北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师,历任内分泌科主任,学科带头人...
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北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师,历任内分泌科主任,学科带头人 , 大内科副主任
1959 年毕业于北京医学院医疗系, 1966
年 5 月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业
1981 年 -1983 年在美国阿拉巴马州大学医学院内分泌研究室进修
曾任中华医学会内分泌专科学会副主任委员
享受政府特殊津贴待遇
高妍 教授 高妍 教授
高妍
糖尿病:一种系统性疾病
National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website) http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.
0
10
20
30
40
50
缺血性心脏病
死亡
率(
%)
Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.
心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因
其它心脏疾病
糖尿病 癌症 中风 感染 其它
2 型糖尿病患者心血管病发生率增加
任何心血管事件中风
间歇性跛行
心衰冠心病
心肌梗死心绞痛
猝死
冠心病死亡率
年龄调整后的风险比1 =无糖尿病个体风险
*P<0.1. †P<0.05. ‡ P<0.01.§P<0.001
Kannel WB, et al. Am Heart J. 1990,120:672-6
糖尿病男性糖尿病女性
0
5
10
15
20
25
30
35
年龄
调整
后的
每千
人年
死亡
率
Gu K et al. Diabetes Care 1998;21:1138-1145.
糖尿病患者心脏疾病死亡率显著高于非糖尿病患者
29.9
19.2
男性 女性
糖尿病
非糖尿病
所有心脏病 缺血性心脏病男性 女性
11.5
6.3
23.0
7.111.0
3.6
Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.
冠心病住院患者常合并高血糖状态
正常血糖糖尿病前期糖尿病患者
24%
全部入组人群 (n=3,513)
53%
冠心病住院患者中,约 77% 合并高血糖
3
Juutilainen A, et al. Diabetes Care. 2005, 28:2901–2907
East-West 研究: 18 年随访结果 (n=2,432)
冠心病合并糖尿病死亡率明显增高
心血
管死
亡率
(%
)
(糖尿病 +/ 冠心病 - ) vs (糖尿病 -/ 冠心病 + )
冠心病死亡 HR 1.9 (1.4-2.6)
糖尿病 +/ 冠心病 +
糖尿病 +/ 冠心病 -
糖尿病 -/ 冠心病 +
糖尿病 -/ 冠心病 -病程 ( 年 )
East-West 研究: 18 年随访结果 (n=2,432)
冠心病合并糖尿病死亡率明显增高
5
糖尿病心血管危险因素
代谢因素 凝血和炎症因素 血管相关因素
高血糖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高甘油三酯血症 低 HDL 胆固醇 小而密 LDL
高同型半胱氨酸血症
PAI-1 增加 血小板活化增加 纤维蛋白原增加 P 选择素, VCAM-1 和ICAM-1 增加 组织因子和 VII 因子增加 NO 生物利用度降低 C 反应蛋白增加
高血压 内皮依赖性血管舒张功能受损 动脉钙化增加 动脉顺应性下降
LDL ,低密度脂蛋白; HDL ,高密度脂蛋白; PAI-1 ,血浆纤溶酶原激活抑制物 -1 ; VCAM-1 ,血管细胞粘附分子 -1 ; ICAM-1 ,细胞间粘附分子 -1
Joslin 糖尿病学(中文版),第 14 版,人民卫生出版社, p906
糖尿病 /胰岛素抵抗诱发心血管疾病的机制
糖尿病 /胰岛素抵抗
高血压 高血糖 胰岛素作用受损
血脂异常 肥胖
内皮功能障碍 平滑肌细胞增生肥大血管炎症 内膜脂质堆积纤维化 高凝状态
动脉粥样硬化 /血栓形成
Joslin 糖尿病学(中文版),第 14 版,人民卫生出版社, p901
糖尿病致动脉粥样硬化的综合机理
高血糖、高血压、吸烟、免疫、血液流变学、同型半胱氨酸增高
内皮细胞损伤及功能异常
血小板聚集、黏附
多种生长因子
血管壁平滑肌细胞增生
血脂异常
脂蛋白修饰( LDL 、 VLDL )
T淋巴细胞、巨噬细胞聚集、浸润
动脉粥样硬化斑块
单核细胞黏附及血管壁内移行
泡沫细胞
糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素(一)
血脂异常 血脂异常是动脉粥样硬化的首要致病因素,可使冠心
病的死亡率增加 4 倍。 2 型糖尿病的典型血脂变化是高甘油三酯( TG )和低 LDL
高血压 伴高血压的糖尿病死亡率为不伴高血压糖尿病人群的
4-5倍 高血糖
高血糖是 2 型糖尿病大血管病变,特别是冠心病的危险因素。UKPDS 显示,高血糖与 CV 并发症的危险性呈连续性相关关系
糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素(二)
高胰岛素血症 肥胖和 2 型糖尿病都有胰岛素抵抗伴继发的高胰岛素
血症;腹型肥胖常作为预测冠心病的指标 微量白蛋白尿
出现微量白蛋白尿使糖尿病心脑血管病得患病率和死亡率增加 2-4倍
微量白蛋白尿不仅是肾脏受损的早期指标,也是心血管并发症的预测指标
HbA1c 增高 1%对于 T2DM 患者心血管事件影响
0.5 1.0 2.0RR
1.18 (1.10-1.26)
1.13 (1.06-1.20)
1.16 (1.07-1.26)
1.17 (1.09-1.25)
心血管疾病
冠心病
致死性冠心病
中风
Selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004:141:421-431
低血糖患者心脏缺血事件明显增加
Desouza C .Diabetes Care,2003,26:1485
1. 低血糖事件( 54次),其中10次伴随胸痛 , 其中 4次伴随心电图缺血性改变。
2. 59次的高血糖事件中只有 1次胸痛记录。
3. 血糖正常范围内时 ,无胸痛发作或者心肌缺血改变。
21 例 NPH 治疗,血糖控制良好( HbA1c=7.1% )、合并 CHD 的 T2DM 的患者,同时实施 72h CGMS 和 Holter监测
糖尿病合并冠心病的临床特点(一)
发生年龄: T1DM可早发于 30-40岁, T2DM多于 50-60岁
症状不典型: 心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更为常见 无症状冠心病可占 20 - 50%
•不典型心绞痛,无症状心肌缺血( 50-65% )、无痛性心肌梗死( 42-54.5% )
可有不典型症状:•疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等
陈灏珠主编,实用内科学( 12 版),人民卫生出版社, 2005. p1028
糖尿病合并冠心病的临床特点(二)
心肌梗塞的死亡率和发生率高: 糖尿病患者急性心肌梗塞得病死率为 27-38.7% ,
比非糖尿病心悸梗塞高 2-3倍 主要死于房颤、心源性休克
造影常见多支病变,狭窄程度重,多以复杂性病变为主
糖尿病冠心病病人常伴心脏自主神经病变 表现为静息心率加快,心电图 R-R 间期的变异较小
陈灏珠主编,实用内科学( 12 版),人民卫生出版社, 2005. p1028
糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者
患者例数 多支病变患者 (%) 研究(文献) 糖尿病 非糖尿病 糖尿病 非糖尿病 P
Value
TAMI 148 923 66 46 <0.0001
TIMI II 439 2,900 40.8 26.8 <0.001
Orlander et al. 236 348 58.2 41.6 <0.001
Stein et al. 1,133 9,300 32.4 28.2 <0.004
NHLBI 281 1,833 27.7 17.7 <0.01
CASS 317 1,843 85.8 77.7 <0.001
Joslin 糖尿病学(中文版),第 14 版,人民卫生出版社, p1020
2011年 AACE指南强调综合性糖尿病管理
强调用“综合性糖尿病管理方案”代替“常规的糖尿病管理”
即”全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”,而不仅仅是关注于”血糖的达标”
指南强调综合性糖尿病管理方案包括:降糖、降压、降脂、体重管理、抗凝
Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April
项目 治疗目标
血糖
空腹血糖 ﹤110 mg/dl
餐后 2 小时
﹤140 mg/dl
住院患者 140-180 mg/dl
HbA1c 总体:≤ 6.5% (个体化控制目标) ; 对健康状况不佳者可放宽
血压 ﹤ 130/80 mmHg
血脂
HDL-C 男性﹥ 40 mg/dl; 女性 ﹥ 50 mg/dl
TG ﹤ 150 mg/dl
LDL-C (mg/dl)
最高危≤ 70 mg/dl; 高危﹤ 100 mg/dl
体重 至少减少体重 5-10%; 或者避免体重增加
抗凝(阿司匹林)
心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防
2010 年中国指南强调 2 型糖尿病应综合治疗
随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加, 2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度以及其危害将显著增加
应针对 2 型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略,包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施
中国 2 型糖尿病防治指南 2010 版
( 150mg/dl)( 100mg/dl)
( 80mg/dl)
( 50mg/dl)
( 40mg/dl)
Steno-2 研究:强化综合管理降低死亡率和心血管事件
强化治疗组: HbA1c < 6.5%, TC < 4.5mmol/L , TG < 1.7mmol/L, BP130/80mmHg ,阿司匹林一级预防,使用 ACEI
常规治疗组: HbA1c < 7.5%, TC < 6.5mmol/L , TG < 2.2mmol/L, BP160/95mmHg ,不使用阿司匹林和 ACEI
ENDOCRINE PRACTICE Vol 12 (Suppl 1) January/February 2006N Engl J Med 2008;358:580-91.
46%59%
2012 年 ESC指南 : 心血管病合并糖尿病要关注降糖
•推荐降糖达标 HbA1C<7.0%
•降糖同时应尽量避免低血糖发生•降糖达标的同时难以完全避免低血糖的发生
Perk J, et al. Int J Behav Med. 2012. 19:403–488 7
Diabetologia 2012; 55:1577–96
健康饮食 , 控制体重,增加运动
二甲双胍
3 个月后,个体化 HbA1c不达标,可以开始药物联合治疗
高低风险中性 / 减少胃肠道反应 / 乳酸酸中毒低
二甲双胍+
二甲双胍+
二甲双胍+
二甲双胍+
二甲双胍+
最高高风险增加低血糖多变
胰岛素(通常是基础)
起始单药治疗
两种药物联合治疗
疗效 (↓HbA1c)低血糖体重主要副作用成本
疗效 (↓HbA1c)低血糖体重副作用成本
SU高中度风险增加低血糖低
TZD高低风险增加水肿 HF Fx高
DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高
高低风险减少胃肠道反应高
GLP-1 受体激动剂
2012ADA/EASD共识推荐:GLP-1 受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一
1796 研究联合 Met
LEAD-2 联合 Met
***
LEAD-1 联合 SU
Hb
A1c
<7%
的患
者比例
(%
)
早期应用利拉鲁肽使 66%的患者 HbA1c达标
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88 ( 1796 study )
*****
***
***
利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg
总体人群 (Lira vs. DPP-4i: 26 周 ) 或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽 (LEAD-2, -1,1796 研究 ) 达到 ADA HbA1c控制标准的受试者
***p<0.0001 **p<0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。
Lira vs. DPP-4i联合 Met
70
60
50
40
30
20
10
0
5552
36
53
66
56
23
43 45 44 43
55
22
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
GLP-1 受体激动剂低血糖发生非常少
利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类 (p<0.0001)
HbA1c 数值更低时,格列美脲组的低血糖发生率增加
Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P)
低血
糖事
件发
生率
/患者
年
26 周时的 HbA1c (LOCF)
6
5
4
3
2
1
0
6 6.5 7 7.5 8
磺脲类
利拉鲁肽 1.2 mg
利拉鲁肽 1.8 mg
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-2.8-2.3
-4.3-3.6
GLP-1RA 利拉鲁肽明显降低收缩压
-0.7-0.6
-2.6-2.8
收缩
压的
变化
(m
mH
g)
1796 研究联合二甲双胍
LEAD-2联合二甲双胍
LEAD-1联合 SU
Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍
利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg
整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796 研究 ,: 26 weeks); * 与对照药物有显著差异
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88 ( 1796 study )
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
LEAD荟萃分析 :GLP-1RA 利拉鲁肽调节血脂
Plutzky et al. EASD 2009, abstract 762.
*p<0.05 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; **p<0.05 vs. 利拉鲁肽 1.2 mgData expressed as mean value±95% CI.
总胆固醇 LDL (低密度脂蛋白)
利拉鲁肽 1.8mg
格列美脲利拉鲁肽 1.2mg
甘精胰岛素安慰剂
罗格列酮艾塞那肽
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
早期应用 GLP-1RA 利拉鲁肽体重明显降低
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
51% 43%
−2.6*
1.1
−2.8*-2.5
-3.0
-3.5
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5 0.3*
2.1
1796 研究联合 Met
LEAD-2联合 Met
LEAD-1联合 SU
-4.0
−2.8*
−3.7*
−1.2
Lira–DPP-4i联合 Met
−0.2*
体重
变化
(kg
)
利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg
−2.4*−2.2*
整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796 研究 ,: 26 weeks); * 与对照药物有显著差异
Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88 ( 1796 study )
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
利拉鲁肽减少内脏脂肪
•体重降低的三分之二是脂肪组织的减少(利拉鲁肽 1.8mg )
体内脂肪变化DEXA (双能 X-线吸收仪)扫描
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
体内脂肪
变化
, kg
利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍
-1.6(-1.1%)
-2.4(-1.2%)
利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍
内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
内脏脂肪 皮下脂肪
体内脂肪
变化百
分比
(%)
-17.1*-16.4
-7.8 -8.5
Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72
降糖 降压 降脂 体重管理 复合终点
GLP-1对心血管系统可能有保护作用
心脏 ( 心肌 )
• 增加葡萄糖摄入( 非胰岛素机制 )
• p38 MAP激酶活性• GLUT-1转运
• 抑制凋亡
血管系统• 一氧化氮依赖性血管舒张• 在培养的内皮细胞中减少由 TNF介导的 PAI-1 分泌
肾当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿
GLP-1
1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:142–503. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:81–6; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:57–65; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:59–66; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51
总结
糖尿病与心血管互为影响,两者并存死亡率明显增加。
高血糖通过多种途径使内皮细胞和血小板功能紊乱,动脉血栓形成,促进心血管病变发生、发展。低血糖亦使心血管事件明显增加。
糖尿病合并心血管并发症需要综合治疗,并考虑降糖疗效、安全性及心血管获益。
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