PMR 分類基準• 「他疾患除外の上で」　 50 歳以上で、 4点以上

Criteria 超音波ナシ 超音波アリ

朝のこわばり 45分以上 2 2

臀部の疼痛、あるいは股関節 ROM 低下 1 1

リウマトイド因子 or 抗 CCP 抗体 正常 2 2

他の関節に疼痛なし 1 1

片側肩の三角筋下滑液包炎 , 上腕二頭筋の腱鞘・滑膜炎（ tenosynovitis ） and/or 肩関節滑膜炎 , and 片側の股関節滑膜炎 and/or 大転子滑液包炎

NA 1

両側肩の三角筋下滑液包炎 , 上腕二頭筋の腱鞘・滑膜炎（ tenosynovitis ） or 肩関節滑膜炎

NA 1

Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):943-54

「血液検査だけでは診断できない」不明熱

• 血管炎– 結節性多発動脈炎– 高安動脈炎– 側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）– ANCA 関連血管炎の一部

• リウマチ性多発筋痛症• 炎症性腸疾患• サルコイドーシス• 再発性多発軟骨炎• Behçet 病• 成人発症 Still 病• 周期性発熱症候群

六反田諒 et al. 「不明熱の鑑別」 リウマチ科 2012: 47(3); 215-222

FDG-PET で結構行ける？？

症例 356歳 男性

発熱・関節痛・皮疹・高フェリチン血症

症例： 56 歳 男性

現病歴• 6 月 3日：左肩、左膝痛が出現• 5日：右肩、右膝、両手首痛も出現。体幹、四肢に皮疹

出現。 38℃台の発熱出現。• 6日：近医内科受診し、レボフロキサシン処方された→ 症状改善なし。• 10日：咽頭痛出現• 12日：当院耳鼻科受診し、喉頭ファイバーで異常なし。• 13日：耳鼻科より当院当科紹介受診。38℃台の発熱、皮疹、咽頭痛、関節痛あり。→ 精査加療目的で入院。

症例： 56 歳 男性

システムレビュー 《陽性所見》• 皮疹： 軽度の掻痒感あり、発熱時にも平熱時にもあり

（平熱時にはやや褪色している）• 咽頭痛あり： 嚥下困難感なし

《陰性所見》• 頭痛なし、咳嗽なし、呼吸困難感なし、腹痛症なし• 吐き気・嘔吐なし、下痢・便秘なし• 口腔内アフタなし、皮疹なし、日光過敏なし、脱毛な

し

【既往歴】 特記すべき既往なし【家族歴】 リウマチ性疾患・膠原病の既往歴な

し【アレルギー歴】 薬剤・食事とも指摘された事はない【生活歴】 喫煙： 20 歳時～、 20 本 /day （ 36-

pack-year ）飲酒：機会飲酒

職業： 会社員 （事務仕事メイン）最近の国内 / 海外旅行歴： 特になしペット飼育歴 / 曝露歴 なし野山のトレッキング歴 なし

【入院時処方】内服薬なし （レボフロキサシンは入院 3 日前まで）

【入院時身体所見】身長 168cm, 体重 69kgTemp 39.0℃, PR 98/min, BP 115/60mmHg, RR 16/min, SpO2 97% with ambient air

頭皮の異常なし・圧痛なし、側頭動脈は両側で良好に触知瞳孔正円同大・対光反射正常鼻翼・耳介の変形なし頸部血管雑音聴取せず心音整・雑音なし、呼吸音清腹部平坦・軟、圧痛なし、自発痛なし脊椎棘突起の叩打痛なし、 CVA tenderness なし精巣の圧痛・腫脹なし下腿浮腫なし神経学的所見： 脳神経 Ⅱ～Ⅻ 異常なし筋力低下・末梢神経障害を疑わせる感覚・運動障害なし

血液検査所見• WBC 11200 (Neu 81.2, Lym 9.8, Mono 8.1, Eos 0.7), Hb

10.2, Hct 32.3, Plt 333,000• AST/ALT 16/25, LDH 126, GGT/ALP 82/434• BUN/Cre 10/0.7• CRP 12.2, ESR 121mm/hr• フェリチン 2439ng/mL• RF 陰性、 ANA 陰性• HIV 抗体 陰性

その他の特異抗体・抗リン脂質抗体は陰性甲状腺機能正常、尿一般・沈渣に異常なし

画像検査その他

＜心電図・胸部Ｘ線・腹部エコー・経胸壁心エコー・頸部～骨盤単純ＣＴ・上部消化管内視鏡＞• 特記すべき異常所見なし

• 細菌培養検査： 複数回行われた血液培養、尿培養、便培養で有意な病原微生物は同定されず

＜皮膚生検＞• 真皮浅層の血管周囲にリンパ球を主体とした慢性炎症

細胞浸潤あり。• 特異的炎症像なし。

成人スティル病分類基準

大項目① 39℃以上1週間以上続く発熱② 2週間以上続く関節症状③ 定型的皮疹④ 80%以上の好中球増加を伴う白血球増加　 (>1 万 )小項目① 咽頭痛② リンパ節腫脹あるいは脾腫③ 肝機能異常④ リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性

• 大項目2項目以上を含む総項目数5項目以上あれば成人スティル病と分類できる。

(Yamaguchi M， et al: Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 19 :424， 1992)

成人スティル病分類基準大項目① 39℃以上1週間以上続く発熱② 2週間以上続く関節症状③ 定型的皮疹④ 80%以上の好中球増加を伴う白血球増加　(>1 万)小項目① 咽頭痛② リンパ節腫脹あるいは脾腫③ 肝機能異常④ リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性

• 大項目2項目以上を含む総項目数5項目以上あれば成人スティル病と分類できる。

除外項目① 感染症 (特に敗血症，伝染性単核球症)② 悪性腫瘍 (特に悪性リンパ腫)③ 膠原病 (特に結節性多発動脈炎，悪性関節リウマチ)

(Yamaguchi M， et al: Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 19 :424， 1992)

http://www.hopkinscoloncancercenter.org/Upload/200903011829_22793_000.jpg

Mimicker たち

成人 Still 病：• 急性 HIV感染症を含むウィルス性疾患• その他のリウマチ性疾患

(SLE, 皮膚筋炎 , 反応性関節炎 etc.)• 菊池病• 血球貪食症候群

(primary, infection, or malignancy-associated)• 悪性腫瘍

Vasculitis mimickers～ 破れる、詰まる、熱がでる ～

感染症

血管閉塞 血栓症

抗リン脂質抗体症候群 （含 CAPS ）

血栓性血小板減少性紫斑病Sickle Cell Anemia

クリオグロブリン血症

パラプロテイン血症 （ Paraproteinemia ： Myeloma, MGUS etc. ）

腫瘍 心臓粘液腫 (Cardiac Myxoma)

その他の腫瘍塞栓外的損傷 動脈解離その他 線維筋性異型性 (Fibromuscular Dysplasia)

神経線維腫症 (Neurofibromatosis)Ehlers-Danlos syndrome

Pseudoxanthoma elasticum

Ball GV “Vasculitis 2nd ed “ OXFORD

高安動脈炎との鑑別？

血管炎様の臨床像を示す感染症

細菌Neisseria gonorrhea

Neisseria meningitides

Burkholderia pseudomallei (melioidosis)

真菌Histoplasmosis

Aspergillus

Fusarium spp.

Sporotrichosis

Cryptococcus

スピロヘータ・リケッチアNeurosyphilis

Borreliosis / Lyme disease

ウィルスHIV

VZV

EBV

Rubella

Parvovirus B19

寄生虫Chagas’ disease(Trypanosomiasis americana)Cysticercosis

Strongyloides

Visceral larva migrans

Toxoplasmosis

Ball GV “Vasculitis 2nd ed “ OXFORD

ACR2012 Thieves’ market

70 歳男性• 頸、肩、大腿の疼痛とこわばり （ PMR

様）• ESR/CRP↑• 軽度の貧血あり• 白血球減少症あり ……？？

• 骨髄生検： 異常なし

ACR2012 Thieves’ market• 側頭動脈生検：

外膜の非対称性肥厚とリンパ球・形質細胞浸潤内弾性板の部分断裂

No Mononuclear Giant Cells

ACR2012 Thieves’ market

症例 426 歳 女性

繰り返す発熱・リンパ節腫脹

症例： 26 歳 女性現病歴• 受診 4 ヶ月前

5日間の韓国旅行• 旅行から帰国後 2週間

39℃ の発熱と咽頭痛、頸部リンパ節腫脹→ 数日で症状は改善した• 受診 2 ヶ月前

再び発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹を認め近医を受診。→ 数日で症状は改善した。• 6 月 13日 同様の症状が出現し当院救急外来受診。→ 原因不明のまま改善。• 7 月 10日 発熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫脹の症状が出現。→ 海外渡航歴があり国際感染症センター受診となった。

症例： 26 歳女性

システムレビュー 《陽性所見》• 咽頭痛、倦怠感、口内炎、両側頸部リンパ節痛、頭痛

《陰性所見》• 鼻汁なし、咳・痰・呼吸苦なし• 胸痛・腹痛・背部痛なし• 吐き気・嘔吐・下痢症なし• 残尿感・排尿時痛なし

【既往歴】 20 歳～ うつ病【家族歴】 リウマチ性疾患・膠原病の既往歴な

し【アレルギー歴】 薬剤・食事とも指摘された事はない【生活歴】 喫煙・飲酒とも嗜まず

職業： CSW最近の国内 / 海外旅行歴

受診 4 ヶ月前（症状出現 2 週間前） 韓国に旅行ペット飼育歴 / 曝露歴 なし野山のトレッキング歴 なし

【来院時処方】アリピプラゾール（エビリファイ）、ロラゼパム（ワイパックス）、ロフラゼプ酸エチル（メイラックス）、エペリゾン（ミオナール）、経口避妊薬

【入院時身体所見】身長 168cm, 体重 69kgTemp 36.9℃, PR 97/min, BP 115/60mmHg, RR 16/min, SpO2 97% with ambient air

頭皮の異常なし・圧痛なし、側頭動脈は両側で良好に触知瞳孔正円同大・対光反射正常鼻翼・耳介の変形なし頸部血管雑音聴取せず左顎下リンパ節腫脹・圧痛 (+) 咽頭発赤 (+) 扁桃腫脹 (+)心音整・雑音なし、呼吸音清腹部平坦・軟、圧痛なし、自発痛なし脊椎棘突起の叩打痛なし、 CVA tenderness なし下腿浮腫なし神経学的所見： 脳神経 Ⅱ～Ⅻ 異常なし筋力低下なし末梢神経障害を疑わせる感覚・運動障害なし

鑑別診断• 感染症– ウィルス性咽頭炎： 対症療法– 伝染性単核球症： EBV, CMV の抗体検査、

HIV-RNA PCR– A 群 β溶連菌性咽頭炎： 迅速検査、血液培養– 淋菌性咽頭炎： 咽頭培養– ヘルペスウィルス感染症： HSV DNA PCR提出

• 成人 Still 病： フェリチン測定• 慢性活動性 EB ウィルス感染症：

EBV の抗体検査

論より Google

論より Google

• 受診 4 ヶ月前5日間の韓国旅行

• 旅行から帰国後 2週間39℃ の発熱と咽頭痛、頸部リンパ節腫脹

→ 数日で症状は改善した• 受診 2 ヶ月前

再び発熱、咽頭痛、リンパ節腫脹を認め近医を受診。→ 数日で症状は改善した。• 6 月 13日 同様の症状が出現し当院救急外来受診。→ 原因不明のまま改善。• 7 月 10日 発熱、咽頭痛、頸部リンパ節腫脹の症状が出現。→ 海外渡航歴があり国際感染症センター受診 （受診時には症状軽減）→ PFAPA疑いで次回症状出現時には Prednisolone投与予定とした。

10 月 23日 発熱・咽頭痛・口内炎・頸部リンパ節腫脹で受診。→ PSL投与後 2時間で解熱、頸部リンパ節の痛みが消失、頭痛消失、関節痛消失、咽頭痛も軽減と「劇的な反応」が得られた。

臨床経過

PFAPA 症候群• 周期性発熱・アフタ性口内炎・咽頭炎・頸部リンパ節炎症候群

（ Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis ）• 月に 1 回の発熱• 約 40% に家族歴• 典型的には 3-4 歳に発症

– 成人発症も報告• 治療

– 発作時： ステロイド• 劇的に効くが、発作間隔を狭くすることも

– 扁桃摘出術– 発作予防： シメチジン（なぜ？）

“Kelley’s Textbook of Rheumatology, 8th edition.” Chapter 113, 1863-1882.

それは

ひょっ

として

ただの

慢性扁桃腺炎じゃないの

か？

周期性発熱症候群

遺伝性周期性発熱症候群• 家族性地中海熱（ FMF ）• 高 IgD 症候群（ HIDS ）• TRAPS• CAPS• NALP12異常症• Majeed 症候群（ CRMO ）

PFAPA 症候群

狭義の周期性発熱症候群• 周期性好中球減少症

自己炎症性疾患• PAPA 症候群• Blau 症候群• 遺伝性血管性浮腫• Systemic JIA• ベーチェット病• クローン病

広義の周期性発熱症候群

FMF, TRAPS, HIDS, PAPA, Blau 症候群

Crohn 病痛風変形性関節炎大血管炎サルコイドーシス

AS, ReA, PsA, Behcet 症候群

RAPBCAddison 病皮膚筋炎・多発性筋炎強皮症ANCA 関連血管炎SLE1型糖尿病

ALPS, APECED, IPEXPLoS Med 2006;3(8): e297.

周期性発熱症候群 診断スコアリング

≪発作持続期間≫1日： CAPS1-3日： FMF 、 PFAPA4-6日： HIDS7日 < ： TRAPS／持続性： CAPS

≪発作の誘因≫寒冷暴露： CAPSワクチン接種： HIDS

≪遺伝形式≫常染色体優性遺伝： TRAPS 、 CAPS常染色体劣性遺伝： FMF 、 HIDS

≪治療反応≫コルヒチン： FMF少量ステロイド： PFAPA

≪皮　疹≫丹毒様皮疹： FMF 、 HIDS遊走性紅斑： TRAPS蕁麻疹： CAPS

≪臨床所見≫漿膜炎： FMF／眼窩周囲の浮腫：TRAPS／髄膜炎・感音性難聴・膝蓋骨過成長： CAPS／リンパ節腫脹： HIDS 、PFAPA／口腔内アフタ： HIDS 、 PFAPA／咽頭炎： PFAPA／ぶどう膜炎：TRAPS 、 CAPShttp://www.theidaten.jp/journal_cont/20120107J-32-3.htm

dessert(des journaux de rhumatologie)

• 61 歳男性 RA 、不明熱、汎血球減少• 20 歳男性 繰り返す発熱

61 歳男性• 2 年前に対称性多関節炎発症• 関節炎発症前から 12kg の体重減少• ESR 100mm/hr以上、 CRP 8.5mg/dL• RF 2460 IU/L• Methotrexate による治療を拒否• Drop foot ならびに palpable purpula が出現→ Rheumatoid vasculitis ？

Rheumatology 2006; 45: 386-91

Rheumatology 2006; 45: 386-91

Rheumatology 2006; 45: 386-91

61 歳男性• 経口 CY + PSL で治療開始

– 当初 IVCY だったがコントロールつかず、経口に切り替え• その後、関節症状・血管炎症状とも寛解

• 40℃ の発熱（ quotidian fever ）・汎血球減少症で入院• WBC 3000, Hb 5.5, Plt 80K• 骨髄生検： ↑ MgK 、↑ MΦ• 画像検査： 熱源の同定に至らず• 英国 NHS → FDG-PET uncovered Rheumatology 2006; 45: 386-91

Rheumatology 2006; 45: 386-91

CD2

CD3

Cytotoxic Granular Pattern

• 10 歳時： 髄膜炎菌性髄膜炎の既往あり• 受診 12ヵ月前から間欠的な発熱• 強い関節痛・筋肉痛を伴う• 白血球数・ CRP の上昇以外の検査異常なし• 発熱「発作」の間欠期は全く無症状• Colchicine は消化器症状のため内服できず。• Anakinra （ IL-1RA ）→ 関節痛・筋肉痛は緩和したが解熱せず

Arthritis Care Res 2012; 64(3): 459-64

Arthritis Care Res 2012; 64(3): 459-64

Arthritis Care Res 2012; 64(3): 459-64

Message

• 経過観察は不明熱診断の基本的手技である。

• Completeness and Throughness が大事

• 何が“ mimicker” かを知っておく

謝辞

ヒントとなった症例のご提供：• 国立国際医療研究センター病院　 DCC 忽那先生• 広島大学病院 総合診療部 横林先生

に感謝致します。