adİposİt hormonlari
Post on 09-Feb-2016
135 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
ADİPOSİT HORMONLARI
Prof. Dr. Arzu SEVEN
YAĞ HÜCRESİ •Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir•(Çapları 20-200 μm arasında )
•Ekstrasellüler sıvı içeriğine sitokin ve hormon salgılar.
YAĞ HÜCRESİ Pasif enerji deposuAktif metabolik düzenleyici
Fibroblast
Adipoblast
Preadiposit
Adiposit
çoğalma
Farklılaşma
Yağ hücresinin Görevleri : 1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak, 2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI
• Endokrin organ gibi salgı yapar
• Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır
•Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :LeptinResistin
Adiponektin TNFa Adipsin IL-6
Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF)Anjiotensinojen Kompleman faktör-3ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin
IGF-1 PG Aguti Protein Leptin
Ajiotensinojen TGFβ
Steroidler Adipsin
TNFa ApoE
ASP
PAI-1 Resistin
IL-6Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin
Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar
Yağ hücresi
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ •Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir •Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörü aracılığı ile cevap verir•Enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur
ADİPOSİTLER (ADİPOKİNLER)
ATEROJENİK
CRPIL-6PAI-1AnjiotensinojenLeptinRezistinMCP-1TNF-α
ANTİATOREJENİK
Adiponektin
İnsülin Leptin
Adipsin
Noradrenalin TNFa Adrenalin
PAI-1Kortizon Resistin
Adiponektin Ajiotensinojen
Metalotionin
Transforming Büyüme Faktörü
Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler
•Leptin,•TNFa •IL-6
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :
Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve
hormonlarkan glukoz homeostazisinde görev alırlar.
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ
Leptin,Adiponektin Resistinsadece yağ dokusunda bulunur
TNFa IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : •Reseptörleri benzer •Hücre içi JAK / STAT yolağını
kullanırlar•Büyüme faktörü özelliğindedirler
YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİObezlerde Plazma düzeyi Leptin artarResistin artarTNFa artar IL-6 artar Adinopektin azalır
Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur
LEPTİN Ob gen ürünü 16 kda glikolize protein (146 aminoasit) Gıda alınımı ve enerji harcanmasını düzenleyen
adiposit hormonu iştahı , enerji harcanımını Beslenme durumu ve adipoz doku kitlesiyle direk
orantılı olarak leptin salgılanır.
Az miktarda hipotalamus, hipofiz, plasenta, iskelet kası, mide ve meme epitelinden salgılanır.
Leptin reseptörleri sitokin reseptör klas-7 süper ailesinin üyesidir. Merkezi sinir sisteminde ve periferik dokularda (kas dokusu, pankreas b hücreleri) yerleşim gösterir.
2 majör reseptör vardır.› Ob Ra (kısa)› Ob Rb (uzun)
Kadın > erkek› Erkek: Erken pubertede , sonra (Androjenler leptini inhibe
eder)› Kadın: Tüm puberte döneminde
Subkutan yağ doku > intra – abdominal yağ doku Klirens böbrek yoluyla
Leptin seviyesinin beslenme, hormonlar ve diğer faktörlerle düzenlenmesiLeptin
Tokluk Obezite İnsülin Glukokortikoidler Akut infeksiyon / sepsis
› Endotoksin (liposakarid)› Sitokinler (IL-1, TNF)
Glukozamin
Leptin Açlık Testesteron b-adrenerjik agonistler ? Tiroid hormon (sıçan) Sigara Soğuğa maruz kalma (BAT)
Leptin etkilerinin medyatörleri
1-MAPK p38 2-ERK 3-JAK /STAT3
4-IRS tirozin fosforilasyonu PI3 kinaz aktivasyonu 5-NOS ROS
Proinflamatuar sitokinler
TNF –a IL-6 IL-12
Etkileri Anoreksijenik Anti-diabetik adipokin İskelet kasında insulin sensitivitesini Pankreas b hc hiperpolarizasyonu KC ve kasta AMPK aracılı b oksidasyon , hücre içi
lipid seviyesi Trombosit agregasyonu , arteryel
trombozanjiogenez
Obezite hiperinsülinemi
Obezite – Leptin direnci
Tip 2 DM – insülin direnci
• İnsülin direnci• Leptin direnci
hiperleptinemi
Leptinin biyolojik etkileri :• İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır.•Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder
•Hematopoez, •anjiogenez,•immün cevap, •kan basıncı kontrolü,
•OB-R aracılığı ile hücrelerde •proliferasyon•farklılaşma•canlılık•fagositozu sitümüle eder• Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar
Leptinin Biyolojik Etkileri :
•Kan basıncı •NO salgılanmasını azaltır•sempatik aktiviteyi artırır•Kemik formasyonunu inhibe eder •Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır
Leptinin Biyolojik Etkileri :
Kas hücresi
Leptin Karaciğer Hücresi
Yağ Hücresi
Leptinin glukoz kullanımında rolü
Glukoneogenez Glukojenolizde
Plazma Leptini Artarsa
Besin alımı azalırEnerji harcanması artarLipoliz artarLipogenez azalırİnsülin’e Hassasiyet artar
Resistin Uluslararası komite tarafından
FIZZ3 ADSF,
RELMa FIZZ1
Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.
Resistin•Sistein içeren polipeptitdir
glukoz toleransını azaltırinsüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini gideririnsülin antogonisti gibi
hormondur
REZİSTİN (FIZZ 3) Potansiyel anoreksijenik Adipoz dokuya özgü salgı faktörü İnsülin sensitivitesini Kas ve KC’de insülin direnci
Glukoz çıkışı (KC) Antiadipogenik (lipoliz ) TNF-a, IL-1b, IL-6 ve IL-12 Obezitede
Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus))
Enerji harcanmasında artışBesin alımında azalma
Pozitif Enerji Dengesi
Negatif Enerji Dengesi
Periferik Doku Resistin(karaciğer,kas...)
İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet
Yağ HücresiYağ HücresiBeslenme
?
IL-6 185 AA polipeptid zincir, proinflamatuar sitokin Dolaşımdaki IL-6 düzeylerinin %10-30’u yağ dokusu
kaynaklı Diğer kaynaklar: Endotel hc, fibroblast, keratinosit,
osteoblast, miyosit, pankreas b hc, inflamatuar bölgedeki monosit/ makrofajlar
Anoreksijenik etki mekanizması:1-JAK / STAT2-MAPK
Etkileri Lipolitik etki Aterojenik etki Miyokin etki (eksersizle) İnsülin sensitivitesi sistemik insülin direnci T hücre aktivasyonu CRP Makrofaj farklılaşması,
Plazma CRP düzeyi, insulin direnci, obezite ve endotel
disfonksiyon arasında (+) korelasyon
IL-6İmmün hücreler FibroblastEndotel hücrelerKas hücresiEndokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir
Visseral yağ dokusu daha fazla üretir•Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır
IL-6•LPL aktivitesini azaltır•Akut faz protein sentezini stimüle eder•Hepatik trigliserit oluşumunu ve
sekresyonunu artırır •Prekoagulan madde sentezini artırır• Hipertrigliseridemiye neden olur
İskelet kası, karaciğer ve yağ dokusunda IL-6 üretimi ve fonksiyonları
TNF-a (endotoksin induced serum faktör) Transmembran protein Yağ dokusunda sentezlenir Ayrıca: Preadiposit endotel hc, düz kas hc fibroblast,
lökosit, makrofaj› m-TNF-a otokrin ve parakrin etki› s-TNF-a endokrin etki
Lokal düzenleyici, dolaşıma serbestleşmez İmmunomodülatör ve inflamatuar cevapta etkili
TNF-a –leptin Benzer etkiTNF-a –adiponektin ters etki
TNFa •MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır•TNFa bir sitokindir. •Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler• Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5 kat fazla•Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük
kaynağı yağ dokusudur
TNFa •Apoptotik etkili •insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, •Hücrelerin gulukoz alımını azaltır,
• insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.
TNFa’nın iki reseptörü var :
p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici
p80 insülin direncine bağlı TNFa patogenezinde görevlidir.
Eksite edici
TNFa fazlalığında, •İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder•GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, •Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır
TNFa azlığında plazma insülini azalırVucut ağırlığı azalırGlukoz toleransı artar
Etki Mekanizmaları 1-IRS serin fosforilasyonu 2-Serin kinaz aktivasyonu (JNK ve AMPK) 3-NF Kb aktivasyonu 4-SOC3 ekspresyonu 5-GLUT-4 supresyonu 6-ROS üretimi
Etkileri 1-İnsülinle uyarılan glukoz uptake (WAT, Kas) 2-Antiadipojenik 3-KC’de de novo FA ve TG sentezi 4-İnsülin sinyal transdüksiyonu , insülin direnci 5-Adipoz hc. farklılaşması , BAT atrofisi 6-Endotel disfonksiyonu 7-Apopitozis (endotel hc.) 8-Adhezyon molekülleri aterogenez 9-Lipoprotein lipaz inhibisyonu 10-Diğer proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-1) üretimini
düzenler.
Oksidatif stres, mitokondrial disfonksiyonu, insulin direnci ve diabet gelişmesinde önemli patojenik faktör
Adiponektin (Adipo 9, Acrp 30, GBP 28, apM) 244-247 aminoasit
4 domain Sadece yağ dokusunda sentezlenir Karaciğerde Adipo R2 Kasta Adipo R1 reseptörleri
multimerik yapı
Adiponektin• Yağ hücresinden salgılanan
Kollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer
•Plazmada bulunur(2-25 μg/ml)
•İnsülin stimülasyonu ile salgılanır
Adiponektin
•Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır
•Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF)
•Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.
Etkileri Antidiabetik, insülin direnci Antiinflamatuar
› TNF-a › IL-10 › IL-6 › İnterferon a
Antiaterojenik Antiapopitotik Dislipidemiye karşı koruyucu
Obezite Tip 2 DM Metabolik sendrom Koroner arter hastalığı İnsülin direnci
Adiponektin
Karaciğer ve kasta adiponektinin insülin sensitivitesine etki mekanizmaları
Hipoadiponektinemi ve insülin direnci
Adiponektinin anti-aterojenik özellikleri
Endotelyal vazodilatasyonNOAnjiogenezVCAM_1TNF_αİnsülin sensitivitesi
Endotel hücresinde okside-LDL özellikleriEndotel hc proliferasyon/migrasyonDüz kas hücresine büyüme hormon etkileriNeointima kalınlaşmasıDüz kas hc proliferasyonu
Adipsin•Yağ hücresinden salgılanan serin içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir proteindir.• İnsülin ve glukokortikoit plazma konsantrasyonunda artışa neden olur. •Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası bağlantıyı sağlar.
ASP(Asilation stimüle protein)•14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir•Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini,•Trigliserit sentezini stimüle eder
ve sentez hızını artırır.
ASP(Asilation stimüle protein)• Adipsin ve ASP ile birlikde yağ
hücre büyüklüğünü düzenler.• ASP görevi dolaşımda diete bağlı
yağ damlacıklarınıngörülmesini sağlamakdır
•Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar•Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler
Anjiotensinojen•Karaciğerde sentez edilir• Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır.• Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir• Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü(AT reseptör)vardır.
PAI-1Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1•Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir•Bir çok dokuda ve trombositlerde var•Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler•Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.
PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar •Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır •Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder
PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1
•Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder
• Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir
top related