actualizacion del tratamiento del cáncer de mama
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CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO HER2
POSITIVO
ÁLVARO CABALLERO ROMERO
Sesión clínica de la Unidad de Gestión
Clínica de Farmacia de Granada. Si te
gusta, síguenos y menciónanos en
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TIPOS DE CÁNCER DE MAMA
Carcinoma ductal:
in situ
invasivo: es el tipo más común de cáncer de seno.
Carcinoma lobulillar
in situ
invasivo
OTROS…
Representa del 1-3% cancer seno
La piel aparece rojiza y acalorada, tb forma piel de naranja
Se parece a una mastitis, que se trata con antibióticos
Pronóstico malo
Enfermedad Paget del pezón
Fuente: Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,
Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC.
FACTORES DE RIESGO
Antecedentes familiares
Cambios heredados en el gen BCRA1 y 2. Aunque en algunas familias con mutaciones BRCA1 el riesgo de padecer cáncer de seno durante la vida es tan alto como 80%, en promedio este riesgo parece estar entre 55 a 65%. Para las mutaciones BRCA2, el riesgo es menor, alrededor de 45%. Las mujeres con estas mutaciones tb tienen más probabilidad de padecer cáncer ovario
Hay más mutaciones pero no son tan frecuentes: ATM, TP53, CHEK2, PTEN…
Consumo de alcohol, obesidad, falta ejercicio
Menarquia a temprana edad
THS
Anticonceptivos
Enfermedad benigna de la mama
Raza blanca
Radioterapia dirigida a la mama o pecho
DIAGNÓSTICO
MAMOGRAFÍA
En 2 posiciones
Clasificación BI-RADS
Categorí
a
Significado Actitud Riesgo
a 2 años
Categoría 0 Estudio incompleto Revisar o repeteir estudio -
Categoría 1 Negativo Estructura y tejido mamario sin alteraciones 0%
Categoría 2 Hallazgos benignos Cambios involutivos, calcificaciones benignas 0%
Categoría 3 Probablemente
benigno,
seguimiento a corto
plazo
Repetir estudio en 6 meses <2%
Categoría 4 Anomalía
sospechosa,
considerar biopsia
Sospecha leve, intermedia o moderada 3-95%
Categoría 5 Altamente
sospechosa
Requiere confirmacion histopatológica >95%
Categoría 6 Malignidad
comprobada por
biopsia
Neoplasia maligna -
RM: permite evaluar la multifocalidad y comparar ambas mamas.
Ecografía. la ecografía del seno se usa en un área específica del seno que causa
preocupación y que se encontró gracias al mamograma. La ecografía ayuda a
distinguir entre los quistes (sacos llenos de líquido) y las masas sólidas, y algunas
veces puede ayudar a indicar la diferencia entre los tumores benignos y los cancerosos
Biopsia Distintos tamaños de
las agujas= distinta
cantidad de tejido
mamario
CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS
RECEPTORES
Receptor hormonal + Las mujeres con estos cánceres suelen tener un mejor
pronóstico a corto plazo, pero los cánceres con receptores hormonales positivos a veces pueden regresar muchos años después del tratamiento. Se pueden tratar con medicamentos de terapia hormonal
Receptor hormonal –. El tratamiento con los medicamentos de terapia
hormonal no es útil para estos cánceres
HER2 +. Terapia contra Her2
HER2 –
Triple negativo. No tienen R para estrógenos, progesterona ni HER2. Peor pronóstico.
FACTORES QUE AFECTAN AL PRONÓSTICO
Estadio del cáncer
Tipo de cáncer de mama.
Concentraciones de receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral.
Concentraciones de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2/neu) en el tejido tumoral.
Si el tejido del tumor es triple negativo
Rapidez con que crece el tumor.
Probabilidad de que el tumor recidive (vuelva).
Edad de una mujer, el estado general de salud y el estado menopáusico (si la mujer todavía tiene períodos menstruales).
TRATAMIENTO: GENERALIDADES
Decisión terapéutica según:
-Estadío
- Grado histológico
- Receptores hormonales
- Her2
- Edad, menopausia
Cirugía:
-Conservadora
- Radical
- Reconstructiva
Quimioterapia:
-Neoadyuvante
- Adyuvante
Tratamiento hormonal:
-anastrozol, exemestano y
letrozol
- tamoxifeno
Radioterapia:
-Como tratamiento
conservador
(tumorectomía)
- Postmastectomía (si
hay ganglio afectado o
tumor > 5cm)
Terapias dirigidas:
-Anti VEGF, EGFR y
HER2
- Antitirosinkinasa
- Inhibidor MTOR
TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA CÁNCER
DE MAMA METASTÁSICO HER 2 POSITIVO
Alrededor del 20% de los cáncer de mama
sobreexpresan HER2.
Históricamente se ha asociado a mal pronóstico y
mayor tasa de recaídas
Fármacos:
Trastuzumab
Pertuzumab
Trastuzumab-emtansina (TDM1)
Lapatinib
¿qué opciones tenemos?
Pacientes no tratados para su CCM:
TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con
TZM y que han progresado hasta enfermedad
metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de
enfermedad desde que se administró la adyuvancia
> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA
1 P
1 A
9 T
6 I
E
N
T
S
8
0
8
406 recibieron placebo,
TZB y docetaxel como
1º línea
402 recibieron
Pertuzumab, TZB y
docetaxel como 1º
línea
CI: >18 años, enfermedad
recurrente irresesable o
metastásica HER2+,
FevI>50
Pacientes podían haber
recibido tto hormonal, y neo
o adyuvancia con TZM con
intervalo de 12 meses entre
la terminación y diagnóstico
de CCM
CE: tto para CCM (exc Tto
hormonal), FEVI<50%,
metástasis cerebrales.
PRIMARY END POINT: SLP (revisión
independiente)
SECONDARY END POINT: SG, SLP
(revisión por investigador, ratio
respuesta objetiva y seguridad)
PROTOCOLO:
1er ciclo:
-Día 1: PTZ 840mg ó placebo
-Día 2: TZM 8mg/kg
DTX 75mg/m²
2do- 6º: cada 3 semanas
-Día 1:PTZ 420mg/kg ó placebo
TZM 6mg/kg
DTX 75mg/m²d
Del 6º hasta progresión o
toxicidad:
TZM + PTZ ó Placebo
ATT
Art del 2012
Se analizaron los datos hasta mayo-2011.
SLP: aumento de 6,1 meses: de 12,4 a 18,5 (HR 0,62;
95%IC, 0.51 a 0,75; P<0,001)
En el grupo de neo o adyuvancia (88 pacientes) con TZM la
SLP fue de 6,5 meses pero no estadísticamente significativa
En el grupo de neo o adyuvancia (288 pacientes) sin TZM la
SLP fue de 9 meses pero no estadísticamente significativa.
SG. Solo hubo 165 eventos (43%) por lo que los datos
de SG no fueron estadísticamente sig.
Respuesta objetiva. Aumento de 69,3% a 80,25%
a favor de PTZ (95% IC, 4.2 a 17.5;p=0,0001)
Exposición al tratamiento: 15 para el gr.control y 18
para el gr PTZ
Art del 2014:
Exposición al tratamiento. 24 meses en grupo PTZ y 15
gr.control
Datos hasta febrero 2014
SG. 56,8 meses en gr. PTZ y 40,8 en gr.control.
Diferencia de 15,7 meses. Ya sí estadísticamente
significativo.
¿Qué opciones tenemos?
Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol:
TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con
TZM y que han progresado hasta enfermedad
metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de
enfermedad desde que se administró la adyuvancia
> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
< a 6 meses:
1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA
2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó
Lapatinib + XELODA ó
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
EMILIA
Compara TDM1 frente a lapatinib + Xeloda tras haber recibido TZB
más taxano en CCM (2 línea):
- SLP: aumento de 3,2 meses (9,6 vs 6,4); SG: aumento de
5,8 meses (30,9 vs 25,1) No sabemos si Lapatinib + Xeloda es la mejor opcion en 2º linea porque no se ha comparado
con Lapatinib + TZB ( que es otra opción de 2º línea)
Ensayo no cegado
¿Qué opciones tenemos?
Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol: TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con TZM y que han progresado hasta enfermedad metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de enfermedad desde que se administró la adyuvancia
> a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
< a 6 meses:
1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA
2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó
Lapatinib + XELODA ó
Lapatinib + TZM ó
TZM + Qx
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
TH3RESA: TDM1
ESTUDIO
EMILIA
•Compara TDM1 frente a un tratamiento a elección del médico. Ensayo no
cegado.
•La randomización no es 1:1, sino 2:1
•Los pacientes debían haber recibido 2 o más tratamientos dirigidos contra
HER2+ en CM localmente avanzado irresecable o metastásico, que
incluyeran TZM y Lapatinib, y un Taxano en cualquier escala de
tratamiento anterior , y que hayan progresado 3 línea
•SLP: aumento de 2,9 meses (6,2 vs 3,3). SG: no datos estadísticamente
significativos
Indicaciones:
Cáncer gástrico metastásico.
Cáncer de mama:
CM metastásico HER2 POSITIVO
En monoterapia para pacientes que hayan recibido al menos 2 regímenes Qx que incluyan una antraciclina y un taxano
En combinacion con TAXANO en pacientes no tratadas para su CMM y en los que no estén indicadas las antraciclinas
En pacientes postmenopáusicas y Rhormonal positivo no tratadas previamente con TZM
CM precoz HER2 POSITIVO
Despues de cirugía, Qx y radioterapia
Despues de Qx adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con taxano
En combinación con Qx adyuvante basada en docetaxel y carboplatino
En combinación con Qx neoadyuvante seguida de adyuvancia
TRASTUZUMAB
POSOLOGÍA:
CMM y CMprecoz Pauta semanal
Dosis carga 4mg/kg
Dosis mantenimiento 2mg/kg
Pauta cada 3 semanas.
Dosis de carga: 8mg/kg
Dosis mantenimiento: 6mg/kg
RAM. Muy numerosas, pero a destacar:
Disfunción cardíaca. No usar en combinación con antraciclinas (doxorrubicina). Valorar FEVI (>50%) antes de iniciar TZM, tras AC y durante el tratamiento.
Reacciones pulmonares. Se han notificado postcomercialización
Reacciones hematológicas.
Reacciones de hipersensibilidad.
Indicaciones:
Perjeta está indicado en combinación con
trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de
pancientes adultos con cáncer de mama HER2
positivo localmente recidivante irresecable o
metastásico, que no han recibido tratamiento previo
anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad
mestastásica
PERTUZUMAB
PRIMERA LÍNEA
POSOLOGÍA
DOSIS DE CARGA: 840mg
DOSIS DE MANTENIMIENTO: 420mg/3 semanas
RAM:
Disfunción cardíaca. Valorar FEVI (>50%).
Reacciones de hipersensibilidad.
Neutropenia, neutropenia febril y leucopenia
Diarrea
Exantema
Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1
La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de
tumores que sobreexpresan HER2, consiguiendo que DM1 vaya directamente hacia el interior de las
células malignas
La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la
consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que
contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1)
Trastuzumab emtansina combina los mecanismos de acción de trastuzumab y DM1:
● Trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, se une al subdominio IV del dominio
extracelular (EDC) de HER2, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además,
trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, inhibe la liberación del ECD de HER2, así
como la señalización a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) e interviene en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en células de cáncer de mama
humano que sobreexpresan HER2.
● DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina, se une a tubulina. Al inhibir la
polimerización de tubulina, tanto DM1 como trastuzumab emtansina producen la detención
del ciclo celular en la fase G2/M, lo que finalmente provoca la muerte celular por apoptosis.
Los resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que DM1 es entre 20 y 200
veces más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.
● El enlazador MCC está destinado a limitar la liberación sistémica y potenciar el transporte
de DM1 hacia dianas específicas, lo que se demostró por la detección de niveles muy bajos de
DM1 libre en plasma
INDICACIONES
Kadcyla, como agente único, está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama
HER2 positivo localmente avanzado irresecable o
metastásico, que han recibido previamente
trastuzumab y un taxano por separado o en
combinación. Los pacientes deben reunir los
requisitos siguientes:
haber recibido tratamiento previo para la enfermedad
localmente avanzada o metastásica, o
haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el
tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su
terminación.
SEGUNDA
LÍNEA
RAM las reacciones adversas a medicamentos (RAM) graves más
frecuentes fueron pirexia, trombocitopenia, vómitos, dolor
abdominal, náuseas, estreñimiento, diarrea, disnea y neumonitis.
9
las RAM más frecuentes (≥25%) con trastuzumab emtansina
fueron hemorragia (incluido epistaxis), , transaminasas elevadas,
fatiga , dolor musculoesquelético y cefalea. La mayoría de las
RAM notificadas fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad.
las RAM de Grado 3 ó 4, de acuerdo con los Criterios de
Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National
Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%) fueron
trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, anemia,
hipopotasemia, dolor musculoesquelético y neutropenia.
LAPATINIB
MA. Inhibe los dominios Tyr-kinasa de los EGFR1 Y
HER2
INDICACIONES:
CCM HER2+ en 2º línea con trastuzumab o capecitabina
CCM HER2+ y RH+ en postmenopáusica con inhibidor de
aromatasa
RAM. Frecuentes y graves: diarrea, hepatotox.,
enfermedad pulmonar, cardiotox.
INTERACCIONES: metabolismo por CYP3A4
Alimentos. La BDB aumenta 2 y 3 veces tras comida, y
sobre todo si es grasa.
1000mg/dia 1250mg/dia
1500mg/dia
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