a gyermekpulmonológia aktualitásai 2000 után
Post on 30-Dec-2015
17 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
A gyermekpulmonológia aktualitásai 2000 után
Dr.Gyurkovits Kálmán
Mosdósi Tüdő- és Szívkórház
Békéscsaba, 2006.november 2.
GY.PULM.AKTUALITÁSOK
• A specializálódás szükségessége
– a TBC-től a CF LTx-ig– önálló subdiscipl. EU 2000
• A tudomány gyors fejlődése
– molekuláris biológia– genetika, immunológia– technika függő klinikum– farmakogenomika
• Gyógyszerkutatás gyermekeken
– újabb lehetőségek– relatív elmaradás– a szabályozás módosítása
GyermekPulmonológia
Infektológia
Közegész-ségügy
Radiológia
Klinikaiimmunológia
Onkológia
Bőrgyó-gyászat
Klinikaigenetika
Intenzívellátás
Kardiológia
Fül-orrgégészetBronchológia
Gyermekpulmonológia =integráló klinikai szakterület
Gyermekgyógyászat
Pulmonológia
A gyermektüdőgyógyászat alapjai, szakterületei, társszakmákkal és
szakágakkal való kapcsolatai
• CSECSEMŐ- ÉS GYERMEKGYÓGYÁSZAT CSECSEMŐ- ÉS GYERMEKGYÓGYÁSZAT • BRONCHOLOGIA - LÉGZÉSFIZIOLÓGIA - RTG• INFECTOLOGIA - PHTYSIOLOGIA• IMMUNOLOGIA - ALLERGOLOGIA• ANYAGCSERE BETEGSÉGEK – GENETIKA• INTENZIV TERÁPIA - GÉPI LÉLEGEZTETÉS• KARDIOLÓGIA - F.O.G. - BŐRGYÓGYÁSZAT• KLINIKAI FARMAKOLÓGIA• REHABILITÁCIÓ - KÖRNYEZETEGÉSZSÉGÜGY
SZAKKÉPZÉS - SPECIALIZÁCIÓ
• HAZAI ELSŐ SZAKVIZSGA – tbc – 1959
• GYERMEKPULMONOLÓGUS ráépitett szakképesítés
• EU HARMONIZÁCIÓ
• ÖNÁLLÓ SUBDISCIPLINA 2000-től
• REZIDENSI CURRICULUM – 2 év alapképzés + 3 év szakspecifikus gyakorlat
Asthma bronchiale
A leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban:
prevalenciája egyre nő, a súlyossága és a halálos esetek száma
gyarapszik, egyre súlyosabb költségeket ró a társadalomra.
Cisztás fibrózis
A kaukázusi rassz leggyakoribb autosom recesszív betegsége.
Széles klinikai spektruma,sokszervi manifesztációja és
szövődményei szinte az egész gyermekgyógyászatot átfedik.
A klasszikus CF
• hátterében a 7 kromoszóma CFTR génjének 2 mutációja áll,
• ez a sejtfelszínen folyadék és elektrolit eltéréseket
eredményez,
• melynek következménye abnormális szekréció és
gyulladásra adott válasz,
• légúti obstrukcióra és gyulladásra hajlamosít,
• a tüdő, a pancreas, a bél, a máj és a vas deferensek
súlyos károsodását okozva.
A CFTR mutációk molekuláris és klinikai következményei
Normál I II III IV V
G542X
394delTT
G551D R117H
AlternativeSplicing
3849+10kbC–>T
A455E
Nincsszintézis
Blokkoltkialakulás
Módosultátvezetés
Blokkoltreguláció
Csökkentszintézis
súlyos betegségenyhe, atípusos betegség
AA deletioDF508
Pancreas
Verejtékmirigy
Tüdő
Vas deferens
Funkcionális küszöbök
CF
TR
fun
kció %
100%
50%
0
GENOTÍPUS/FENOTÍPUS KORRELÁCIÓ CF-BAN-Residuális CFTR funkció
Diagnosztika– A CF diagnosztikus kritériumainak mindenben
megfelelő páciensek.
– Egészségesek.
– Tünetmentes páciensek 2 CF mutációval, de nem klasszikus CF fenotípussal.
– Egy, vagy több, a klasszikus CF tünetet mutató páciensek, akik verejték és genetikai tesztje negatív.
kön
nyű
dia
gn
ózi
sn
ehéz
dia
gn
ózi
s
Az asztmát meghatározó Az asztmát meghatározó alapfolyamatokalapfolyamatok
Az asztmát meghatározó Az asztmát meghatározó alapfolyamatokalapfolyamatok
az asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktoraiaz asztma kifejlődésének rizikó faktorai
GYULLADÁSGYULLADÁSGYULLADÁSGYULLADÁS
légútilégúti
hhyperreyperreaktivitásaktivitás
légútilégúti
hhyperreyperreaktivitásaktivitás légútilégúti oobstrubstrukckciióólégútilégúti oobstrubstrukckciióó
az exacerbáció rizikó faktoraiaz exacerbáció rizikó faktorai az exacerbáció rizikó faktoraiaz exacerbáció rizikó faktorai TünetekTünetekTünetekTünetek
simaizom spazmus
mucosa oedema
nyákprodukció
remodelling
Sejt és szöveti folyamatok asztmában
IL-9IL-4
IL-3
GM-CSF
IL-5
IL-3
BasophilMastocyta Eosinophil
Gyulladás
Th2-sejtTh2-sejt
Dendritikus sejtDendritikus sejt
IL-4, IL-13
MucusMucus
Structurális átépülés
TGF
ET-1
VEGFEotaxin
Fibroblastok
SimaizomErekIdegek
IgE
Klaus F. Rabe, 2005.
Remodeling– A csillószőrös hengerhám destrukciója
– A fibroblast proliferáció serkentése
– Kollagén épül a bazál membránba
– Simaizom hipertrófia
– Kehelysejt hiperplázia
– Subepitheliálisan és az extracelluláris mátrixba kollagén
proteoglikánok, tenascin és fibronektin rakódik.
– A FEV1 a terápia ellenére csökken.
– A remodeling korrelál a plazma eosinofiliával, de az
exacerbációktól eltekintve nem korrelál a
bronchiális hiperreaktivitással.
Az asztma kezelés céljaiAz asztma kezelés céljai
Elérni és fenntartani a teljes kontrollt a tünetek felett.
Kivédeni az exacerbációkat. Közel normál értékű légzésfunkció fenntartása. Fenntartani a normál aktivitást és
terhelhetőséget. Elkerülni a gyógykezelés mellékhatásait. Kivédeni az irreverzibilis légúti obstrukciót. Elkerülni az asztmás halált.
Elérni és fenntartani a teljes kontrollt a tünetek felett.
Kivédeni az exacerbációkat. Közel normál értékű légzésfunkció fenntartása. Fenntartani a normál aktivitást és
terhelhetőséget. Elkerülni a gyógykezelés mellékhatásait. Kivédeni az irreverzibilis légúti obstrukciót. Elkerülni az asztmás halált.
A terápia alapelvei
• Az enyhe epizodikus asztma esetében rövidhatású β2- agonistβ2- agonistaa alkalmazása alkalmazása elegendő.elegendő.
• A A többi lépcsőben ICStöbbi lépcsőben ICS alkalmazása az alkalmazása az elsődleges. elsődleges.
• Ha a kezdeti nagyobb dózis után nem csök-Ha a kezdeti nagyobb dózis után nem csök-kenthető a ICS adagja napi 400 ug budeson-kenthető a ICS adagja napi 400 ug budeson-idnak megfelelő dózis alá, akkor elsősorban idnak megfelelő dózis alá, akkor elsősorban LTRA-val kell kiegészíteni.LTRA-val kell kiegészíteni. Különösen más allergiás manifesztáció esetén!
Megelőzhető-e az asztma?
GénekADAM 33PHF11DPP10
AllergénekLevegőszennyezés
Diéta
Immunizátió
Légúti fertőzésBélflóra
Asztma fenotípusok
• Rapidan progrediáló asztma (ULRIK)
• „Kinőhető asztma” (PAHHUYSEN,GROL)
• LTRA-ra jól reagáló asztma (DRAZEN)
• LABA-ra jól reagáló asztma (ULRIK)
„Az asztma és atópia genetikai tanulmányozásában a legnagyobb gond a fenotípusok meghatározása.”
J.W. Holloway*,#, H. Jongepier}, B. Beghe´*, G.H. Koppelman, S.T. Holgate*, D.S. Postma 2003.
Genotípus - Fenotípus
• „A genotípus-fenotípus összefüggések feltárásához szükséges adatgyűjtés még hosszú éveket vehet igénybe.
• A molekuláris genetikai módszerek objektív eredményeit kell korrelációba hozni a néha nagyon is szubjektív panaszokkal, tünetekkel.”
Méhes K., Kosztolányi Gy. 2006.
Genotípus - Fenotípus
• Talán segít, ha nem az egyszerű gén polimorfizmust, hanem a haplotípust vetjük össze a fenotípussal.
• Leginkább a pontosabb klinikai kép genomikai szemléletű vizsgálatától várhatók a terápiában és a prevencióban hasznosítható megállapítások.
GYÓGYSZERHATÁS GYERMEKEKEN
• Az 1950-60-as évek gyógyszerkatasztrófái • Perinatális időszak, szoptatás • Különböző fejlődési szakaszok
– adagolás– farmakokinetika– farmakodinámia
• Interakciók• Nem-kívánt gyógyszerhatások
– dózisfüggő - pl. érzékenység– nem dózisfüggő - pl. késleltetett hatás
GYERMEK: hőem. lymphadenomegalia hasi panaszokFELNŐTT: bőrkiütés hányinger fejfájás
Aktualitások
• Felgyorsult tudomány fejlődés
• Kibővült lehetőségek
• Folyamatos költségnövekedés
• Nem-kívánt hatások minimalizálása
• EU szabályozások
GYERMEKGYÓGYÁSZATI KF NEHÉZSÉGEK
E t i k a i T u d o m á n y o s
• kiskorúság korspecifikus fiziológia és
patológia• korlátozott cselekvőképesség • (beteg / szülő felvilágosítása) objektív mérések
hiánya• felesleges invazív beavatkozások és nehézségei• placebo alkalmazása pszichés terhek• genetikai vizsgálatok változatos
prognózis
A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF
• risk: benefit cost: benefit
• tolerabilitás hatásosság
• ellenőrzött vizsg. „off label” felhasználás
• gyakran az empíria evidencia
• partnerség kiszolgáltatottság
• Európa Tanács 2001/20EC irányelve (KF vizsg. egységes etikai vélemény kialakítása) tv. szab. hat.idő: 2003, hatályba lépés:
2004.05.01.• Tv. rend. Eü. Min. 24/2002 (IV.9.) (gyógyszervizsgálati feltételek meghatározása) Eü. Min. 35/2005. (VIII.26.) (vulnerábilis vizsgálati alanyokra vonatkozó
szigorúbb feltételek)
A SZAKMA SZABÁLYAI Gy.gy. KF
JOGI SZABÁLYOZÁS
• NIH 1998 (USA) – gyógyszervizsgálat kötelező (FDA) • Tv. 2002: Best Pharmaceutical for Children (piaci védettség + 6 hónap)• EU 2005: Gy.gy. KF – kiemelt program
• Irodalom: Patrina et al.: Clinical trials in childhood Lancet, 364, 803-11, 2004. Borvendég: Gyógyszereink 54, 120, 2004.
Mikor szolgálja a KF vizsgálat a gyermekek érdekeit?
(Eü. Min. rend. 35/2005)A kiskorúakon végzett klinikai vizsgálatok elvégzése vulnerábilis populáción is etikus és (a szponzoron kívül) a résztvevő érdekeit szolgálják. Így:
• a szóban forgó kutatás nélkülözhetetlen a cselekvőképes személyeken végzett klinikai vizsgálatok révén szerzett adatok validálásához;
• a kutatás közvetlen kapcsolatban van azzal a klinikai kórképpel, amelyben a kiskorú/nem cselekvőképes nagykorú szenved;
• semmiféle anyagi ösztönzés nem alkalmazható;
• a kockázati küszöbértéket, a fájdalom mértékét egyedileg határozzák meg, lehetőség szerint minimalizálják, és folyamatosan figyelemmel kísérik;
• a vizsgálati tervet az ETT KFEB gyermekgyógyász / pszichiáter szakorvos véleményének birtokában szakmailag-etikailag támogatja.
A fejlődés útja
• Törekedni kell arra, hogy több és több felkészült gyermekgyógyász vegyen részt klinikai vizsgálatokban, és hogy egyes gyermekgyógyászati intézményekben kialakuljon az infrastruktúra, amely a vizsgálatok elvégzésének természetesen feltétele.
• (Clinical trials in children. The Lancet 2004; 364, 9436: 803-11)
A farmakogenomika ígérete
• A farmakogenomika tudománya a genomika, mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszerbiológia kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe: gyógyszerhatékonyság és mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztése, új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon.
• (Falus András – 2006.)
A jövő szolgálata
• Beteg gyermekeink, unokáink és születendő dédunokáink jobb, biztonságosabb gyógyszerekkel való ellátása a jövőben csak széles körű szakmai, társadalmi és természetesen ipari összefogással lesz biztosítható.
(Borvendég J.: Gyógyszereink 2004)
top related