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Actualités sur les déficits humoraux primitifs
Claire Fieschi
Département d’Immunologie Clinique
INSERM U1126, Centre Hayem
Hôpital Saint-Louis, Paris
Les Déficits Immunitaires Communs Variables
• défaut de production d'anticorps: hypo-IgG et hypo-IgA +/- hypo-IgM
• Prévalence ≈ 1 / 30 000 (?)
• M = F
• Diagnostic vers 15 - 30 ans
• Essentiellement chez des « caucasiens »
• Formes familiales: 20% (?)
Transmission AD (le plus souvent)
– Hémopathie lymphoïde (Myélome, LLC)
– Syndrome Néphrotique
– Entéropathie exsudative
– Cryoglobulinémie
– Médicaments (?)
Eliminer une hypogammaglobulinémie secondaire
Diversité des présentations
• Dans une même famille
– DICV
– IgA-D
– Déficit en sous-classe(s) d’IgG
– Hypo-IgM
• Chez un même patient
– Gammaglobulines normales ou augmentées avant l’hypogamma
– Progression: IgA-D -> IgA-D+ s/cl (G2, G4) -> DICV
Diagnostic différentiel
• Adulte (60 ans)
• Thymome
• Hypogammaglobulinémie
• Non corrigé par la thymectomie
• Déficit de l’immunité cellulaire/Infections opportunistes
• Absence de lymphocytes B circulants
• Erythroblastopénie
• Neutropénie
• Ig polyvalentes, ciclosporine, traitements curatifs des infections
Le syndrome de Good: une hypogammaglobulinémie rare
• Tumeurs épithéliales thymiques
• Classification invasif
critères histologiques
• Thymome - Carcinome
• Thymectomie
• 3-4 % hypogammaglobulinémie associée: Sd de Good
Les thymomes
• 5 syndrome de Good, 2 pièces de thymectomie
• Répertoire T sang et moelle
• Expansion oligoclonale de T-CD8 V8 médullaires
• Séquences CDR3: motifs conservés 5/5
expansion en réponse à un même ag (autoag? Précurseur B?)
Lymphopénie B par autoimmunité?
Syndrome de Good: physiopathologie
Masci Blood 2003
Syndrome de Good: infections chez 51 patients. 1966-2001
Tarr Medicine 2001
• Broncho-pulmonaires 19/51
• Candida 12/51
• Septicémies 7/51
• CMV 12/51
• Diarrhée infectieuse 6/51
• HSV 4/51
• VZV 4/51
• Pneumocystose 3/51
• Tuberculose, SK…
Questions (les deux plaques suivantes)
1. Antécédents familiaux
2. Consanguinité
3. Voyages à l’étranger
4. Antécédents personnel ou familial de maladie autoimmune
5. Prises médicamenteuses
Devant une hypogammaglobulinémie symptomatique chez un jeune adulte, quels ont les éléments de l’interrogatoire permettant d’orienter
le diagnostic
Réponses 1, 2, 4
1. Antécédents familiaux
2. Immunofixation sang et urine
3. Hémogramme et phénotypage lymphocytaire B
4. Dosage pondéral des Immunoglobulines
5. Fonction rénale
6. Radiographie ou scanner pulmonaire
Devant une hypogammaglobulinémie symptomatique chez un adulte de plus de 50 ans, quels sont les examens complémentaires pour orienter le
diagnostic
Réponses 1, 2, 3, 4, 6
Les grands axes pathologiques
INFECTIONS 90%
AUTOIMMUNITE 30%
LYMPHOPROLIFERATION GRANULOME
40%
DEVELOPPEMENT ?
INFLAMMATION?
ENTEROPATHIE 30%
DEFI: étude nationale DIH chez l’adulte 47 centres
467 (68%) 21
62
15
33
24 14
26 3 5 1 2
16
CVID
GOOD
IgG subclass(es)
IgA
IgA + subclass(es)
HypoIgM
HypoIgM + subclass(es)
XLA
XLP
CD40L
AID
HyperIgM (other)
Other
Diagnostic du DICV DEFDEF
Age au diagnostic
– Médiane 33 ans
0 - 77 ans
– Nb < 15 ans 15 (10%)
– Nb < 5 ans 6 ( 6%)
Age aux 1ers symptômes
– Médiane 18 ans
0 - 70 ans
– Nb < 15 ans 56 (39%)
– Nb < 5 ans 16 (11%)
Chez les 130 patients diagnostiqués après 15 ans, 41 (31.5%) avaient des symptômes depuis l’enfance.
2%
26% 6 4 2
13
26%
41%
54 56
Quinti 2007 (224)
6%
13%
31% 15 6 6 4
38%
17%
47% 14 8 8
4
91% 63 58
DefI 2008 (314)
9% 4% Lymphome
8% 5% Granulomatose
23% 6 5 4
5 3 3
Auto-immunité PTI AHAI Polyarthrite Vitiligo
38% Splénomégalie
12% 20% Hépatopathie
21% 3 4 1 4 6
39% 8 5 7 7 4
Manif. Digestives Giardia Campylobacter Salmonelle Hyperpl. lymphoïde MICI
78
94% 72
Manif. Respiratoires Sinusite Pneumopathie
Cunningham 1999 (248)
Hermaszewski 1993 (247)
Prévalence des symptômes (%)
Ramirez-Vargas 2013 (43)
44% 7/19 1/19 3/19
5
83% 83%
23% 4% 2% 2% 4%
Histoire naturelle (cohorte DEFI)
0 20 40 60 80
Lymphoma
Liver Disease
Granuloma
Splenomegaly
Lympoid Hyperplasia
CVID Diagnosis
Enteropathy
AI Cytopenia
Bronchiectasis
Years
Quel apport de la biologie pour le diagnostic du déficit immunitaire?
DICV: Classification B
mutations switch
Organe lymphoïde CG
Rate ZM
IgD+ 27- naïves
IgD- 27+ mémoire switché
IgD+ 27+
Plasmocyte
Anticorps
IgM anti-PS
Déficit en Lymphocytes B mémoires switchés
Médiane des témoins
Brouet JC. Eur J Immunol 2000 Jacquot S. Int Immunol 2001 Warnatz K. Blood 2001 Agematsu K. Clin Immunol 2002 Piqueras B. J Clin Immunol 2003
CD19+ D- 27+
Déficit en mutations somatiques
Andersen P. Blood 2005 Levy Y. PNAS 1998 Bonhomme D. J Immunol 2000 Andersen P. Blood 2005 Schejbel L. J Clin Immunol 2005
Circulation des lymphocytes T
Naïves RA+ CCR7+
Effectrices mémoires RA- CCR7-
Non effectrices centrales mémoires
RA- CCR7+
Différenciées terminales RA+ CCR7-
Organes lymphoïdes
Tissus
Cytokines
Cytotoxicité
Mahnke, EJI 2013
CM central memory EM effectrices TM transitional memory TE terminal effector(TEMRA) TRM (tissue resident)
Infections inhabituelles ou opportunistes
DEFDEF
n = 55
• Zona récidivant :27
• Verrues ou HPV invasif :13
• Varicelle sévère :10
• Coqueluche : 8
• BCGite : 2
• Candidose orale : 2
• MNI sévère : 2
• Toxoplasmose oculaire : 1
• Kaposi : 1
n = 16
• Aspergillose : 3
• Candidose oesophagienne : 3
• Cryptococcose : 1
• Blastomycose : 1
• Pneumocystose : 2
• Infection à CMV : 3
• Adénovirose systémique : 1
• Cryptosporidiose : 2
• Toxoplasmose cérébrale : 1
• Mycobactériose atypique : 2
LOCID: Late Onset Combined Immunodeficiency 28 patients parmi 313 CVID (8%)
Infections opportunistes
5
CD4<200/mm3
12
11
Plus de: Consanguinité Granulome entéropathie Splénomégalie Lymphome
identique: age de début, Ig au diagnostic, Maladies infectieuses, autoimmunité
Malphettes, CID 2009
Phénotype cellulaire des LOCID
• Défaut profond de T et NK
• <1% cellules B chez 30% des LOCID (vs )
CD
3 1
06/L
CD
19 1
06/L
Phénotype lymphocytaire T LOCID
• Lymphopénie CD4 (définition) • Défaut naïve CD4 CD45RA+CCR7+
CD
4 x
10
6/L
CD
4+
CD
45R
A+
CC
R7+
x 1
06/L
CVID: survie selon phénotype « LOCID »
Deaths 5-year Survival CI 95%
LOCID - 3 /271 98.3 % 93.4 – 99.6
LOCID + 12 /61 68.4 % 47.9 – 82.2
P= .0000
Malphettes M, et al.
Clin Infect Dis. 2009
Mouillot G, et al. J Clin
Immunol. 2010
Survie
LOCID +
LOCID -
LOCID: Sous groupe/maladie distincte du DICV
• Consanguinité, lymphoprolifération, entéropathie, infections opportunistes
• Consommation antibiotique malgré des taux d’IgG corrects
• Hospitalisations plus fréquentes
• Diminution lymphocytes B et CD4 naïfs
• Maladie plus grave avec défaut moléculaire
• Sous tendue par un défaut génétique?
Hyperplasie nodulaire régénérative au cours du DICV
• vasculopathie intrahépatique, responsables de lésions hépatocytaires
(donc de régénération)
• Formation de nodules caractéristiques, comprimant le parenchyme
voisin, et les veines portales et centrales
W. Stober, J Clin Imm 2013
Hypertension portale
• n = 14 patients, 10 M 4 F : âge moyen pour l’étude 42 ans
• 5% de la cohorte de DICV; âge moyen au dc 30 ans
• Autoimmunité 11/14; entéropathie 4/14
• HTP prouvée 9/9 : 7-17 mmHg
• Association à une HTAP 1/9
• 11/14 ont une splénomégalie
• 4/11 ont une hépatomégalie (inhabituelle dans l’HNR)
W. Stober, J Clin Imm 2013
Hyperplasie nodulaire régénérative au cours du DICV
HNR au cours du DICV (NIH) clinique et traitement
W. Stober, J Clin Imm 2013
Gr I: HNR sans progression (n=3/14: pas de traitement) Gr II :HNR évoluant vers l’HTP et une SMG (n=6/14) progression lente (PAL puis ASAT/ALAT) hypersplénisme, neutropénie Gr III: HNR et « hépatite AI »: progression rapide (n=5) traitement immunosuppresseur TIPS ?
Apports de la génétique
Génétique mendélienne Génétique Complexe
Gènes candidats Transmission connue
(AR, AD, fratrie) Pas de cas familiaux
Pas de gène candidat Etude d’association
Etudes de liaison Génotypage SNP
mutations uniques polymorphismes
Etudes fonctionnelles
Réplication données
Pas de candidat Transmission ? WES ou WGS
Gènes candidats
Un DICV peut cacher un DIH (éréditaire)
Tableau infectieux prédominant
– XLA: (BTK) encapsulés
– XLP: (SH2D1A, XIAP) « DICV » , maladie EBV, MICI, SMG
– HIGM: (CD40L, AID, CD40, UNG) DICV+DIC
Alymphocytose B
• 10% des patients qui ont un « DICV »
•L’agammaglobulinémie de Bruton peut se présenter comme un DICV
•D’autant moins grave que B résiduels
•Maladie pulmonaire indépendante du taux résiduel d’Ig
•Conseil génétique, dépistage précoce…
• Défaut profond de lymphocytes B mémoires, mais déficit
immunitaire modéré
• Défaut profond de la population T mémoire (effectrice et centrale)
• Défaut de cellules T régulatrices foxp3+ qui expriment peu CTLA4
• Défaut de production de cytokines non lié au défaut de
prolifération TH1 TH2 TH17
Défaut d’ICOS dans le DICV
Grimbacher B. Nature Immunol 2003; Salzer U. Clin Immunol 2004
Takahashi, JI 2009
Défauts intrinsèques du lymphocyte B
CD19 (2006, 2010), CD21 (JACI 2012) CD81 (JCI 2010), CD20 (JCI 2010)
IKAROS (2016)
Défauts hétérozygotes d’IKAROS
NEJM, 2016
NEJM, 2016
Défauts hétérozygotes d’IKAROS
Défauts hétérozygotes d’IKAROS
• Début parfois pédiatrique
• Infections (pneumocoque)
• Perte progressive des Ly B, défauts de réponse
vaccinale
• Peu d’anomalie T (CD8 naïfs)
• LAL B (2/29)
NEJM, 2016
APRIL BAFF / BAFFR BCMA TACI
Génotypage de populations contrôles
C104R A181E CVID Controls CVID Controls
Q.Pan-Hammarström
Swedish: 115 German: 154 US: 155
Swedish: 1 080 German: 342 US: 787
16 /846 (1 HoZ)
1.9 % 17 /4 418 0.4 %
22 /846 (3 HoZ)
2.6 % 20 /3 924 0.5 %
E. Castigli Europ. US: 69 ? : 37
Europ. US: 62
5 /212 2.4%
0 /124 0 %
4 /212 1.9 %
0 /212 0 %
C. Fieschi French: 515 Caucasian: 378 Blacks: 89
30 / 1030 (6 HoZ, 2 CpHtZ)
2.9 %
4 /934 (none in blacks)
0.4%
12 / 1030 1.1 %
1 /934 0.1 %
Total 2.4 % 0.4 % 1.8 % 0.4 %
• 28 ont un DICV
• 3 ont un déficit en sous classes IgG
• 1 dIgA+ sous classes IgG
• 2 dIgA isolé
• 3 SHIGM
• 2 hIgM
• 2 Thymomes…
• 1 hypogammaglobulinémie+Steinert
Mutations hétérozygotes: 42 patients
Analyse des mutants de TNFRSF13B
• 20 % familles multiplex rarement mutées
• Mutations homozygotes: corrélation génotype/phénotype de DICV
• Mutations hétérozygotes: insuffisantes seules pour le phénotype
•? Gènes modificateurs
question
Chez un adulte, devant un phénotype de DICV et des manifestations infectieuses isolées il faut évoquer:
1. Des défauts des molécules associées au CD19
2. Une agammaglobulinémie de Bruton passée inaperçue
3. Un défaut d’IKAROS
4. Des défauts de la molécule TACI
5. Une mutation de SAP, responsable de lymphoprolifération liée à l’X
Réponses: 1,2, 3
Génétique: apports du WES
• Dans des groupes de patients homogènes
– Cliniquement (granulome)
– Biologiquement
• Dans des familles multiplex
• Ce d’autant que le spectre clinique est « déviant »
• Sans a priori
Mutations du complexe de la PI3kinase
Mutations du complexe de la PI3kinase
Mutations hétérozygotes Gain de fonction P110δ leucocytaire
P85α JCI (2014)
2013 Science, Nat Im
Mutations PIK3CD(p110δ)
Activation constitutive mTORC2 et AKT Différenciation effecteurs Senescence
Lucas, Nat imm 2013
défaut du complexe PI3 kinase PI3KCD (PIK3δ, p110)
Nat Immunol 2013 Science 2013 JACI (8/139 CSR)
infections 9/9 17/17 8/8
gg 7/9 SMG:10/17 SMG 5/8
Cytopénie autoI 6/8
CV EBV 9/9 ? ?
CV CMV 5/8 (3 CMV-) ? ?
IgG 4/9 G2 10/11 5/8
IgM N ou 7/8 14/17 1,1-7 g/l
CD4 8/9 12/17
CD4 RA+ 8/9
CD8 CD57+ 4/4
CD27+IgD- 6/8 8/16
Séro pneumocoque Neg 10/10
Lymphome 2/9 (EBV) 1/17 2/8 (EBV neg et ND)
défaut du complexe PI3 kinase PI3KR1 (p85α)
J exp med 2014 JCI 2014
infections 4/4 4/4
SMG 3/4 SMG 0/4
Cytopénie autoI 1/4 0/4
CV EBV 0 1/4
CV CMV gg 1/4
IgG 4/4 3/4
IgM N ou 1/3 3/4
CD4 3/3 1/4
CD4 RA+
CD8 CD57+ 3/3 3/4
CD19 3/3 3/4
Lymphome Hodgkin 1/4 (EBV) 0/4
Défauts du complexe PI3 kinase PI3KR1 (p85α)
• Short syndrome: retard de croissance intra et extrautérin
• Lipodystrophie
• Dysmorphie :microcéphalie, retard à l’apparition des dents
• déficit immunitaire, lymphoprolifération EBV
Conséquences thérapeutiques
• Dépistage
• Monitorage EBV/CMV
• Inhibiteurs de mTORC2 (rapamune)
• Idelalisib
Défauts d’expression de CTLA4
Défauts d’expression de CTLA4
Science 2014 Nat med 2014 Nat med 2014 (9)
infections 4/6 8/14
Lymphoprol (neuro) 6/6 Granu 8/12
Cytopénie autoI 6/6 6/14
entéropathie 5/6 11/14 4/9
CV CMV/EBV gg 2/7 / 1/6 0/2 / 2/3
IgG 6/6 10/12 1/5
IgM N ou 1/3 3/12
CD4 3/3 1/12
CD4 RA+ 9/11
CD8 CD57+ 3/3
CD19 3/3 7/14
Séro pneumocoque Pos 3/4 4/4
Lymphome Hodgkin 1/6 0
1 asympto 8 asympto
Défauts d’expression de LRBA
Science 2015
infections 6/9
Lymphoprol (pulm) 8/9
Autoimmunité 6/9
PTI/AHAI 6/9
entéropathie 8/9
IgG 5/9
CD4
CD4 RA+ 5/9
CD8 CD57+ 3/9
CD19 5/9 (CD27-)
Séro pneumocoque 1+ 1-
Lymphome burkitt
Nejentzev JACI 2012 Chatila JACI 2012 Grimbacher AJHG 2012 Défaut d’expression de CTLA4
Défauts d’expression de CTLA4/LRBA Abatacept
Eléments de traitements des DICV
• Substitution en Immunoglobulines polyvalentes (IV/SC)
• Antibiothérapie préventive/alternée/curative
• Stéroïdes (budésonide/prednisone)
• « Immunothérapie » Rituximab, Anti-TNF, abatacept,
rapamune, plaquenil
• Suivi multidisciplinaire
question
Chez un adulte, devant un phénotype de DICV, la biologie a réaliser en 1 ere intention:
1. NFS plaquettes
2. Phénotypage lymphocytaire T et B
3. Sérologies vaccinales
4. Dosage pondéral des immunoglobulines
5. Dosage de sous classes d’IgG
Chez un adulte, devant un phénotype de DICV, la biologie a réaliser en 1 ere intention:
1. NFS plaquettes
2. Phénotypage lymphocytaire T et B
3. Sérologies vaccinales
4. Dosage pondéral des immunoglobulines
5. Dosage de sous classes d’IgG
Réponses: 1,2,3,4
Chez un adulte chez lequel le diagnostic de DICV est porté, le bilan à réaliser
1. Morphologique (échographie abdominale, scanner thoracique) 2. CV EBV et CMV 3. Sérologies des micororganismes habituels (CMV EBV Hép toxo) 4. Bilan lipidique 5. Endoscopies digestives
Chez un adulte chez lequel le diagnostic de DICV est porté, le bilan à réaliser
1. Morphologique (échographie abdominale, scanner thoracique) 2. CV EBV et CMV 3. Sérologies des micororganismes habituels (CMV EBV Hép toxo) 4. Bilan lipidique 5. Endoscopies digestives
Reponses 123 (5 a discuter)
Les DICV
La génétique récente confirme l’hétérogénéité clinique Peu de diagnostic génétique chez les patients « infections only » Diagnostic précoce Traitements adaptés Rediscussion allogreffe chez les jeunes avec une maladie génétique identifiée
DEFIGENE study group • Coordination: C. Fieschi, Hôpital Saint-Louis, Paris
• Clinical Centers
Hôpital Saint Louis, Paris: E. Oksenhendler, M. Malphettes, L. Galicier, D. Boutboul. Bordeaux: JF. Viallard. Limoges: A. Jaccard. Tours: C. Hoarau, Y. Lebranchu. Hôpital Cochin, Paris: A. Bérezné, L. Mouthon. HEGP, Paris: M. Karmochkine. Marseille: N. Schleinitz. Lyon Sud: I. Durieu, R. Nove-Josserand. Clermont-Ferrand: V. Chanet. Montpellier: V. Le-Moing. Roubaix: N. Just. Reims: R. Jaussaud. Hôpital Necker, Paris: F. Suarez, O. Hermine. Lille: E. Hachulla. Perpignan: L. Sanhes, S. Burcheri. Angers: M. Gardembas, I. Pellier. Troyes: P. Tisserant. Lyon Armée: M. Pavic. Dijon: B. Bonnotte. Pitié-Salpêtrière, Paris: J. Harroche, Z. Amoura. Toulouse: L. Alric. MF. Thiercelin. L. Tetu. D. Adoue. Nancy: P. Bordigoni. Lyon Croix Rousse: T. Perpoint. Lyon Hotel-Dieu: P. Sève. Besançon: P. Rohrlich. Strasbourg: JL. Pasquali. P. Soulas. Hôpital Foch, Suresnes: E. Catherinot. LJ. Couderc. Montauban: P. Giraud. Robert Debré, Paris: A. Baruchel. T. Leblanc Clermont-Ferrand 2: I. Deleveau. Kremlin-Bicêtre: F. Chaix. Hôpital Trousseau, Paris: J. Donadieu. Bobigny: C. Larroche. Bichat: R. Borie.
• Labs
Pitié-Salpêtrière, INSERM U1135, Paris: G. Gorochov, JL Garnier.
Saint-Louis, Paris: H. Moins, G. Maki.
Saint-Louis, INSERM U1126, Paris: C. Fieschi, M. Malphettes, D. Boutboul.
• Data Management and Statistics: L. Gérard.
• Financial Supports: GIS-Maladies Rares, INSERM, CEREDIH, PHRC/AP-HP (2004/2010).
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