3. corticóides 3 março
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Glicocorticóides
Córtex da supra-renal
Divisão histológica e funcional:
Zona glomerulosa: secreção do mineralocorticóide aldosterona;
Zona fasciculada intermediária: secreção do glicocorticóide cortisol;
Zona reticular interna: secreção de desidroepiandrosterona (DHEA) e seu derivado sulfatado
SCHIMMER; PARKER, 2006
CYP11B2: Aldosterona sintase
CYP11B1: 11-hidroxilaseCYP17: 17-hidroxilase
Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal
Hormônio adrenocorticotrópico (ou corticotropina);
Produzido na hipófise anterior pelos corticotropos;
Peptídeo derivado da pró-opiomelanocortina por meio de um processo proteolítico;
Síntese e liberação depende do hormônio de liberação hipotalâmico CRH (hormônio de liberação da corticotropina);
ACTH estimula, via receptores de melanocortina (MCR), a secreção de glicocorticóides, mineralocorticóides e DHEA
SCHIMMER; PARKER, 2006
SCHIMMER; PARKER, 2006
Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal
Regulação pelos corticosteróides supra-renais através de retroalimentação negativa;
Ritmo diurno: ACTH atinge um pico nas primeiras horas da manhã, causando um pico de cortisol em torno de 8 h da manhã;
O estresse sobrepuja a regulação do eixo por retroalimentação negativa, levando à acentuada produção de corticosteróides (mecanismos não esclarecidos);
Lesão, hemorragia, infecção grave, cirurgia de grande porte, hipoglicemia, frio, dor e medo - manutenção da homeostasia.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Zona fasciculada da supra-renal
Células expressam as enzimas 17-hidroxilase (CYP17) e 11-hidroxilase (CYP11B1), que catalisam a produção de glicocorticóides;
Na ausência da adeno-hipófise, as zonas internas do córtex sofrem atrofia e a produção de glicocorticóides e de androgênios supra-renais encontra-se acentuadamente comprometida;
A zona externa, é regulada predominantemente por angiotensina II e K+ extracelular e não sofre atrofia na ausência de estimulação contínua da hipófise
SCHIMMER; PARKER, 2006
Zona fasciculada da supra-renal
Quando presente em níveis persistentemente elevados, o ACTH induz hiperplasia e hipertrofia das zonas internas do córtex supra-renal;
Hiperprodução de cortisol e de androgênios supra-renais;
Os níves de mineralocorticóides aumentam inicialmente e, a seguir, retornam a seus valores normais: escape do ACTH
SCHIMMER; PARKER, 2006
SCHIMMER; PARKER, 2006
Corticosteróides - efeitos
Alterações no metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos;
Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;
Preservação da função normal do sistemas cardiovascular, imunológico, nervoso e endócrino, dos rins e do músculo esquelético;
Capacidade de resistir ao estresse (estímulos nocivos e alterações ambientais).
SCHIMMER; PARKER, 2006
Agrupados de acordo com:
Potências relativas na retenção de Na+;
Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos: deposição hepática de glicogênio e gliconeogênese;
Efeitos antiinflamatórios
Mineralocorticóides: retenção de Na+;
Glicocorticóides: efeitos sobre o metabolismo da glicose e ações antiinflamatórias
SCHIMMER; PARKER, 2006
Corticosteróides - efeitos
Corticosteróides – mecanismos gerais dos efeitos
Receptores de corticosteróides: membros da família de receptores nucleares dos fatores de transcrição;
Transduzem os efeitos de um grupo diverso de pequenos ligantes hidrofóbicos:
Hormônios esteróides;
Hormônio tireoidiano;
Vitamina D;
RetinóidesSCHIMMER; PARKER, 2006
Receptores de glicocorticóides
Localizam-se predominantemente no citoplasma, numa forma inativa, complexado com outras proteínas até que ocorra a ligação dos glicocorticóides;
Ligação dos glicocorticóides: dissociação das proteínas e translocação para o núcleo;
Dímero de receptores: interação com seqüências de DNA denominadas elementos responsivos aos glicocorticóides: indução ou repressão de expressão gênica;
Interação com fatores de transcrição.SCHIMMER; PARKER, 2006
RECEPTORES INTRACELULARES E
NUCLEARES
RECEPTORES DE GLICORTICÓIDES
Figure 59-5. Intracellular mechanism of action of the glucocorticoid receptor.
The figure shows the molecular pathway by which cortisol (labeled S) enters cells and interacts with the glucocorticoid receptor (GR) to change GR conformation (indicated by the change in shape of the GR), induce GR nuclear translocation, and activate transcription of target genes. The example shown is one in which glucocorticoids activate expression of target genes; the expression of certain genes, including pro-opiomelanocortin (POMC) expression by corticotropes, is inhibited by glucocorticoid treatment. CBG, corticosteroid-binding globulin; GR, glucocorticoid receptor; S, steroid hormone; HSP90, the 90-kd heat-shock protein; HSP70, the 70-kd heat-shock protein; IP, the 56-kd immunophilin; GRE, glucocorticoid-response elements in the DNA that are bound by GR, thus providing specificity to induction of gene transcription by glucocorticoids. Within the gene are introns (unshaded) and exons (shaded); transcription and mRNA processing leads to splicing and removal of introns and assembly of exons into mRNA.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos tecidos que dependem de glicose contra a inanição:
Aumento da degradação de proteínas;
Estímulo da gliconeogênese (mobilização de aminoácidos, indução da transcrição de enzimas da via gliconeogênica) e do armazenamento de glicogênio;
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos tecidos que dependem de glicose contra a inanição:
Diminuição da utilização periférica de glicose (diminuição da expressão de transportadores de glicose membrana ?);
Aumento da glicemia: podem agravar o controle glicêmico em pacientes com diabetes e precipitar o desenvolvimento de hiperglicemia em pacientes pré-dispostos.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Metabolismo dos lipídeos:
Redistribuição da gordura corporal na presença de hipercortisolismo;
Facilitação permissiva do efeito lipolítico de outros agentes como GH e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos:
Aumento dos ácidos graxos livres após a administração de glicocorticóides.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Glicocorticóides - efeitos
Equilíbrio hidroeletrolítico:
Corticosteróide mais potente: aldosterona
Glicocorticóides também exercem efeitos:
Ação permissiva sobre a função tubular; ações que mantém a taxa de filtração glomerular;
Diminuição das reservas corporais de Ca2+: diminuem a captação intestinal e aumentam a excreção renal
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Sistema cardiovascular:
Hipertensão em pacientes com secreção excessiva de glicocorticóides e em pacientes tratados com glicocorticóides sintéticos (mesmo nos que carecem de qualquer ação mineralocorticóide significativa);
Mecanismos não estão esclarecidos;
Não se sabe se a hipertensão é causada por efeitos nos receptores de glicocorticóides ou mineralocorticóides.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Musculatura esquelética:
Ação permissiva para o funcionamento normal;
Quantidades excessivas: debilitação do músculo esquelético;
Miopatia por esteróides: fraqueza e fadiga em pacientes com excesso de glicocorticóides.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Sistema nervoso central:
Efeitos indiretos;
Manutenção da pressão arterial, da concentração plasmática de glicose e das concentrações de eletrólitos;
Efeitos sobre o humor, comportamento e excitabilidade cerebral.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Síndrome de Cushing
Vários derivados glicocorticóides utilizados como agentes farmacológicos apresentam, em geral, efeitos colaterais sobre os processos fisiológicos que acompanham sua eficácia terapêutica.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Corticosteróides - efeitos
Glicocorticóides - efeitos
Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:
Alteração da resposta imunológica dos linfócitos: modulação fisiológica do sistema imune - protegem o organismo contra as conseqüências potencialmente fatais de uma resposta exacerbada;
Uso na supressão de inflamação e no manejo de doenças autoimunes.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides - efeitos
Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:
Diminuição da liberação de fatores vasoativos e quimioatraentes;
Redução da secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas;
Extravasamento diminuído de leucócitos para áreas de lesão;
Diminuição da expressão de COX-2 e NO sintase 2;
Diminuição de fibrose
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade
Modificações químicas efetuadas na molécula de cortisol produziram derivados com maior separação entre as atividades glicocorticóide e mineralocorticóide.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Corticosteróides
Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade
Modificações também permitiram a obtenção de derivados com maiores potências e duração de ação mais prolongada:
Alteração na afinidade e na atividade intrínseca nos receptores de corticosteróides;
Alterações na absorção, ligação às proteínas, taxa de transformação metabólica, taxa de excreção ou permeabilidade da membrana.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade
Em nenhum destes derivados observa-se uma separação efetiva entre os efeitos antiinflamatórios e os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos;
Também não há uma diminuição dos efeitos supressores sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade
Fluoração na posição 9 intensifica a atividade glicocorticóide e mineralocorticóide, possivelmente relacionada com um efeito de retirada de elétrons no grupo 11-hidroxila vizinho;
Fludrocortisona: possui atividade aumentada no GR (10 x em relação ao cortisol) porém atividade ainda maior no MR (125 vezes em relação ao cortisol);
Uilizada na terapia de reposição de mineralocorticóides e não possui efeito glicocorticóide apreciável nas doses diárias habituais.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Glicocorticóides – relações entre estrutura e atividade
SCHIMMER; PARKER, 2006
Corticosteróides
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
Uso terapêutico dos corticosteróides resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:
Os decorrentes da interrupção da terapia: exarcebação da doença subjacente para a qual foram prescritos e insuficiência supra-renal aguda (retirada gradual do medicamento);
Os resultantes do uso contínuo de doses suprafisiológicas;
Potencialmente fatais
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
(1) Uso contínuo de superdosagem:
Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;
Alterações hidroeletrolíticas, hipertensão;
Alterações metabólicas: hiperglicemia
Resposta imune: aumento da suscetibilidade á infecções; risco de reativação de tuberculose latente.
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
(2) Uso contínuo de superdosagem:
Risco de úlcera péptica: principalmente em pacientes em uso de antiinflamatórios não-esteroidais;
Miopatia: fraqueza dos músculos proximais dos membros. Pode ser de gravidade suficiente para comprometer a deambulação; Diminuição da função respiratória;
Alterações comportamentais: nervosismo, insônia, alterações do humor, psicose franca, tendências suicidas.
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
(3) Uso contínuo de superdosagem:
Cataratas;
Osteoporose: inibição da ação dos hormônios esteróides gonádicos, diminuição da absorção de intestinal de cálcio, efeitos supressores sobre os osteoblastos, estimulação da reabsorção pelos osteoclastos;
Osteonecrose;
Atraso do crescimento em crianças
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
Se a terapia com glicocorticóides dura mais de uma semana, observa-se um aumento, relacionado com o tempo e a dose, na incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente fatais;
Com exceção dos casos nos quais os pacientes recebem terapia de reposição, os glicocorticóides não são específicos nem curativos;
São paliativos em virtude de suas ações antiinflamatórias e imunossupressoras.
Glicocorticóides - toxicidade
SCHIMMER; PARKER, 2006
Para diminuir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal:
Medicamentos de ação intermediária devem ser administrados pela manhã, em dose única;
Terapia em dias alternados
Glicocorticóides - usos
SCHIMMER; PARKER, 2006
Doenças endócirnas;
Doenças não-endócrinas:
Distúrbios reumáticos;
Doenças renais;
Doença alérgica;
Asma brônquica e outras afecções pulmonares;
Algumas doenças infecciosas
Doenças oculares
Glicocorticóides - usos
SCHIMMER; PARKER, 2006
Doenças não-endócrinas:
Doenças cutâneas;
Doenças gastrintestinais (doença intestinal inflamatória);
Doenças hepáticas (ex. hepatite auto-imune);
Neoplasias malignas.
SCHIMMER; PARKER, 2006
Inibidores da biossíntese dos esteróides adrenocorticais
Metirapona – inibição da CYP11B1;
Aminoglutetimida – inibiçãoCYP11A1;
Cetoconazol – em doses superiores às empregadas na terapia antifúngica: inibição da CYP17. Em doses mais altas: CYP11A1;
Trilostano – inibição da 3-hidroxiesteróide desidrogenase
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