5. sindrome nefrosica

Nefrologia - Programma

Nosografia delle nefropatie e semeiotica nefrologica

Insufficienza Renale Acuta I • •Generalità sulle nefropatie glomerulari

Insufficienza Renale Acuta II• •Vasculiti e microangiopatie trombotiche

Sindrome Nefritica• •Sindrome Nefrosica

Nefropatie intersiziali

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Nefropatie ischemiche•Insufficienza Renale Cronica•

Nefropatie ereditarieLa Dialisi

• •Rene e gravidanza Il Trapianto Renale• •

Sindrome Nefrosica

Proteinuria > 3.5 g/die (adulti) > 40 mg/h per m2 (bambini)

Ipodisprotidemia protidemia totale < 5,0 g/dL albuminemia < 3 g/dL aumento delle proteine alfa2 e beta

riduzione delle gamma globuline

Edema Iperdislipidemia aumento di colesterolo e trigliceridi

Lipiduria

Trombofilia

Sindrome clinica, associata a nefropatie glomerulari, caratterizzata da:

Dimensioni:I pori della membrana basale impediscono il passaggio delle proteine con P.M.>150 kD

Carica:glicosaminoglicani carichi negativamente che impediscono il passaggio delle proteine plasmatiche con P.M. tra 70 e 150 kD cariche negativamente (albumina)

PROTEINURIA

Correlata a dimensioni e carica elettrica delle proteine

1) Aumentata escrezione urinaria (> 3,5 g / 24h)

2) Inadeguata sintesi epatica (v.n. 12-14 g/die)

3) Aumentato catabolismo tubulare (v.n. 2-4 g/die)

Fattori Responsabili della Ipoalbuminemia

Strie di Muehrcke in corso di ipoalbuminemia

Iperdislipidemia

Colesterolo, Trigliceridi

1. Aumentata sintesi epatica delle lipoproteine (LDL,VLDL)- Ipoalbuminemia- Riduzione pressione oncotica- Perdita urinaria di fattori regolanti metabolismo lipidico

2. Ridotto catabolismo- Perdita urinaria e ridotta attività della lipoprotein lipasi- Ridotta attività lecitin-colesterol-acetil transferasi

Xantelasmi in presenza di ipercolesterolemia

Lipiduria

Sedimento urinario

Corpi ovali(luce polarizzata: goccioline lipidiche incluse nei cilindri)

Gocciole lipidiche(luce polarizzata: corpi birifrangenti dal tipico aspetto

a Croce di Malta)

Trombofilia

• Perdita urinaria dei fattori IX e XI

• Aumento dei fattori procoagulativi: fattore V e VIII

• Aumentati livelli di fibrinogeno

• Ridotti livelli di inibitori della coagulazione (ATIII)

• Alterazione del sistema di fibrinolisi (riduzione del plasminogeno)

• Aumentata reattività piastrinica

• Trombocitosi

• Disfunzione endoteliale

Edema Nefrosico

Edema periorbitaleEdemi declivi con segno della fovea

Edema generalizzato: anasarca

Patogenesi dell’Edema nella Sindrome Nefrosica

Teoria Classica “Underfill”

Forze di Starling

Proteinuria

ipoalbuminemia

Pressione oncotica

Volume plasmatico Vasopressina

Attivazione del sistema

renina-angiotensinaaldosterone

Eliminazione Tubulare di

acqua

EliminazioneTubulare di

SodioEDEMA

Complicanze

1) Tromboemboliche: • Trombosi arteria / vena renale• Embolia polmonare• Sindromi coronariche acute• Tromboflebiti• ……

Trombosi bilaterale delle vene renali associata a

sindrome nefrosica n engl j med 2006;354:1402

Complicanze

3) Alterazioni ormonali (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni

sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …)

4) Sindrome da malnutrizione (severa perdita proteica persistente

5) aumento rischio cardiovascolare aterosclerosi coronarica, progressione lesioni renali

2) Infettive

Aumentata suscettibilità alle infezioni:– riduzione dei livelli di immunoglobulina G e di

fattori della via alternativa del complemento– Condizione edemigena della cute, delle mucose

e delle sierose

Terapia di Supporto

• Diuretici / Albumina• Dieta iposodica (60/80 mmol/die)• Ridotto apporto di liquidi• Ace inibitori / Anti ATII-R• Statine• Profilassi anticoagulante• Profilassi anbibiotica

Glomerulonefriti associate a Sindrome Nefrosica

Primitive- Glomerulonefrite a lesioni minime- Glomerulosclerosi segmentaria e focale - Glomerulonefrite membranosa- Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2)

Secondarie- Lupus nefrite- Nefropatia diabetica- Nefropatia amiloidea- Nefropatia gravidica

GN Primitive a presentazione Nefrosica

• GN a lesioni minime (B: 65%, A: 10%)• GS segmentaria e focale (B: 10%, A: 35%)• GN membranosa (B: 5%, A: 30%)• GN membranoproliferativa (B: 10%, A: 10%)• Altre (B: 10%, A: 15%)

B = Bambini A = Adulti

GN a Lesioni Minime

Glomerulonefrite caratterizzata da una Sindrome Nefrosica completa e da lesioni svelabili solo alla Microscopia Elettronica

Definizione

GN a Lesioni Minime

• Più frequente causa di sindrome nefrosica nel bambino (80 % dei casi) con picco fra 2-6 anni

• Malattia relativanemte benigna• Microscopia ottica negativa• Microscopia elettronica mostra perdita degli

spazi sub-pedicellari• E’ spesso associata a disturbi respiratori• Altamente responsiva al trattamento steroideo

GN a Lesioni Minime

Immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare.

Alcuni studi fanno ipotizzare:– difetti genetici della nefrina– produzione di molecole ad attività

permeabilizzante della parete capillare (alterazioni della carica elettrica della MB basale glomerulare) e che inducono alterazioni proteiche della cellula epiteliale

Patogenesi

Sindrome nefrosica completa con proteinuria elevata

(4-20 gr/die) altamente selettiva (albumina)

Rapidamente responsiva agli steroidi (90%)

Frequenti recidive, ma prognosi a lungo termine buona

Può essere associata con:• Neoplasie (linfomi, linfoma di Hodgkin, leucemie)• Farmaci: FANS, ampicillina, litio• Allergeni (pollini, polveri, alimenti, etc.)• Infezioni (virali, ect.)• Fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)

GN a Lesioni Minime

Quadro Clinico e Decorso

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Glomerulo Normale

GN a Lesioni Minime

Cellule epiteliali eminenti

GN a Lesioni Minime

Decorso Clinico e Terapia

Nella maggior parte dei casi risposta favorevole alla Terapia Steroidea

Vi possono essere delle recidive

Rara la progreaaione verso la Insufficienza Renale

Fattori prognostici:-Tempo di risposta agli steroidi-Età (più favorevole nei bambini)-Assenza, comparsa e numero di recidive-Durata del periodo di remissione

GN a Lesioni Minime

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Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)

• Nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa, insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interesssano i glomeruli della zona iuxta-glomerulare del rene.

• Incidenza in aumento nell’adulto (Ispanici, ed Afro-americani)

• Bassa risposta agli steroidi• Sviluppa Insufficienza renale entro 10 anni (50%) • Ha una prognosi migliore nel bambino (forma leggera)

Definizione

1. Primitiva– Forme idiopatiche (10-35%)– Forme idiopatiche ereditarie

2. Secondaria– Associata con altre condizioni (HIV, eroina,

anemia falciforme, obesità)– Secondaria allo stato infiammatorio in altre

glomerulonefriti– Inefficace adattamento alla perdita di tessuto

renale (ablazioni renali, reflusso vescico-ureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale (GSSF)

1. GSSF Primitiva (Idiopatica)

Dovuta ad alterazioni immunologiche:

presenza di fattori, prodotti dai linfociti, che aumentano

la permeabilità vascolare

Dovuta ad alterazioni genetiche/ereditarie:

Tipo 1: mutazioni genetiche a carico della nefrina (proteina costitutiva, cromosoma 19)

Tipo 2: mutazioni genetiche a carico della podocina (proteina di regolazione, cromosoma 1)

Altre: mutazioni a carico di -actina-4, cromosoma 19)...

Associazione con: HLA-DR4, HLA-A28

Patogenesi

Ultrastruttura della membrana di filatrazione glomerulare

N Engl J Med 2006,354;13

2. GSSF Secondaria

Riduzione del parenchima renale• Risposta adattativa dei nefroni residui con ipertensione

glomerulare e ipertrofia compensatoria• Incapacità di replicazione delle cellule epiteliali con

accumulo progressivo di componenti della matrice extracellulare ed esposizione della MBG

Attivazione infiammatoria• Danno infiammatorio secondario a nefrite lupica,

Berger e vasculiti (TGF-ß stimola la proliferazione mesangiale), etc

Patogenesi

GSSF Primitiva (Idiopatica)

Microscopia Ottica

glomeruli alla giunzione corticomidollare:

a) aumento segmentario della matrice mesangiale, b) collasso delle anse corrispondenti,c) accumulo di materiale ialino acellulare

subendoteliale. La lesione inizia tipicamente in regione ilare progre-dendo dalla arteriola afferente all’ interno della matassa

Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile

Morfologia

Immunofluorescenza

Depositi di C3 e IgM nelle zone di sclerosi;

Microscopia Elettronica

Scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza simil-membrana basale

GSSF Primitiva (Idiopatica)

Morfologia

GSSF Primitiva (Idiopatica)

a) glomerulo in sclerosi totale (freccia)b) glomerulo con sclerosi segmentaria (doppia freccia)

GSSF Primitiva (Idiopatica)

Sclerosi segmentaria interessante parte della matassa capillare PAS 350x

GSSF Primitiva (Idiopatica)

Sclerosi segmentaria delle matasse capillari. Presenza di depositi (freccia) di materiale ialino e trombo ialino (asterisco) nelle zone di sclerosi: Depositi ialini nella parete della arteriola (freccia). Estesa fibrosi interstiziale e atrofia tubulare Tricromica 250 x

Deposito segmentario di IgM Immunofluorescenza

GSSF Primitiva (Idiopatica)

GSSF Primitiva (Idiopatica)

Deposito segmentario di C3 Immunofluorescenza

Esordio con sindrome nefrosica nel 70% dei casi Proteinuria glomerulare non selettiva Ipertensione arteriosa nel 30% dei casi Evoluzione verso la IRC entro 10 anni nel 50% dei casi

Fattori prognostici sfavorevoli:

– proteinuria nefrosica,

– ipertensione arteriosa,

– non risposta alla terapia steroidea,

– lesioni tubulo-interstiziali alla BR,

– insufficienza renale al momento della diagnosi

Quadro Clinico ed Evoluzione

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

Fuiano et al, Giornale Italiano di Nefrologia , Anno 18 n. 5, 2001, pp. 510-523

Recidiva nel Trapianto di Rene

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale

• Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5 mg/kg/die solo dopo il terzo mese

• Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die

• Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti

e 6 mg/kg nei bambini– efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata,

normale funzione renale e senza ipertensione arteriosa – Essa riduce la proteinuria e rallenta la progressione

verso l’insufficienza renale– percentuale di recidive piuttosto elevata

• - Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF

Terapia

Glomerulo Sclerosi Segmentaria e Focale