a természetes immunválasz. immungenetika/genomika az mhc

A természetes immunválasz.Immungenetika/genomika

Az MHC.

A természetes immunválasz.Immungenetika/genomika

Az MHC.

„„Az immunológia alapjai” előadásAz immunológia alapjai” előadásorvostanhallgatók részéreorvostanhallgatók részére

2006. február 13.2006. február 13.

Dr. Falus András Dr. Falus András egyetemi tanáregyetemi tanár

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai IntézetIntézet

Semmelweis EgyetemSemmelweis EgyetemÁltalános Orvostudományi KarÁltalános Orvostudományi Kar

Elsődleges védelmi vonal nincs latencia, azonnali hatás

multivalens funkció

sejtes-szolubilis védelem

Szoros, kétoldalú szabályozás a veleszületett és fajlagos immunitás

között

Nyál, könny és egyéb szekrétumok (pl. lizozim)

Gyomornedv (HCl) savas pH (de: Helicobacter)

Vérlemezkék

Lokális komlement aktiváció (proteolitikus kaszkád)

Fagocitózis (komplement, vérlemezkék által is serkentve

Elsődleges barrierek:

PAMP PRR

mintázat mintázat felismerés

pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors

„Veszély (danger) modell”

Az APC-ket a patogén, toxin, mechanikai ártalom, stb. következtében sérült sejtekből származó „veszély (alarm) jelek” aktiválják

A „veszély jelek” jellemzői:

nem ép vagy fiziológiásan pusztuló (nekrotizáló, de nem apoptotikus) sejtek szolgáltatják

konstitutívak vagy indukálhatók

intracellulárisak vagy szecernáltak

származhatnak az extracelluláris matrixból is

Tehát

nem a patogén „idegen” volta a választ kiváltó tényezőa „saját” nem egyedüli feltétele a toleranciának

KONZERVATÍV SZERKEZET: TOLL RECEPTOROK

in sepsis, GI tract, wound healing, vascular surgery and oncology

drosophila human

Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

Toll receptorok PAMP-ot ismernek fel

1883 Fagocitózis, a vakcináció sejtes teóriájaMecsnyikov

1845-1916

fagocitózis

O O

NADPH NADP

2

-

2

.

e -

O + 2H2

.- +H O

2 2

Cl + H O2 2

MPOClO + H O

2--

MPO: mieloperoxidáz(neutrophil granulocyta)

Killing reaktív oxigén gyökökkel (intracelluláris paraziták ellen)

makrofág neutrofil

Genetikai hiány: CGD

Features of immune defence genes:

PolygenicPolymorphic

Associated with diseaseEvolve rapidly

ClusteredForm repertoires

Networked

Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003

The genome’s investment in defence?

1,37525,000

= 5.5%

Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

MHC (major histocompatibility complex,

fő szöveti összeférhetőségi komplex)

MHC (major histocompatibility complex,

fő szöveti összeférhetőségi komplex)

sejtfelszíni fehérje

genetika

funkció

TRANSZPLANTÁCIÓ IMMUNOLÓGIÁJA

1. fő HLA antigének

2. Minor H (histocompatibility) antigének (H-Y)

marker: immunrendszer felismeri a sajátot és a nem sajátot

A potenciális szervdonor teljesen megegyezhet a recipiens fő MHC-ivel, de a szervkilökődés veszélye

fennállhat a nem egyező minor antigének miatt.

Két molekulakészlet:

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

genetikaikülünbség

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

memória!

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

T sejt függőreakció

MHC I MHC II

ß1

ß2m

ß lánc

ß2

lánclánc

1

2

2

3

1

44 kD 34 kD 28 kD

COOHCOOHCOOH

12 kD

plazmamembrán

NH2

NH2 NH2

Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén

Minden magvas sejt felszínén

Nem-kovalens heterodimerek

MHC I MHC II

ß1

ß2m

ß lánc

ß2

lánclánc

1

2

2

3

1

44 kD 34 kD 28 kD

COOHCOOHCOOH

12 kD

plazmamembrán

NH2

NH2 NH2

Immunogén alloantigén fehérjék a sejtek felszínén

minden sejt felszínén egyes sejtek felszínén

Szövet MHCI MHCII

LymphoidT sejt +++ +B sejt +++ +++Macrophag +++ ++ (ind)Dendritikus sejt +++ +++thymus epithel + +++

Más magvas sejtneutrophil +++ -hepatocyta + -vese + -agy

Nem magvas sejtvörösvértest - -

MHC

1. Polimorf ( populációs szinten)

2. Poligénes

3. Kodominánsan öröklött

MHC I MHC II

ß1

ß2m

ß lánc

ß2

lánclánc

1

2

2

3

1

44 kD 34 kD 28 kD

COOHCOOHCOOH

12 kD

plazmamembrán

NH2

NH2 NH2

MHC-I (HLA-A, B or C)

„zárt” gödör

8-9 aminosav

MHC-II (HLA DR, PD or DQ)

„nyitott gödör”

11-20 aminosav

MHC

1. Polimorf (populációs szinten)

2. Poligénes

3. Kodominánsan öröklött

HLA-A3

HLA-A1

HLA-B27HLA-B12 HLA-C3

HLA-C1

HLA-DR2

HLA-DR4

HLA-DP3 HLA-DP4

HLA-DQ2

HLA-DQ3

B-LIMFOCITA

Nagyfokú heterogenitás (exon szintű polimorfizmusok!)

kodomináns öröklésmenet

HLA-A, B, C

HLA DR, DP, DQ

poligénia!

MHC génkomplex

MHC I

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)

HLA

B CHLA

X E

H L AA H G F

MHC gének

~1700 kb

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)

R 12K DP

b2a2b1a1 R 12 4 10 11DQ

b2a2b3DQ

b1 a1

DRb

DRa

~850 kb

MHC II

nem MHC- MHC gének

MHC III

emberi 6. kromoszóma p 21.3 (~3500 kb)

C4B21A

C4A21B

Bf C2 Hsp70

TNFa b BAT1

MHCnem MHC- gének

~680 kb

MHC I

MHC II

MHC II

5'

5'

5'

3'

3'

3'

W(H) X Y

1 2 3

1 2

1 2ß ßß

szabályozó szignal exonok transzmembrán nem-transzlálódós z a k a s z o k

Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek

megfelelő recipienst

HLA A, B, DR

allotipus egyezést keresnek először

A biológiai lényeg: /antigén/peptid kötés—antigénprezentáció

EZT AZ MHC/PEPTID KOMPLEXET ISMERI FEL A T SEJT

MHC I

MHC II

Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja

Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál

Lehetséges magyarázatok:

peptid preferencia

kapcsoltság betegséggénekkel

molekuláris mimikri

Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk

Autoimmune chronic hepatitis DR3 14Addison's disease DR3 9Ankylosing spondylities B27 100Birdshot chorioretinopathy A29 100Celiac mdisease DQ2 30Diabetes Mellitus, type I DQ6 10Graves disease DR3 4Hemochromatosis HFE (A3) -Multiple sclerosis DR3 10Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100Postinfectious arthridites B27 10-20Rheumatoid arthritis DR1, 4 7Posirasis vulgaris Cw6 5Reiter's disease B27 35

Miért vagyunk ennyire sokfélék??

Nincs válasz az egyed szintjén !

Populációs előny!

Mindenki másképp egyforma(Mérő László)

A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.

HLA-G (a trofoblaszt sejteken)

MHC

1. Polimorf ( populációs szinten)

2. Poligénes

3. Kodominánsan öröklött