22.komplet steroidi od estrogena do tireoidnih hormona
Post on 28-Apr-2015
133 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
STEROIDI U TERAPIJI
STEROIDI
BILJNOG I ŽIVOTINJSKOG POREKLA
GRČKI: STEREOS (ČVRST), STEAR (LOJ)
PRIRODNI PROIZVODI STEROIDNE STRUKTURE:HORMONI, KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI, STEROLI (HOLESTEROL), ŽUČNE KISELINE, SAPOGENINI, ANTIBIOTICI I STEROIDNI ALKALOIDI.
SINTETSKA JEDINJENJA STEROIDNE STRUKTURE KOJA IMAJU TERAPIJSKI ZNAČAJ: ESTROGENI, PROGESTINI, ANDROGENI, ANABOLICI, ANTIKONCIPIJENSI, MINERALOKORTIKOIDI, GLUKOKORTIKOIDI, STEROIDNI ANTIHORMONI I STEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI.
MALE PROMENE U HEMIJSKOJ STRUKTURI STEROIDA DAJU PROIZVODE SA RAZLIČITIM FIZIOLOŠKIM I FARMAKOLOŠKIM EFEKTIMA.
1
2
3
4
5
6
7
8
910
11
12
13
14 15
16
17
A B
C D
1
2
3
4
5
6
7
8
910
11
12
13
14 15
16
17
A B
C D
TETRACIKLIČNI SISTEM
A,B – CIS ili TRANS
B,C – TRANS
C,D – TRANS
STEREOHEMIJA STEROIDA
►► OPTIČKA IZOMERIJA
►► KONFORMACIONA IZOMERIJA
►► GEOMETRIJSKA IZOMERIJA
►► IZOMERIJA SUPSTITUENATA
ae
α
β
●● EKVATORIJALNO ORIJENTISANA GRUPA PODLEŽEBRŽOJ HIDROLIZI I ESTERIFIKACIJI
●● EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE TEŽE OKSIDIŠE OD ODGOVARAJUĆE AKSIJALNE GRUPE
●● EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE U HROMATOGRAFIJI JAČE ADSORBUJE(PREČIŠĆAVANJE I RAZDVAJANJE STEROIDA)
A B A B
a
e
e,e,a,a e,a,a,e
TRANS CIS
TRANS CIS više
3 kcal/mol
α,βα,αβ,β
1
2
3
4
5
6
7
89
10
11
1213
14 15
16
17
A B
C D A,B - CIS ili TRANS
B,C - TRANS
C,D - TRANS
5α i 5β
8β i 9α
13β i 14α
8β, 9α, 10β, 13β, 14α
NOMENKLATURA STEROIDA PREMA OSNOVNIM CIKLIČNIM UGLJOVODONICIMA
C17 – STERAN 5α, 5β
C18 – ESTRAN 5α, 5β
C19 – ANDROSTAN 5α, 5β
C21 – PREGNAN 5α, 5β
H
H
A B
C D1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
16
17
C17 – STERAN
CH3
1
2
35
6
9
10
18
11
12
13
14 15
1617
7
8
4
H
C18 - ESTRAN
CH3
CH3
A B
C D1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
1617
18
19
C19 – ANDROSTAN
5αααα, 5β
CH3
CH3
CH2
CH3
A B
C D
18
19
20
21
C21 PREGNAN
5αααα, 5β
C24 – HOLAN
C27 – HOLESTAN – (holesterol)
C28 – ERGOSTAN – (ergosterol)
STEROIDNI UGLJOVODONICI
CH3
CH3
A B
C D1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
1617
18
19
CH3
XY20
21
X = Y = H ili supstituentX = αααα (20S)Y = β (20R)
20
D
CH OH
CH3
20αααα-hidroksi...APSOLUTNI (R i S)
20
D
C O
CH3
20αααα-dehidro...
20αααα-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20S KONFIGURACIJU
20ββββ-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20R KONFIGURACIJU
OZNAČAVANJE FUNKCIONALNIH GRUPAP R E F I K S - I S P R E D
I Z A – S U F I K S
PREFIKS OSNOVNI STEROIDNI SUFIKS
UGLJOVODONIK
ESTRAN
ANDROSTAN
PREGNAN
PREFIKS – HALOGEN, ALKIL GRUPA, NITRO GRUPA UVEK !
AKO IMA VIŠE GRUPA JEDNA IDE U SUFIKS
A OSTALE U PREFIKS
KAKO SE ODREðUJE PRIORITET ?
PRIORITET
RED OPADANJA PRIORITETA SUPSTITUENATA OZNAČENIH U SUFIKSU
KISELINA
LAKTON
ESTAR
ALDEHID
KETON
ALKOHOL
AMIN
ETAR
R COOH
C
O
O
R C
O
O R'
R C
O
R'
R C
O
H
R OH
R NH2
R O R'
R O R'
R NH2
R OH
R C
O
H
R C
O
R'
CH3 O
PREFIKS F.G. SUFIKS
HIDROKSI- -OL
OKSO- -AL
OKSO- -ON
AMINO- -AMIN
ALKOKSI- -ETAR
METOKSI- -METILETAR
CH3
A B
C D1
2
3
5
6
9
10
18
11
12
13
14 15
1617
OH
HO
H
7
8
PRIMER:
IUPAC: ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17ββββ-DIOL
GENERIČKO (INN) IME
ESTRADIOL
HO
CH3OH
19
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3OH
CH3
4
ANDROSTAN (C19)
17ββββ-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON
TESTOSTERON
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
PREGNA-4-EN-3,20-DION
PROGESTERON
STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJE
O
CH3OH
CH3
O
CH3OH
CH3
TESTOSTERON
ENT-TESTOSTERON
8α, 9β, 10α, 13α, 14β i 17α-KONFIGURACIJA
► EPI
► RAC
► REL(+) i REL(-)
► NEPOZNATA (ξ)
► SKRAĆENJE NIZA ILI CIKLUSA
NOR
POLOŽAJ ILI CIKLUS
19-NOR A-NOR
A-NOR-5αααα-ANDROSTAN
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3OH
CH3
4
19
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3OH
H
4
TESTOSTERON 19-NOR-TESTOSTERON
A B
DCH3
CH3
C
1
2
3 5
6
7
89
10
11
1213
14 15
16
17
18
19
D-HOMO-5αααα-ANDROSTAN
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10A B
CH2
SECO – OTVARANJE PRSTENA
18
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
A B
CDCH3
CH3
19
17a
PODELA NA OSNOVU PRIMARNE FIZIOLOŠKE ULOGE U ORGANIZMU:
●●STEROIDNI POLNI HORMONI(MUŠKI i ŽENSKI)
●●HORMONI KORE NADBUBREGA
POLNI HORMONI SE STVARAJU U POLNIM ENDOKRINIM ŽLEZDAMA (GONADAMA) I U ZNATNO MANJOJ KOLIČINI U KORI NADBUBREGA.
BIOSINTEZA STEROIDNIH HORMONA U ORGANIZMU SE VRŠI IZ HOLESTEROLA, DOK SE INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA STEROIDNIH HORMONA VRŠI IZ STEROLA BILJNOG ILI ŽIVOTINJSKOG POREKLA.
STEROIDNI HORMONIREGULACIJA VITALNIH FIZIOLOŠKIH I BIOHEMIJSKIH FUNKCIJAHISTOLOŠKI VISOKO DIFERENCIRANIH ĆELIJA I TKIVA
BIOSINTEZA
a) odvajanje bočnog lanca
b) 17α – hidroksilaza
c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza
d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza
e) 17,20-liaza
f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza
g) aromataza
h) estradiol dehidrogenaza
i) 5α-reduktaza
CH3
CH3
HO
H3C CH3
CH3
CH3
CH3
HO
H3C O
CH3
CH3
HO
H3C O
OH
CH3
CH3
O
H3C O
CH3
CH3
HO
O CH3
CH3
O
O CH3
HO
O
CH3
HO
OHCH3
O
OHCH3
H
HO
O
H
OHC
CH3
O
HOH2C O
HO
CH3
CH3
O
HOH2C O
OHHO
AcCoAHolesterol
Pregnenolon
Hidrokortizon
Progesteron Aldosteron
17a-Hidroksipregnenolon
Androstendion Estron
5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol
Dehidroepiandrosteron
a
b
e
c, d
g
g
i
f h
CH3
CH3
O
H3C O
17a-Progesteron
OH
c, d
j, lc, d
j, k, l
CH3
ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)
●● U REPRODUKTIVNOJ FAZI ŽENE - U JAJNICIMA, U TOKU MENOPAUZE - U POTKOŽNOM MASNOM TKIVU
●● KOD MUŠKARACA - U KORI NADBUBREGA
PRIMARNA ULOGA:
●● DIFERENCIJACIJA I RAST ŽENSKIH POLNIH ORGANA
●● RAZVOJ SEKUNDARNIH POLNIH KARAKTERISTIKA ŽENA U EKSTRAGENITALNIM STRUKTURAMA
●● UTICAJ NA RESORPCIJU KALCIJUMA, STIMULACIJA BIOSINTEZE KALCITONINA, ↑ BROJA RECEPTORA ZA VITAMIN D NA OSTEOKLASTIMA
●● MK DEJSTVO (RETENCIJA SOLI I VODE) I BLAGO ANABOLIČKO DEJSTVO
●● ↑ KONCENTRACIJA HDL U PLAZMI
●● ↑ TENDENCIJA KRVI DA KOAGULIŠE
STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ESTROGENA:
● DERIVATI ESTRANA, ● AROMATIČAN CIKLUS A ● PRISUSTVO FENOLNE GRUPE U POLOŽAJU C3
FENOLNA GRUPA - ODGOVORNA ZA RASTVORLJIVOST UBAZAMA I NESTABILNOST
CH3
A B
C D1
2
3
5
6
9
10
18
11
12
13
14 15
1617
OH
HO
H
7
8
ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
● ESTROGENI RECEPTORI - U JEDRU ĆELIJA
DVA PODTIPA:
ER α - U REPRODUKTIVNIM ORGANIMA I U MLEČNIM ŽLEZDAMA
KOD ŽENA
ER β - U ENDOTELU KRVNIH SUDOVA, KOSTIMA I TKIVU PROSTATE
KOD MUŠKARACA
ESTRADIOL IMA ISTI AFINITET ZA OBA RECEPTORA
ESTROGENI RECEPTOR (ER)
N-terminalnideo
C-terminalnideo
DNK - vezivnomesto (DBD)
Ligand - vezivnomesto (LBD)
DNK DBDDBD
LBD
Ligand
estradiol se vezuje za receptor→ fosforilacija receptorskog proteina → homo- ihetero-dimeri→ jedro → vezivanje za specifične sekvence DNK → povećana aktivnost RNK polimeraze→ stvaranje specifične iRNK
CH3
HO
A B
C D
OH
0,86 nm
RECEPTOR
ZAVISE OD STEPENA POLNE ZRELOSTI:
● PRIMARNI HIPOGONADIZAM: STIMULACIJA IISPOLJAVANJE SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA IUBRZAVANJE RASTA
● ODRASLI SA PRIMARNOM AMENOREJOM: CIKLIČNAPRIMENA SA PROGESTERONOM → VEŠTAČKI CIKLUS
●● POLNO ZRELE ŽENE: KONTRACEPCIJA
● MENOPAUZA: SUPSTITUCIONA TERAPIJA ESTROGENIMA
EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENA
ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)
OCH3
HO
Estron
OHCH3
HO
Estradiol
OHCH3
HO
OH
Estriol
1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol
17β-dehidrogenaze
17-ketoreduktaza16α - oksidaza
3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol
1/3 plazma
1/60urin
estriol
CH3
HO
OH
estradiol
CH3
HO
O
estron
H H
oksidacijaredukcija
CH3
HO
O
H
HO
C2 oksidacija
CH3
HO
OH
H
OH
C17 redukcijaC16 oksidacija
C16 oksidacija
CH3
HO
O
H
H3CO
metiltransferaza
2-hidroksiestron
C16 oksidacija
C17 oksidacija
SULFAT
GLUKURONID
METABOLIZAM ESTRADIOLA
ESTRI ESTRADIOLA:
ESTRADIOL-3-BENZOAT
ESTRADIOL-3,17β-DIPROPIONAT
ESTRADIOL-17β-CIKLOPENTILPROPIONAT (≡ 17β-CIPIONAT)
OCH3
HO
Estradiol
C
O
CH2 CH21 2 3
PRO DRUG
- stabilnost- depo dejstvo
U OBLIKU STERILNIH ULJANIH INJEKCIONIH RASTVORA (i.m.),
EKSCIPIJENSI (RASTVARAČI) SU RAZLIČITA HEMIJSKI MODIFIKOVANA PRIRODNA ULJA: NEUTRALISANO MASLINOVO ULJE, HIDROGENOVANO RICINUSOVO ULJE.
OCH3
O
Na-estronsulfatS
O
O
ONa
OCH3
O
Na-ekvilinsulfatS
O
O
ONaO
CH3
O
Na-ekvileninsulfatS
O
O
ONa
KONJUGOVANI ESTROGENI
Na-SOLI SULFATNIH ESTARA ESTRONA, EKVILINA I EKVILENINA
ekvilenin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on
ekvilin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
POLUSINTETSKI ESTROGENI
U SASTAV ORALNIH ANTIKONCIPIJENASA (PER OS), KORISTE SE I U HORMONSKOJ SUPSTITUCIONOJ TERAPIJI I TRETIRANJU SIMPTOMA MENOPAUZE
2°°°° u 3°°°°
OHCH3
HO
R
● VEĆA STABILNOST●● PREPARATI ZA ORALNU PRIMENU
CH3
OH
HO
R17
R = -CH3
C CH
CH3
OH
H3CO
C CH
CH3
OH
O
C CH
MESTRANOL KVINESTROL
17α-metilestradiol
17α-etinilestradiol
SINTETSKI ESTROGENI: ESTROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE
CH CH
STILBEN (difeniletilen)
C CHO
C2H5
C2H5
OH
E-TRANS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen
DIETILSTILBESTROL-DES
Sintetski estrogeni su derivati (E)-α,β-dietilstilben-4,4'-diola(TRANS - DIETILSTILBESTROLA).
CH3
OH
HO
10,3 A°
HO
OH1
2
3
4
5
6
12,1 A°
Estradiol
DES
USLOVza estrogenuaktivnost
HO
CH3
12
34
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
5
6
OH
rastojanje izmeñu OH (3 i 17)10,3 - 12,1 Å
redukcija aktivnosti
uvoñenje OH grupa - redukuje aktivnost
uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α – OH grupa (EPI)redukcija aktivnosti
značajno veći afinitet za ER(11β-metoksi ili etil)
17α-etinil ili17α-vinilpovećanje aktivnosti
D-HOMOznačajno povećanjeaktivnosti
D
SAR ESTROGENA
A
1. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima)
2. dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze)
nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati
stilbena)
● TERAPIJA NEKIH OBLIKA HORMON-ZAVISNIH KARCINOMA
● STIMULATORI OVULACIJE (BLOKADA INHIBICIJE
ESTRADIOLA NA SEKRECIJU LH I FSH)
● LEČENJE SIMPTOMA POSTMENOPAUZALNOG SINDROMA
ANTAGONISTI ESTROGENA
androgeni i progestageni – prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnošću
Cl
O
N
C2H5
C2H5
Cl
O
N
C2H5
C2H5
KLOMIFEN (CITRAT)
E – ENKLOMIFENANTIESTROGEN Z – KLOMIFEN, ZUKLOMIFEN
ESTROGEN
TRANS CIS
2-[4-(2-hloro-1,2-difenil-etenil) fenoksi]-N,N-dietiletanamin
INDUKUJE OVULACIJU I STIMULIŠE SPERMATOGENEZU
DERIVATI TRIFENILETILENA (aminoetarski DERIVATI STILBENA)
TAMOKSIFEN (CITRAT)
Z – 2[4-(1,2-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanaminZ – ANTIESTROGEN (citratna so), E – ESTROGEN (nečistoća, max 0,5 %)
DROLOKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik
H3C
O
N
CH3
CH3
1
2
3
4
1'
2'3'
4'
HO
OH
O
N
C O
S
OH
HO
SERMs- SELEKTIVNI MODULATOR ESTROGENIH RECEPTORA
RALOKSIFEN
DERIVAT BENZOTIOFENASELEKTIVNI INHIBITOR
AGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA LOKALIZOVANIH U KOSTIMA I KARDIOVASKULARNOM SISTEMU.
ANTAGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA DOJKE I REPRODUKTIVNIH ORGANA ŽENE.
CH3
HO
OHCH3
O
OH
Testosteron Estradiol
aromataza
CH3
CH3
O
OCH3
HO
O
Androstendion Estron
aromataza
INHIBITORI ENZIMA AROMATAZE
VEĆI STEPEN SELEKTIVNOSTI I AFINITET PREMA AROMATAZIINHIBICIJA ENZIMA JE REVERZIBILNA I KOMPETITIVNA
LETROZOL ANASTROZOL
ANTIMIKOTICI IZ GRUPE AZOLA (MIKONAZOL, KLOTRIMAZOL I KETOKONAZOL)
ISPOLJAVAJU I INHIBITORNU AKTIVNOST PREMA AROMATAZI !
NN
N
NC CN
CN
CH3
NC
CH3
CH3H3C
N
N N
NESTEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE
STEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE
DIZAJNIRANI PREMA STRUKTURI PRIRODNOG SUPSTRATA ENZIMA AROMATAZE ANDROSTENDIONA
SPREČAVAJU VEZIVANJE ANDROSTENDIONA ZA AKTIVNI CENTAR ENZIMA AROMATAZE
PREMA MEHANIZMU DEJSTVA:
● REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI
● PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI
●● IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZE
7α-[(4’-jodofenil)tio]androsta-4-en-3,17-dion
REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI
EFIKASNI SAMO DOK SE ODRŽAVA EFEKTIVNA KONCENTRACIJA LEKA U PLAZMI
O
CH3O
H
IS
O
CH3O
H
SH3C
19-(metiltio)-androsta-4-en-3,17-dion
PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI
Spora razgradnja kompleksa lek-enzim !
IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZE
SUICIDNI IREVERZIBILNI INHIBITORI, IMAJU DUGOTRAJAN EFEKAT U IN VIVO USLOVIMA - SVE DOK SE NE BIOSINTETIŠU NOVE KOLIČINE ENZIMA
CH3
O
CH3O
H H
OH FORMESTAN
ANDROGENI HORMONI
● ključna fiziološka uloga u muškom fenotipu
● primarne muške osobine – diferencijacija i rast muških polnih organa, početak i regulacija spermatogeneze, kontrola muškog seksualnog ponašanja
● razvoj sekundarnih polnih karakteristika muškarca u ekstragenitalnim strukturama (mišići, kosti, kosa, glas, koža, masno tkivo)
● anabolička aktivnost
CH3
CH3
H
H HAB
CD
5
17
18
19
O
CH3
CH3
OH
H
H H
ANDROSTAN (C19) TESTOSTERON, 1:1
17β-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON
3-ON-4-EN17β-ol
INDIKACIJE:
MUŠKI KLIMAKS, LEČENJE NEPLODNOSTI, HIPOGONADIZAM, PROBLEM SA
POTENCIJOM, DISFUNKCIJA TESTISA I U VIDU ANABOLIČKIH SREDSTAVA
O
CH3
CH3
OH
H
H H
O
CH3
CH3
OH
H
H H
H
5α-reduktaze
5α-DHT (STANOLON)
BIOLOŠKI AKTIVANTESTOSTERON
17β-hidroksi- 5α-androstan-3-on
METABOLIZAM TESTOSTERONA
Neakt.
OH
CH3
CH3
O
H H
H
O
CH3
CH3
O
H H
H
CH3
HO
H
H
CH3
HO
H
H
CH3
HO
H
H
17β-DEHIDROGENAZE
4-ANDROSTENDION
3333αααα,,,, 5555αααα 3333αααα,,,, 5555ββββ 3333ββββ,,,, 5555αααα
5α-AN D R O STE R ON(10% AK TIVNOSTI)
5β-E TIOH O L ANOL ON EPIANDR OSTE R ON
A B
CD
A BA B A B
Testosteron
METABOLIZAM TESTOSTERONA
TESTOSTERON - isključivo u obliku uljanih injekcionihrastvora, brzo metaboliše enzimima digestivnog trakta i prvim prolazom kroz jetru
5α:5β = 1:2
-17β - ESTRI
-17β-PROPIONAT
- 17β-CIPIONAT (ciklopentilpropionat)
- ENANTAT (C7)
- TESTOSTERON UNDEKANOAT (per os)
- BIS ESTRI
H3C COOH7 1
HO
CH3
CH3
OH
H
H H
ESTRI
METANDRIOL
O
C H 3
C H 3
O H
supstituciona terapijaestri otporniji prema metaboličkim reakcijama; produženo dejstvo /prodrug/
POLUSINTETSKI (derivati 17α – alkiltestosterona)
(IZRAŽENIJA ANABOLIČKA U ODNOSU NA ANDROGENU AKT.)
OH
CH3
CH3
O
CH3
H H
H
17αααα-METILTESTOSTERON
per-os
SAR ANDROGENA
9
17
CH3
CH3
OH
H
H H
O
17β-estarparenteralna aktivnost
17α-R (alkil)per-os aktivnost
17β - OH↑ aktivnost
3-keto ili 3α - OH↑ androgena aktivnost produženje 17α-alkil lanca
↓ aktivnost
izmena veličine prstena ↓ ili eliminacija androgene i anaboličke aktivnosti
5β-Hbez aktivnosti
ANABOLICI
● pozitivni bilans azota – smanjeni katabolizam i povećani anabolizamproteina u muškim seksualnim organima i mišićima
● testosteron uzrokuje retenciju azota povećanjem sinteze proteina imišićne mase
● hipertrofija mišićnih vlakana (povećanje ćelija), a ne hiperplazija(proliferacija)
● dejstva anabolika slična delovanju androgena (nemogućno potpuno odvajanje aktivnosti)
INDIKACIJE
● supstituciona terapija androgenima(zakasnela pojava puberteta, hipogonadizam, posle velikih hirurškihzahvata, kod pacijenata sauznapredovalom HIV infekcijom)
NEŽELJENI EFEKTI
● posledice kod oba pola: ↑ rizik odkoronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponašanje, ↑ holesterola(ateroskleroza), oštećenje jetre
● muškaraci: sterilitet i impotencija,hipertrofija prostate, ćelavost,ginekomastija
● žene: izostanak ovulacije i menstruacije, brada, grub glas,maljavost
SAR ANABOLIKA
CH3
CH3
OH
H
H H
O
eliminacija CH3 (19)↑ aktivnost
estarparenteralna aktivnost
17α-alkilper os aktivnost
5α - reduktaza↑ aktivnost
2,3 → heterociklus↑ aktivnost
izosterna zamena sa O ↑aktivnost
supstitucija X (pol. C4 i C9)↑ aktivnost
A
povećanje planarnosti i elektronske gustine u A↑ aktivnost
ANABOLICI
1) DERIVATI 5α-ANDROSTANA
2)DERIVATI 17α-ALKIL-5α-ANDROSTANA
3)DERIVATI 17α-METIL-TESTOSTERONA
4)DERIVATI 19-NOR-TESTOSTERONA
1) DERIVATI 5α-ANDROSTANA
CH3
CH3
OH
H
H H
H
CH3
O
H METENOLON
alkil (-CH3), 1,2● efikasni anabolički agens (poboljšanjedefinicije mišića)
● uljane injekcije (metenolonenantat)
● ne aromatizuje u estrogene, nije toksičan za jetru, ne utiče na lučenje testosterona
● za većinu sportista steroid izbora (najsigurniji)
2) DERIVATI 17α-ALKIL-5α-ANDROSTANA PER-OS
OKSANDROLON(1 : 2,5)
AO
CH3
CH3
OH
H
H H
CH3
O
H
1
3
2
CH3
CH3
OH
H
H H
CH3
PROMENE
17α-ALKIL-TOKSIČNI ZA JETRU
a
b
1
2
3
4
5
6
7
A B
C DCH3
CH3
OH
H
H H
CH3
HN
N
H
STANOZOLOL(1:3 – 1:6)
● derivat dihidrotestosterona sa pirazolom
● ne izaziva retenciju vode i preveliki rast mišićne mase
● poboljšava definiciju (kvalitet mišića)
● toksičan
● primena u veterini
3) 17α-ALKIL DERIVATI TESTOSTERONA
O
CH3
CH3
OH
CH3
H
H H
METANDROSTENOLON(DIANABOL) – sinonim za anabolike
● 1,4-dien analog 17α-metiltestosterona● ↑ snage, mišićne mase i fizičke izdržljivosti● feminizacija (ginekomastija)● povećano zadržavanje vode u mišićima● negativan uticaj na odnos LDL/HDL● androgena ćelavost, benigna hipertrofija prostate● ↑ nivoa dopamina u mozgu (euforija)● hepatotoksičan● inhibitor lučenja vlastitog testosterona
4) 19 NOR DERIVATI TESTOSTERONA
NANDROLON – 19-NOR TESTOSTERON
(1:2 –1:4)
DEKANOATFENPROPIONAT (C6H5CH2CH2COOH)(uljane injekcije)17
18
19
H
CH3
OH
H
H H
H
O
_ _
● dekanoat – terapija anemije sa renalnom insuficijencijom
● fenpropionat – terapija metastaza kancera dojki kod žena
● povećava čvrstinu mišića, snagu i izdržljivost
● snažno potire produkciju testosterona
● podstiče obnovu hrskavičavog tkiva
18
19
20 21
H
CH3
OH
H
H H
CH2CH3
1317
18
19
20 21
H
CH2
OH
H
H H
CH2CH3
O
CH3
ETILESTRENOL
(17α)-19-norpregna-4-en-17-ol
NORBOLETON
(17α)-(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-pregna-4-en-3-on
(1:22)
per-os
17α-alkil derivati 19-nortestosterona
SINTETSKI LEKOVI KOJI IMAJU ANTIANDROGENU I ANTINEOPLASTIČNU AKTIVNOST
INDIKACIJE: HIPERANDROGENIZAM I ANDROGEN-ZAVISNE NEOPLAZME
PRIRODNI ANTIANDROGENI:● ESTROGENI (INHIBICIJA SEKRECIJE)● GESTAGENI (KOMPETICIJA SA ANDROGENIMA U CILJNIM ORGANIMA)
PODELA:
● ANTIANDROGENI STEROIDNE STRUKTURE
● ANTIANDROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE (SPECIFIČNI,
SELEKTIVNI, BOLJI FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI)
ANTIANDROGENI
ANTIANDROGENI - STEROIDNI
O
CH3
Cl
CH3
CH3
O
O
O
CH3
OO
CH3
Br
CH3OH
CH3
H
CIPROTERON ACETAT BOMT
Ciproteron: 6-hloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dionKarcinom prostate, prerani pubertet, lečenje maskulinizacije i akni kod žena, efektina CNS, smanjenje hiperseksualnosti (libida)
BOMT: 6α-brom-17β-hidroksi -17α-metil-4-oksa-5α-androstan-3-on
F3C
NO2
N H
C O
C RH3C
CH3
ANILID1
2
3
N
N
O O
H CH3
CH2R
F3C
NO2
ANTIANDROGENI - NESTEROIDNI
R = H FLUTAMID
R = OH
HIDROKSIFLUTAMID
R = H NILUTAMID
(HIDANTOIN ANALOG
FLUTAMIDA)
derivati supstituisanih anilida i amida
F3C
CN
N H
C O
C OHH3C
CH2
1
2
3
O2S F
R = OH HIDROKSINILUTAMID
BIKALUTAMID
RACEMAT (R) ENANTIOMER
F3C
NO2
NH2
3-trifluoro-4-nitroanilin
INHIBITORI 5α- REDUKTAZA
O
5α-reduktaza
O
H
5α-DHT
5α-REDUKTAZE – ZNAČAJNI U METABOLIČKOJ AKTIVACIJI
TESTOSTERONA DO DIHIDROTESTOSTERONA (DHT; STANOLON)
● LEČENJE ANDROGEN-ZAVISNIH BENIGNIH I MALIGNIH TUMORA PROSTATE
N N
CH3
CH3
OR1
R
OH
R'
3-keto-4-aza možebiti zamenjen sa3-en-3-COOH
H ili male alkil grupe
Račvastelipofilne grupe
3-KETO-4-AZA MOŽE BITI ZAMENJEN SA 3-EN-3-COOH
RAČVASTE, LIPOFILNE GRUPE
H ILI MALE ALKIL GRUPE
N
CH3
CH3
O
H
H
H H
O
NH
H
12
43
R
H
U LEČENJU BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE
R = C(CH3)3 FINASTERID (PROSCAR)
CF3
F3C
R = DUTASTERID
3-KETO-4-AZA
PROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA
IMAJU BIOLOŠKU AKTIVNOST SLIČNU PROGESTERONU
PROGESTERON - PRIRODNI GESTAGEN, PROGESTIN
SEKRECIJA PROGESTERONA
● primarno lučenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno)
● žuto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoće
● nadbubrežna žlezda i testisi proizvode malu količinu progesterona (1-5 mg dnevno)
GESTAGENI ≡ PROGESTINI
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
PROGESTERON
pregna-4-en-3,20-dion
ULJANI INJEKCIONI RASTVORI I INTRAVAGINALNA PRIMENA
ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA
● kontrola rañanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima→ antikoncipijensi
● regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa
● redukcija razvoja endometrioza(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi
● terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija
NEŽELJENI EFEKTI
● mučnina, povraćanje,pospanost, neredovno krvarenje
● duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido
● slaba androgena aktivnost (akne, porast telesne mase)
progesteron 20 α / β- hidroksiprogesteron
5 β - pregnandiol 6α - hidroksiprogesteron
C H 3
C H 3
O
C
O H
O
C H 3
H H
H
1 7
6δδδδ −
δδδδ +
17α-HIDROKSIPROGESTERONAKTIVAN METABOLIT
METABOLIZAM PROGESTERONA
3α, 5β, 20αNEAKTIVAN METABOLIT
O
O
O
OH
H
OH
O
O
OH
HO
5β-pregnan-3α,20α-diol
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
B
C
= veza u B ili C povećana aktivnost
α (X ili CH3)povećana aktivnost
C11 - CH3povećana aktivnost
C21 - Fpovećana per os efikasnost
mali supstituentismanjenje nepoželjne GK aktivnosti
SAR GESTAGENA
SINTETSKI PROGESTINI
● prve generacije – kontracepcija (androgena aktivnost, neželjeni efekti)
● novi progestini – analozi sa povećanom selektivnošću za PR i bezefekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore →derivati androstana ili pregnana
KLASIFIKACIJA PROGESTINA PO GENERACIJI:
● I generacija – analozi 17α-hidroksiprogesterona
● II generacija – norgestrel i levonorgestrel
● III generacija – derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat
● IV generacija – nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin,dienogest i drospirenon
* najjači progestini
SINTETSKI PROGESTINI
Klasifikacija progestina na osnovu strukture:
● derivati 17α – hidroksiprogesterona
● derivati 19-norandrostana ili estrana
I DERIVATI 17α-OH PROGESTERONA
DERIVATI 17α -HIDROKSIPROGESTERONA (ESTRI: ACETAT, KAPROAT) DAJU SE PARENTERALNO.
DERIVATI 17α-HIDROKSIPROGESTERONA SA STRUKTURNIM PROMENAMAU CIKLUSU B (MEDROKSIPROGESTERON ACETAT, MEGESTROL ACETAT I HLORMADINON ACETAT) MOGU DA SE DAJU I PER-OS.
U KOMBINACIJI SA ESTROGENIMA ULAZE U SASTAV KONTRACEPTIVNIH DOZIRANIH OBLIKA ZA PER-OS PRIMENU.
POJEDINAČNO SE DAJU KAO HORMONSKI ANTINEOPLASTICI KOD NEKIH OBLIKA ENDOMETRIOZA I NEOPLAZMI.
SMANJUJU REDUKCIJU 20-ON
CH3, Cl
POVEĆAVA SE AKTIVNOST I SMANJUJE METABOLIZAM
CH 3
CH 3
O
C O
CH 3
O H
6
18
19
20
21
17
A
*
ESTAR
Mesta promene 6 i 7
DERIVATI 17α – HIDROKSIPROGESTERONA
CH3
CH3
O
C
O C
O
(CH2)4
O
CH3
CH3
H H
H
ACETATKAPROAT = HEKSANOAT
TERAPIJSKI ZNAČAJ IMAJU ESTRI 17α-HIDROKSIPROGESTERONA, ULJANI INJEKCIONI RASTVORI (i.m.)
HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT
CH3
CH3
O
C O
CH3
O C
O
CH3
CH3
MEDROKSIPROGESTERONACETAT
● 50 x aktivniji od progesterona (i.m.)
● kontraceptivno sredstvo (i.m.)
● 12-25 x veća aktivnost pri per os primeni
CH3
CH3
O
C
O C
4
O
CH3
O
CH3
CH3
6
7
MEGESTROLACETAT
DERIVATI 19 NOR-TESTOSTERONA
H
CH3
OH
H
H H
O
RR - ZASIĆEN (ANABOLIK)
R - NEZASIĆEN (GESTAGEN)(zadržavaju androgeni efekattestosterona)
CH3
O
OH
C C H
18
19
20 21
H
20-in
NORETINDRON (NORETISTERON)
O
OHH3C CH
H H
H H
(–)-form NORGESTREL I LEVONORGESTREL
● C 18 etil analog noretindrona, racemska smeša
● oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni
flaster), kontinuirana primena u obliku IUS
NORGESTIMAT I DEZOGESTREL
O
H
H3C
CH
H
HH
CH3
O
-NHO
● odsustvo okso grupe u položaju 3
OH
H
H2C
H3C CH
H
HH
NORGESTIMAT DEZOGESTREL
(oksim norgestrela – prodrug) (prodrug – metaboličkaaktivacija do 3-ketodezogestrela)
ORALNI KONTRACEPTIVI-ANTIKONCIPIJENSI
U KONTROLI RAðANJA I PLANIRANJU PORODICE
NISU LEKOVI U UŽEM SMISLU
VRSTE KONTRACEPCIJE:
1. PRIRODNE METODE KONTRACEPCIJE („PLODNI DANI“)
2. MEHANIČKA KONTRACEPCIJA (KONDOM, SPIRALA...)
3. HEMIJSKA KONTRACEPCIJA (SPERMICIDNA SREDSTVA)
4. HORMONSKA KONTRACEPCIJA („ANTIBABY-PILULA“)
5. INTRAUTERINA KONTRACEPCIJA
6. TRAJNE METODE KONTRACEPCIJE (STERILIZACIJA)
ZNAČAJNO:
● NAJVEĆI BROJ PREPARATA – ESTROGENSKA (µg) I
PROGESTERONSKA (mg) KOMPONENTA
● KOMBINOVANA ILI PROGESTERONSKA OC, TRANSDERMALNI FLASTERI,
VAGINALNI PRSTEN, KOMBINOVANE ILI PROGESTERONSKE INJEKCIJE,
SUBDERMALNI IMPLANTI, IUS, POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA
ORALNI KONTRACEPTIVI: SINTETSKI PROGESTIN (GESTODEN, NORGESTREL, NORGESTIMAT, LEVONORGESTREL I SL.) I ESTROGEN(ETINILESTRADIOL) ILI SAMO PROGESTIN
EFIKASNOST: 97-99,99 % (JEDNA OD NAJVEĆIH U FARMAKOLOGIJI)
MEHANIZAM: INHIBITORI OVULACIJE
DELOVANJE NA CERVIKALNU SLUZ, MOTILITET JAJOVODA
I ENDOMETRIJUM
HORMONSKA KONTRACEPCIJA
KORTIKOSTEROIDI
●● HORMONI KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZ
HOLESTEROLA
●● IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIČITIH HORMONA
●● MINERALOKORTIKOIDI(ALDOSTERON)
●● GLIKOKORTIKOIDI(HIDROKORTIZON = KORTIZOL)
PRIMENA KORTIKOSTEROIDA
●MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA)
● ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI
● KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA
● OČNE BOLESTI
● GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA
● HEMATOLOŠKI POREMEĆAJI
● INFEKCIJE
● ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA
● NEUROLOŠKI POREMEĆAJI
● TRANSPLATACIJA ORGANA
● PLUĆNE BOLESTI
● OBOLJENJA BUBREGA
● BOLESTI KOŽE
NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA(U SLUČAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE):
● PEPTIČKI ULKUS
● CUSHINGOV SINDROM
● SUPRESIJA NADBUBREŽNE ŽLEZDE
● BAKTERIJSKE I MIKOTIČKE INFEKCIJE
● KATARAKTA I GLAUKOM
● HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIČKA ALKALOZA SA
POVIŠENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA
● ATROFIJA KOŽE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNA
SINTEZA KOLAGENA)
● USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI
EFEKAT GK)
CH2
CH3
CH3
H H
H
CH3
A
B
CD
1
2
34
5
6
7
8
9
10
1112
13
14 15
1617
18
19
20
21
C21-PREGNAN
5α ili 5β
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
A3
4
1117
O
O
OH
glik
OH
glik
3-ON-4-EN
KETOL
OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDA
MINERALOKORTIKOIDI
ALDOSTERONALDOSTERON
POLUACETALPOLUACETAL
C
CH3
C
H H
H
CH2OH
A
12
34
5
67
89
10
1112
13
14 15
1617
18
19
20
21
O
O
HO
HO
C
CH3
C
H H
H
CH2OH
O
O
HOH
O
(11β)-11,21-dihidroksi-3,20-dioksopregn-4-en-18-al
● intramolekulska ciklizacija – nukleofilna adicija 2°alkohola na karbonilaldehida
21
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
H
DEOKSIKORTIKOSTERON21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dion
C11-deoksi derivat kortikosterona
ACETAT, PIVALOAT
ZAŠTITA OD C21 OKSIDACIJE
1/10
FLUDROKORTIZON
9α-fluoro-11β,17α, 21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion
9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost
C
CH3
CH3
F H
H
CH2OH
O
O
OHHO
GLUKOKORTIKOIDI
KORTIZOL (HIDROKORTIZON)
KORTIZON
11
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
OHHO
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
OHO
11β-dehidrogenaza
(11β)-11,17,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion
● kortizol – jači afinitet za receptor,cirkadijalni ritam
● gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma
● sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalnai imunosupresivna aktivnost)
● PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A
● PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE β-ORIJENTACIJE
● PRISUSTVO α-KETOLA U C17 β-ORIJENTACIJE
OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA
(FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST)
AB
C D
3 5
11
20C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
OHHO
AB
C D
3 5
11
20C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
OHHO
3αααα, 3ββββ → OH
5αααα, 5ββββ → H
20αααα, 20ββββ → OH
TETRAHIDRO DERIVAT(I FAZA METABOLIZMA U JETRI)
20C
CH2OH
OHH*
20R
11
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
HO
OHHO
H
11
C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
HO
OHO
H
11
20C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
OH
HO
OHHO
*
H
H
TETRAHIDROKORTIZOL TETRAHIDROKORTIZON
KORTOLONI (20α ili 20β)
3α,5β 3α,5β
HEKSAR
O
HO
CH3
CH3
O
OH
OH HOCH3
O
O
OH
H
HOCH3
O
O
OH
HO
O
HO
CH3
CH3
HOO
OH
Kortizol
Kortienska kiselina
NEAKT.
METABOLIČKA OKSIDACIJA BOČNOG LANCA KORTIZOLA
Aldehid
Ketokiselina
GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNOI ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE.
MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:
1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIM
FOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE“
(LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI).
2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX).
3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA
JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.
● KORTIZOL – MODEL SUPSTANCA
ANTIINFLAMATORNI STEROIDI
U ODNOSU NA NAČIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI
EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA:
● SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE
● LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE
U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI
STEROIDI SE DELE NA:
● HIDROSOLUBILNE (UVOðENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)
(INJEKCIONI I OFTALMOLOŠKI – BRZO ALI KRATKOTRAJNO
DEJSTVO)
● LIPOSOLUBILNE
MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLA
KORTIZOL 21-ACETAT
KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT
KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT
LIPOFILNI ESTRI (POVEĆANJE RESORPCIJE):
HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA)
KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT
KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINAT
KORTIZONACETAT (PER OS)
AB
C D
3 5
11
20C
CH3
CH3
H H
H
CH2OH
O
O
OHHO
NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIČKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNODELOVANJE
A B
CD
1
2
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
A B
CD
1
2
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
PREDNIZOLON PREDNIZON
3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL
11β,17α,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion
CH3
OH CH3OH
O
OH
O
1
2
Prednizolon
CH3CH3
OH
O
OH
O
1
2
O
Prednizon
KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA
(VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A)
LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT,
TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR
HIDROKSISIRĆETNE I STEARINSKE KIS.)
HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I
m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM
PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI
PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONA
C6 C9 C16
ALKILOVANJE ALKILOVANJE ALKILOVANJE
HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE OKSIDACIJA
HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE ALKILOVANJE
A B
CD
1
2
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
A1
2
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE
ALKILOVANJE,OKSIDACIJA
9
6
16
C11β-hidroksi-mikrobiološki
SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEĆAVAJU GK AKTIVNOST:
● 16α – OH
● 16α i 17α – ACETONID
● 16α i 17α – METIL
SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEĆAVAJU I MK I GK AKTIVNOST:
● 1 – EN
● 2α – METIL
● 9α – FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEĆAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLIČNO, ALI SLABIJE DELUJESUPSTITUCIJA POLOŽAJA 6α)
● 21 - OH
ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAČE VEZIVANJE ZA RECEPTOR
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
CH3
6α-METILPREDNIZOLON(URBAZON-ANTIASTMATIK)
C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEŠOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
CH3
F
FLUOROMETOLON
C21 – ACETAT, U OFTALMOLOGIJI
O C
CH3
CH3
δδδδ+δδδδ-
+
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
F
O
9
13
18
17
16
20
21
19
CH3
CH3
TRIAMCINOLON
TRIAMCINOLON ACETONID
KETALDIOKSOLANIZOPROPILIDEN
(LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
F
OH
9
13
18
17
16
20
21
19
11
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
F
O
9
13
18
17
16
20
21
19
CH3
CH3
F
O C
CH3
CH311
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHO
F
O
9
13
18
17
16
20
21
19
F
H
H
FLUOCINOLON
FLUOCINOLON ACETONID
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
F
CH3
C
CH3
CH3
CH2OH
O
O
OHHO
F
CH3
BETAMETAZON
17,21-DIPROPIONAT17-VALERAT17-BENZOAT21-FOSFAT-NATRIJUM
DEKSAMETAZONkapi za oči, visoka resorpcija
22
CH3
CH3
O
HO
O
∗∗∗∗O
O
CH2OH
H
C3H7
BUDESONID16α,17-[butilidenbis(oksi)-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion
R,S (smeša)
22R >>> 22SAFINITET ZA RECEPTOR
NEFLUOROVANI BUTILACETAL !
TIREOIDNI HORMONI
1O
I
I
HO
I
I
CH2 CH∗∗∗∗
NH2
COOH23
41'2'3'
4'
5' 5
TIROKSIN
TRIJODTIRONIN
O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin
O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin
1O
I
HO
I
I
CH2 CH∗∗∗∗
NH2
COOH23
41'2'3'
4'
5' 5
SUPSTITUCIONA TERAPIJA:
1. LEVOTIROKSIN (T4) – U OBLIKU Na-SOLI
SPORIJE DEJSTVO, JAČE VEZIVANJE ZA PROTEIN
TIREOGLOBULIN - U HRONIČNOJ TERAPIJI ZA ODRŽAVANJE
OPTIMALNIH KONCENTRACIJA TIROKSINA
2. LIOTIRONIN (T3) – BRZO I KRATKOTRAJNO DEJSTVO,
URGENTNA STANJA
3. LIOTRIKS – SMEŠA Na-SOLI T4 I T3 U MASENOM ODNOSU 4:1
4. DEKSTROTIROKSIN – SINTETSKI D(+)-STEREOIZOMER
TIROKSINA
ODNOS STRUKTURA - DEJSTVO TIREOIDNIH ANALOGA
A R1XBHO
1. ALANINSKI OSTATAK BOČNOG NIZA R1
A R1XBHO
● L-STEREOIZOMERI T4 I T3 SU AKTIVNIJI OD D-IZOMERA● NAJVEĆU TIREOIDNU AKTIVNOST IMAJU KISELINE SA 2 I 3 C ATOMA● ANALOZI T4 I T3 SA BOČNIM NIZOM ETILAMINA MANJE AKTIVNI OD ANALOGA SA KARBOKSILNOM GRUPOM● ZA DEJSTVO NEOPHODAN BOČNI NIZ U POLOŽAJU 1
2. CIKLUS A I POLOŽAJI C3 I C5
● PRSTEN A MORA BITI SUPSTITUISAN ATOMIMA JODA U POLOŽAJIMA C3 I C5● AKO SE I ZAMENI Br, ZADRŽAVA SE SMANJENA HORMONSKA AKTIVNOST● SUPSTITUCIJA VEĆIM ALKIL GRUPAMA NEAKTIVNI ANALOZI● USLOV ZA DEJSTVO: C3, C5-DISUPSTITUCIJA SIMETRIČNIM LIPOFILNIM GRUPAMA KOJE NE PRELAZE Van der Waalsov PREČNIK ATOMA JODA
3. ATOMSKI MOST IZMEðU CIKLUSA A I B
A R1XBHO
● DIFENIL ANALOG T4 DOBIJEN UKLANJANJEM KISEONIČNOG MOSTAJE NEAKTIVAN● ZAMENOM VEZUJUĆEG KISEONIKA SUMPOROM ILI METILENSKOM GRUPOM ANALOZI SA HORMONSKOM AKTIVNOŠĆU
4. CIKLUS B I POLOŽAJI C3‘ I C5'
● B-CIKLUS NEOPHODAN ZA HORMONSKU AKTIVNOST● SUPSTITUCIJA C3‘ POLARNOM GRUPOM SMANJENJE AKTIVNOSTI● C3‘ MONOSUPSTITUISANI ANALOZI SU AKTIVNIJI OD C3‘, C5‘ ANALOGASA ISTIM HALOGENOM● SUPSTITUENT U C5‘ SMANJUJE AKTIVNOST DIREKTNO PROPORCIONALNO VELIČINI SUPSTITUENTA
5. C4‘ – FENOLNA GRUPA
A R1XBHO
● ESENCIJALNA ZA OPTIMALNU HORMONSKU AKTIVNOST
● ZAMENA AMINO GRUPOM ZNATNO SMANJENJE AKTIVNOSTI
● C4‘ NESUPSTITUISANI DERIVAT - HORMONSKA AKTIVNOST
(METABOLIČKA C4‘- HIDROKSILACIJA)
● C4‘ – METILETAR IMA TIOMIMETSKU AKTIVNOST
● OKSIDACIJA MOLEKULA – PREVOðENJE U HINONSKU STRUKTURU
TIREOSTATICI
N
N
O
S
H
H
N
N
O
HS
H
N
N
O
S
H
H
CH3
12
34 5
6 12
3 4
5
N
NS
CH3
H
N
NHS
CH3
2-TIOURACIL
TION TIOL
6-PROPILTIOURACIL(6-n-propil-2-tiouracil)
METIMAZOL (FAVISTAN)
● INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)
top related