adln- perpustakaan universitas airlangga 11 bab...
Post on 30-Mar-2019
226 Views
Preview:
TRANSCRIPT
11
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Macam infeksi Endodontik (Torabinejad and Walton,2009):
Infeksi Endodontik dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasi
anatomi (intra radikuler atau ekstra radikuler). Infeksi Intra radikuler
dibagi menjadi 3 kategori yaitu : infeksi primer, sekunder dan persisten,
tergantung pada saat mikroorganisme berada dalam saluran akar.
Komposisi mikrobiota bervariasi tergantung jenis infeksi dan perbedaan
jenis periodontitis apikal.
2.1.1 Infeksi Intra radikuler
Mikroorganisma yang berkolonisasi pada sistem saluran akar
menyebabkan infeksi intraradikuler diklasifikasikan sebagai infeksi
primer, sekunder dan persisten.
2.1.1.1 Infeksi intra radikuler primer
Mikroorganisme yang berinvasi dan berkolonisasi pada jaringan
pulpa nekrotik menyebabkan infeksi intra radikuler primer. Dikenal
sebagai infeksi awal atau virgin infection. Terdiri dari 10-30 spesies
bakteri per saluran akar (Siqueira and Rocas, 2005 : Vianna et al., 2006).
Keterlibatan mikroorganisme pada tahap awal invasi pulpa akan
memuncak pada saat inflamasi dan pada akhirnya terjadi nekrosis. Gambar
2.1 adalah gambar berbagai cara masuk bakteri ke dalam pulpa gigi.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
12
Ada beberapa cara masuk bakteri ke dalam saluran akar dan
jaringan periapikal yaitu melalui dentin yang terbuka, karies gigi, dentin
yang retak, celah antara restorasi dan gigi, periodontal attachmen loss dan
sisa bakteri pada daerah apikal saluran akar (gambar 2.1)
Gambar 2.1 : Cara masuk bakteri,(A) Dapat mengakibatkan infeksi penyakit pulpa dan periapikal. (B) Periodontitis apikalis kronis terjadi melalui dentin yang retak. (C) Infeksi saluran akar persisten (Love and Jenkinson,2002).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
13
2.1.1.2 Infeksi intra radikuler sekunder
Mikroorganisme yang tidak terdapat pada infeksi primer, tetapi
dapat masuk ke dalam saluran akar melalui perantara seorang dokter gigi
yang melakukan perawatan saluran akar, sehingga dapat menimbulkan
infeksi intra radikuler sekunder. Jalan masuk mokroorganisme dapat
selama dilakukan perawatan saluran akar, antar kunjungan pasien bahkan
dapat setelah pengisian saluran akar. Spesies yang terlibat dapat
mikroorganisme oral atau non oral tergantung penyebab infeksinya.
Penyebab utama masuknya mikroba dalam saluran akar termasuk
sisa-sisa plak gigi, kalkulus atau karies pada mahkota gigi, kebocoran
isolator karet atau kontaminasi instrumen perawatan saluran akar,
mikroorganisma yang masuk ke dalam sistem saluran akar antar perawatan
karena adanya kebocoran tumpatan sementara, fraktur struktur gigi atau
gigi yang sengaja dibuka saat drainase saluran akar. Mikroorganisma yang
memasuki sistem saluran akar setelah pengisian (obturasi saluran akar),
dapat disebabkan karena terdapatnya kebocoran pada tumpatan sementara
atau tumpatan tetap, fraktur struktur gigi atau terlalu lamanya jangka
waktu antara selesainya perawatan saluran akar dengan pembuatan
restorasi tetap.
2.1.1.3 Infeksi Intra radikuler persisten
Mikroorganisme yang resisten pada prosedur antimikroba saluran
akar dan tahan dalam jangka waktu yang lama dalam keterbatasan nutrisi
dalam saluran akar dapat menyebabkan infeksi intra radikuler persisten.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
14
Dikenal sebagai infeksi recurrent (berulang atau kambuh).
Mikroorganisma yang terlibat merupakan sisa infeksi primer atau
sekunder. Mikrobiota yang terlibat pada infeksi persisten biasanya terdiri
dari lebih sedikit spesies dibanding infeksi primer, biasanya merupakan
bakteri Gram positif fakultatif atau bakteri anaerob yang merupakan
predominan.
Infeksi sekunder atau persisten, pada kondisi klinik tidak dapat
dibedakan, memberikan reaksi pada beberapa problem klinik termasuk
eksudat yang persisten dan simptom yang persisten, kekambuhan antar
kunjungan dan kegagalan perawatan saluran akar yang digambarkan
sebagai lesi periodontitis apikal setelah perawatan saluran akar. Gambar
berikut ini menunjukkan proporsi mikroorganisma yang diisolasi dari gigi
dengan nekrosis pulpa yang tidak dirawat, gigi yang sedang dalam
perawatan saluran akar dan gigi yang telah dirawat yang mengalami
periodontitis apikalis, seperti tampak pada gambar 2.2
Gambar 2.2 menunjukkan bahwa pada saluran akar yang belum
dirawat, terdapat satu sampai dua belas spesies yang dapat diisolasi pada
tiap gigi, bakteri yang dominan adalah Gram negative rods sedangkan
bakteri anaerob fakultatif terdapat dalam jumlah sedikit. Jumlah spesies
bakteri saat dilakukan perawatan saluran akar terdiri dari satu sampai lima
spesies dan bakteri Gram negative rods berkurang jumlahnya. Setelah
dilakukan perawatan saluran akar ditemukan hanya satu sampai tiga
spesies per kasus. Spesies yang sering ditemukan pada saluran akar gigi
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
15
yang telah dirawat adalah bakteri E faecalis yang merupakan bakteri Gram
positif fakultatif anaeob (seperti terlihat pada gambar 2.2)
Gambar 2.2 : Gambar proporsi mikroorganisme pada saluran akar yang belum dirawat, sedang dalam perawatan dan setelah perawatan saluran akar (Chaves,2004).
2.1.2 Infeksi Ekstra radikuler
Infeksi ekstra radikuler disebabkan oleh invasi mikroba dan
proliferasinya pada jaringan periradikuler yang terinflamasi yang hampir
seluruhnya merupakan akibat infeksi intra radikuler misalnya apikal abses
akut, dikenal sebagai kasus endo-perio (Torabinejad and Walton, 2009).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
16
2.2 Keradangan jaringan pulpa dan periapikal
Inflamasi merupakan mekanisme penting yang diperlukan tubuh
untuk mempertahankan diri dari bahaya seperti kerusakan jaringan. Iritasi
terhadap jaringan pulpa dapat disebabkan berbagai hal antara lain adalah
mikroorganisme yang dapat mengakibatkan respon tubuh, pada jaringan
pulpa dikenal sebagai pulpitis atau inflamasi jaringan pulpa.
Pulpitis merupakan respon protektif yang sangat diperlukan untuk
mengembalikan pada keadaan sebelum dan sesudah trauma untuk
memperbaiki diri. Respon inflamasi pulpitis sangat tergantung pada
pembuluh darah dan cairan yang beredar dalam pembuluh darah. Apabila
tubuh berhasil mempertahankan homeostasis dan pengaruh yang
merugikan, akan terjadi perbaikan jaringan yang rusak. Keadaan ini
dikenal sebagai Pulpitis Reversibel. Tetapi bila iritan/mikroba berjalan
terus atau intensitasnya meningkat, maka akan terjadi inflamasi pulpa yang
parah atau dikenal sebagai Pulpitis Ireversibel yang kemudian dapat
menyebabkan kematian jaringan pulpa dan dapat berlanjut pada
keradangan di daerah periapikal (Torneck and Torabinejad 1998;
Trownbridge,2002).
2.3 Klasifikasi Lesi Periapikal
Lesi periapikal dapat diklasifikasikan brdasarkan temuan klinis dan
histologis. Sama dengan penyakit pulpa, terjadi korelasi antara gejala
klinis dengan simptom dan durasi lesi dibandingkan dengan gambaran
histologis. Berdasarkan hal tersebut maka lesi periapikal diklasifikasikan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
17
menjadi enam kelompok yaitu : jaringan periapikal normal, periodontitis
apikalis simptomatik (akut), periodontitis apikalis asimptomatik (kronis),
condensing osteitis, abses apikal akut dan abses apikal kronis (Torabinejad
and Walton,2009).
Lesi dapat dihubungkan dengan simptom seperti rasa sakit atau
tidak nyaman digolongkan sebagai keadaan akut (simptomatik), sedangkan
gejala ringan atau tidak ada simptom diidentifikasi sebagai kronis
(asimptomatik). Periodontitis Apikalis dapat juga terjadi sebagai akibat
dari infeksi sekunder pada prosedur perawatan saluran akar, hal ini
diakibatkan karena kurangnya kontrol infeksi pada saat dilakukan
perawatan sehingga terjadi reinfeksi pada sistem saluran akar akibat
obturasi yang tidak hermetis atau pembuatan restorasi gigi yang tidak
adekwat sehingga terjadi kebocoran yang dapat dimasuki bakteri
(Bergenholtz et al,2010).
2.4 Periodontitis Apikalis
Periodontitis apikalis merupakan lanjutan dari infeksi saluran akar,
berasal dari infeksi saluran akar yang terus berlanjut sehingga mencapai
daerah periapikal, merupakan kemampuan respon pertahanan tubuh
terhadap mikroba yang berasal dari saluran akar. Proses keradangan adalah
suatu proses perlawanan dinamis terhadap mikroba dan merupakan suatu
pertahanan tubuh pada daerah periapikal. Proses tersebut menghasilkan
inflamasi lokal, resorbsi jaringan tulang serta kerusakan pada jaringan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
18
peripikal dan pada akhirnya terjadi kelainan pada jaringan periapikal
(Nair,2004).
Periodontitis apikalis merupakan suatu reaksi inflamasi pada jaringan
yang mengelilingi apikal akar gigi, diklasifikasikan sebagai periodontitis
simptomatik (akut) dan asimptomatik (kronis) yang digunakan untuk
mengindentifikasi lesi dengan /tanpa gejala klinik seperti rasa sakit yang
ringan sampai berat atau rasa tidak nyaman, secara histologis diistilahkan
sebagai granuloma apikal. Istilah lain yang sering digunakan untuk
menyebutkan lokasi dari proses pada atau dekat dengan ujung akar adalah
Apikal, Periapikal atau Periradikuler (Bergenholtz et al,2010).
Granuloma periapikal merupakan suatu Asymptomatic Apical
Periodontitis (AAP) yang merupakan suatu lesi inflamasi periapikal yang
berjalan dalam waktu yang lama dengan resorpsi tulang periapikal yang
terlihat pada gambaran radiografinya serta gejala klinis minimal atau tidak
ada gejala klinik (Ingle et al., 2008). Secara histologis lesi AAP
diklasifikasikan sebagai granuloma atau kista. Granuloma periapikal
merupakan jaringan granulasi yang terdiri dari sel mast, makrofag, sel
plasma, lekosit PMN, sel raksasa berinti banyak dan sering ditemukan
epitel (Torabinejad and Walton,2009). Perubahan histologis pada jaringan
periapikal oleh invasi bakteri ditandai dengan adanya jaringan granulasi
yang berisikan limfosit, sel plasma, netrofil dan elemen fibrovaskular
dalam jumlah yang bervariasi. Pada saat bersamaan akan terjadi kerusakan
jaringan periapikal dan resorpsi tulang (Radics,2004).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
19
Granuloma periapikal terdiri dari jaringan granulasi yang dikelilingi
oleh dinding sel berupa jaringan ikat fibrosa. Terlihat keberadaan limfosit,
sel plasma, neutrofil, histiosit dan eosinofil serta sel epithelial rest of
Mallasesses (Garcia et al., 2007). Mekanisme kejadian granuloma
periapikal melalui gigi karies adalah sebagai berikut : pada awalnya
bakteri masuk melalui karies gigi kemudian pada akhirnya masuk melalui
saluran akar dan foramen apikal menuju daerah periapikal gigi. Bakteri
yang sampai pada jaringan periapikal akan ditangkap dan dihancurkan
oleh histiosit. Keberadaan bakteri yang merupakan patogen memicu
perkembangan histiosit menjadi makrophag (angry macrophage) dan APC
(Antigen precenting cell) yang mendorong kejadian granuloma. Di sisi lain
histiosit berkembang menjadi fagosit sehingga tidak terjadi granuloma
(Cilmiaty,2010).
2.5 Perawatan saluran akar gigi
Perawatan saluran akar merupakan bagian dari perawatan
endodontik yaitu perawatan yang dilakukan pada gigi yang mengalami
infeksi atau nekrosis pada jaringan pulpanya sehingga tetap berfungsi di
dalam lengkung gigi (Ingle et al.,2008). Tidak semua kasus dapat
diindikasikan untuk dilakukan perawatan saluran akar, oleh karena itu
perawatan saluran akar memerlukan seleksi kasus yang tepat. Perawatan
saluran akar dapat dibagi dalam tiga tahap yaitu : preparasi biomekanik,
disinfeksi dan obturasi saluran akar (Grossman et al.,1988).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
20
Preparasi biomekanik saluran akar merupakan tindakan penting
untuk membersihkan iritan yang terdapat di dalam saluran akar
(Torabinejad and Walton, 2009). Pembersihan saluran akar adalah
tindakan untuk mengeluarkan seluruh jaringan pulpa yang terinfeksi baik
dalam kondisi vital maupun non vital serta mikroorganisme dari dalam
saluran akar (Cohen and Burns,2002). Selama melakukan tindakan
preparasi saluran akar harus selalu disertai tindakan irigasi dengan
menggunakan bahan irigasi untuk mengeluarkan sisa jaringan dan debris
dari dari dalam saluran akar. Bahan irigasi yang sering digunakan dalam
perawatan saluran akar antara lain adalah : Sodium hipoklorit dengan
konsentrasi 0,5% sampai 5,25%, Hidrogen peroksida 3% dan chelating
agent (EDTA) 15%.
Saluran akar dibentuk untuk mempersiapkan pengisian saluran akar
yang hermetis (hermetic seal) di bagian apikal dan lateral saluran akar, hal
ini untuk mencegah kebocoran dari bakteri maupun cairan jaringan agar
tidak terjadi infeksi ulang atau re-infeksi. Tujuan preparasi biomekanik
adalah untuk memudahkan sterilisasi dan pengisian saluran akar (Ingle et
al., 2008
2.6 Mikroorganisma pada jaringan periapikal akar gigi
Craig (2004) mengatakan bahwa pulpa gigi dan jaringan periapikal
normal dalam keadaan steril. Infeksi Endodontik terjadi ketika terjadi
invasi mikroorganisme dan multiplikasinya di dalam ruang pulpa atau
jaringan periapikal. Pemeriksaan menggunakan PCR mengungkapkan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
21
bahwa infeksi primer dalam saluran akar terkarakterisasi sebagai
campuran yang terdiri dari 10-30 spesies tiap saluran akar (Siqueira and
Rocas,2005) dan pada infeksi primer menunjukkan variasi antar individu
(Sakamoto et al.,2006; Machado de Oliveira et al.,2007).
Saluran akar yang telah dirawat tetapi mengalami periodontitis
apikal yang persisten, kebanyakan memperlihatkan adanya infeksi intra
radikuler (Sundqvist et al.,1998; Siqueira and Rocas.,2004).
Mikroorganisma yang berada pada saluran akar yang telah dirawat, dapat
mempertahankan kehidupannya dari pengaruh bahan disinfeksi saluran
akar sehingga tetap berada dalam saluran akar pada saat tahap pengisian
saluran akar (infeksi intra radikuler persisten) atau terjadinya infeksi
setelah pengisian saluran akar yang disebabkan karena adanya kebocoran
bagian mahkota gigi (infeksi intra radikuler sekunder). Faktanya, terjadi
peningkatan resiko hasil perawatan yang gagal bila terdapat
mikroorganisme pada saluran akar saat dilakukan pengisian saluran akar
(Fabricius,2006). Sisa mikroorganisme yang dapat menyebabkan lesi
periodontitis apikal persisten disebabkan karena mikroorganisme
tersebut dapat beradaptasi pada lingkungan yang berubah karena
prosedur perawatan saluran akar, misalnya dalam kondisi nutrisi yang
terbatas, juga dapat bertahan hidup dari pengaruh bahan anti mikroba
bahan pengisi saluran akar, serta dapat mencukupi kebutuhan nutrisi
pada kondisi kritis sehingga dapat bertahan hidup dalam jangka waktu
lama kemudian akan menjadi penyebab inflamasi perirapikal
(Torabinejad and Walton,2009).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
22
Pembentukan biofilm merupakan strategi mikroorganisme untuk
mempertahankan diri pada kondisi yang serba terbatas, E faecalis
mempunyai kemampuan untuk bertahan hidup pada lingkungan post
endodontic treatment. George (2005) membuktikan bahwa terjadi
peningkatan kalsium (Ca) struktur biofilm pada kondisi nutrisi yang
terbatas di lingkungan yang anaerob. Ketika bakteri membentuk biofilm,
proses genetik dan metabolik bakteri berubah menjadi kompleks, hal ini
dapat mencegah agent mikrobial untuk aktif bekerja. Resistensi terhadap
antibiotik dapat meningkat sampai 1500 kali dibanding ketika dalam
bentuk sel plankton. Lingkungan mikro saluran akar pada saat dilakukan
perawatan saluran akar akan menstimulasi terjadinya kalsifikasi biofilm
bakteri, dalam hal ini konsep biofilm bakteri merupakan keuntungan
tambahan yang dikaitkan dengan infeksi yang persisten.
Angka prevalensi bakteri E. faecalis pada pemeriksaan dengan
menggunakan teknik kultur, PCR dan qPCR cukup banyak ditemukan
pada perawatan saluran akar yang mengalami kegagalan perawatan yang
ditandai dengan adanya gambaran resorpsi di daerah periapikal gigi
seperti tampak pada gambar 2.3
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
23
Gambar 2.3 : Angka prevalensi bakteri Enterococcus faecalis pada gigi yang telah dilakukan perawatan saluran saluran akar tetapi mengalami Periodontitis Apikalis (Fouad, 2009).
Mikrobiota pada saluran akar yang telah dirawat dengan lesi
periodontitis apikalis yang persisten terdiri dari beberapa spesies yang
terbatas dibandingkan infeksi primer yaitu satu sampai tiga spesies tiap
saluran akar (Sundquist et al.,1998; Siqueira and Rocas, 2004). E. faecalis
adalah coccus Gram-positif fakultatif an-aerob yang seringkali ditemukan
pada saluran akar yang telah diirawat, dengan prevalensi berkisar antara
30% sampai 90% kasus (Sundquist et al.,1998; Siqueira and Rocas,2004).
E. faecalis dapat bertahan hidup pada saluran akar yang telah dirawat
termasuk resisten pada medikamen intra kanal dengan kemampuan
membentuk biofilm, invasi ke dalam tubuli dentin dan bertahan dalam
jangka waktu yang lama dari keterbatasan nutrisi (Distel et al.,2002;
Figdor et al., 2003).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
24
2.7 Bakteri gram positif Enterococcus faecalis
Enterococcus faecalis adalah salah satu mikroorganisme yang
terdapat dalam saluran akar gigi. Bakteri Enterococcus merupakan bakteri
fakultatiif anaerob Gram positif berbentuk coccus, bersifat alkali dan resisten
pada pH 9,0-10,0. Pinheiro (2003) mengevaluasi gigi-gigi yang mengalami
kegagalan setelah dilakukan perawatan saluran akar, ternyata didapatkan 80%
adalah bakteri Gram positif dan 58% penyebab lainnya adalah mikroorganisme
fakultatif anaerob antara lain Enterococcus, Streptococcus, Peptostreptococcus
dan Actinomycetes. Enterococcus faecalis merupakan bakteri yang paling sering
ditemukan dan sebagai penyebab 85-90% infeksi Enterococcus (Nakajo,2004).
Enterococcus faecalis merupakan spesies yang paling sering diisolasi atau
dideteksi dalam lingkup infeksi rongga mulut termasuk periodontitis marginalis,
infeksi saluran akar gigi dan abses periapikal (Hancock,2001). Walaupun
terdapat dalam jumlah sedikit dari keseluruhan flora dari gigi yang nekrosis
tanpa dirawat, E. faecalis sering ditemukan dalam saluran akar yang telah
dilakukan pengisian saluran akar dengan gejala Periodontitis Apikalis Kronis
(Kayaoglu,2005). Penelitian menggunakan 16S r DNA-based endpoint PCR
melaporkan bahwa E. faecalis ditemukan sebanyak 77% sampel dari 22 kasus
perawatan saluran akar yang gagal yang akan dilakukan perawatan ulang atau
re-treatment. E. faecalis juga ditemukan sebanyak 67% dari 30 kasus yang
disertai infeksi endodontik yang persisten yang dikaitkan dengan pengisian
saluran akar (Leep and Bring,2004). E. faecalis dideteksi sebanyak 10,2%
dengan menggunakan kultur dan 79,5% dengan menggunakan PCR pada 88
sampel (Sedgley et al.,2006).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
25
Mekanisme E. faecalis memasuki dan bertahan hidup pada sistem saluran
akar dalam jangka waktu yang lama tidak dimengerti dengan jelas walaupun E.
faecalis mampu survive dalam berbagai kondisi stress termasuk survive
intraselular pada makrophag (Gentry-Weeks et al.,1999), juga pada hospital
fabrics dan plastik (Neely and Malley, 2000).dan bertahan 4 bulan pada air
minum perkotaan / air keran (Figdor et al., 2003).
Penelitian in-vitro melaporkan bahwa E. faecalis dapat bertahan pada gigi
yang telah diobturasi selama 12 bulan seperti tampak pada gambar 2.4
Gambar 2.4 : Infeksi tubuli dentin oleh Enterococcus faecalis setelah inkubasi 48 jam (A dan B), setelah pengisian saluran akar (C) dan inkubasi setelah 12 bulan (D), (Sedgley et al., 2005).
E. faecalis kapabel memasuki dan recovering dari Viable but non
culturable (VBNC) status; suatu strategi survival bakteri ketika terkena stress
lingkungan (Lleo et al.,2000; Lleo et al.,2001). E. faecalis memproduksi
berbagai stress protein bila terkena lingkungan yang merugikan seperti sodium
hypoclorite (Laplace,1997). Juga pada garam, bile salt, asam dan panas
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
26
(Flahaut,1996), stress alkaline (Flahaut,1997), pada glucose starvation,
kenaikan temperatur dan air keran (Boutibones, 1993; Giard et al., 1997;
Caplaux, 2000; Giard et al., 2001). E. faecalis juga dapat bertahan hidup dalam
jangka waktu yang lama walau dalam kondisi nutrisi yang terbatas dan mampu
membentuk biofilm. Konsep Biofilm pada bakteri E faecalis dapat dikaitkan
dengan infeksi yang persisten. Salah satu kemampuan bakteri E faecalis untuk
menyebabkan penyakit yaitu dengan menghindari deteksi melalui konsep status
VBNC. Selain itu bakteri E faecalis juga mempunyai karakteristik Innate
alkalo-tolerant yang pada yang berkorelasi dengan keadaan klinik yaitu
menurunkan kemampuan dressing intra kanal Kalsium hidroksida. E faecalis
juga mempunyai sifat alkalo-tolerant yang dapat memompa proton sehingga
terjadi transportasi kation dan proton ke dalam sel untuk memelihara sitoplasma
pada keadaan pH netral (Chaves, 2004). Mengerti pola dan mekanisme pada
permulaan kolonisasi bakteri E faecalis pada tubuli dentin kemungkinan dapat
membantu untuk mengembangkan prosedur klinik yang lebih efektif untuk
manajemen dan eliminasi bakteri E faecalis. Gambar biofilm bakteri E faecalis
tampak pada gambar 2.5 dan 2.6
Gambar 2.5 : Gambaran biofilm E. faecalis
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
27
Gambar 2.5 : Gambaran biofilm E. faecalis pada dentin saluran akar. A. Pada nutrisi yang terbatas setelah 1 minggu, B. Setelah 4 minggu. C.Kondisi nutrisi yang kecukupan setelah 1 minggu dan D. Setelah 4 minggu. (Ingle et al., 2008).
Gambar 2.6 : A. Spesimen gigi yang diinkubasi dengan E. faecalis setelah 6 minggu. B dan C Gambar ultrastruktur biofilm E faecalis pada dentin saluran akar. D. Difraksi spektra biofilm. E. Disintegrasi permukaan dentin (Ingle et al.,2008).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
28
Bakteri E faecalis juga mempunyai suatu Colagen-binding protein (Ace).
Ace dapat meningkatkan ikatan antara E faecalis dengan kolagen tipe 1.
Kolagen tipe 1 merupakan komponen organik utama dentin, yaitu sekitar 90%
bentuk organik. Colagen-binding protein bakteri E faecalis Ace merupakan
target matriks protein ekstraseluler sel host yang membantu melekatkan dengan
kolagen tipe 1 (Kowalski et al.,2006). Perlekatan merupakan suatu langkah
utama pada kolonisasi bakteri pada jaringan host. Untuk menjadi penyebab
infeksi saluran akar dan jaringan periapikal, pertama kali bakteri harus dapat
melekat pada dinding dentin saluran akar (Chivatxaranukul et al.,2008).
2.7.1 Lipoteichoic acid (LTA)
Lipoteichoic acid (LTA) merupakan unsur pokok utama dari outer
envelope bakteri Gram positif, LTA merupakan molekul amphipatic yang terdiri
dari hidrofilik dan hidrofobik constituents. Terdiri dari lipid moiety yang
dasarnya tertanam pada membran sitoplasma dan suatu teichoic acid moiety,
terdiri dari unit-unit phosphorylated glicerol atau ribitol, yang memberikan
bagian teichoic acid dari molekul suatu muatan negatif yang kuat.
Bakteri yang mengandung teichoic acid (LTA) yang merupakan bentuk-
bentuk deacylated misalnya karena mengandung lipid moiety LTA. LTA dan
TA (Teichoic Acid) berkonstribusi terhadap integritas struktural bakteri Gram
positif, tetapi juga penting pada patogenesis dan terimplikasi dalam proses-
proses adesi terhadap host dalam mempengaruhi immune surveillance. LTA dan
TA dapat disebarkan dari permukaan sel ke sekelilingnya. Hal tersebut dapat
menjadi suatu persoalan dari host karena seperti LPS, LTA dapat menstimulasi
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
29
bermacam-macam reaksi yang termasuk apoptosis (kematian sel yang
terprogram), meskipun toksisitas LTA pada umumnya jauh lebih kecil daripada
bakteri patogen Gram negatif (Cohen,2001; Myhre et al., 2006). LTA dapat
dikenali dari molekul signaling spesifik pada permukaan sel host yang disebut
Toll-like Receptors, menghasilkan stimulasi innate dan immune defensive.
Beberapa bakteri Gram positif dapat menghasilkan Teichuronic acid,
Teichuronic acid mempunyai struktur yang sama dengan TAs kecuali glycerol
atau ribitol phosphate backbone yang akan digantikan oleh backbone of
hexuronic acid, seperti glucoronic acid atau gula lainnya termasuk N-acetyl-
galactosamine. Organisma yang dapat menghasilkan teichoic dan teichuronic
acids, pada umumnya dalam kondisi pertumbuhan akan dapat menentukan
polimer mana yang akan mendominasi, dengan tersedianya phosphate pada
media pertumbuhan akan menimbulkan dampak yaitu bila phosphate
berlebihan, pembentukan TAs dibutuhkan karena TAs mengandung banyak
phosphate. Komponen LTA dan Peptidoglycan ditunjukkan pada Gambar 2.7
Gambar 2.7 : Lipoteichoic acid dan Peptidoglycan ( Lamont, 2006)..
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
30
2.7.2 Fungsi LTA
Satu kandidat untuk target terapi yang potensial adalah dinding sel yang
memiliki unsur pokok lipoteichoic acid. Telah dibuktikan bahwa LTA
berfungsi sangat penting untuk pertumbuhan dan survival sel bakteri Gram
positif (Grundling and Schneewind,2007). LTA merupakan suatu polimer unik
yang berpengaruh terhadap proses selular termasuk virulensi, pembentukan
biofilm, mempertahankan homeostasis kation, regulasi aktivitas autolisis,
sensitivitas terhadap radiasi ultraviolet, toleransi terhadap asam dan resistensi
terhadap antibiotik (Neuhaus and Baddiley,2003).
LTA dapat menginduksi proinflamatory mediators dan mengaktifkan
komplemen. LTA dapat mempengaruhi pelepasan IL-1, IL-6 dan NO oleh
monosit dan makrofag secara in-vitro (Van Amersfoort et al, 2003). Mempunyai
pengenalan yang spesiifik pada pattern-recognition receptors CD 14 dan Toll-
like Receptor 2 (TLR-2) yang mengakibatkan respon inflamasi (Cleveland et
al.,1996; Schwandner et al., 1999), dapat mengktivasi complement cascade
dapat terjadi oleh ikatan langsung LTA pada C1q yang merupakan
subkomponen dari C1 (Loos,1986) sehingga keadaan ini akan menyebabkan
kerusakan jaringan lokal pada daerah yang teraktivasi.
2.8 TLR pada innate immunity
Mamalia memiliki dua tipe imunitas untuk menyingkirkan patogen, yaitu
innate immunity dan adaptive immunity. Innate immunity berperan sebagai
sensor atau primer eliminasi patogen, adaptive immunity berperan menimbulkan
memori imunologis. Toll-like receptors adalah membran signaling receptor
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
31
yang berperan penting dalam pertahanan tubuh alami untuk melawan mikroba.
Fungsi tersebut sangat tergantung pada peran PRR (pattern recognition
receptors) untuk mengenali pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
yang spesifik pada tiap mikroba. PRR secara fungsional dapat diklasifikasikan
ke dalam 2 kelas, yaitu signaling dan non signaling PRR yang meliputi faktor
soluble dan faktor protein trans-membran (Carpenter and O Neill, 2007).
Signaling PRR terdiri dari protein trans-membran dan protein sitosolik.
Protein non signaling PRR trans-membran yang terkenal adalah TLRs yang
terdiri dari komponen ekstraseluler yang kaya leucine (terdiri dari 550 sampai
980 asam amino, mempunyai kapasitas mengikat ligan) dan komponen
intraseluler yang dikenal sebagai TIR (Toll/IL-1R-like) dengan panjang sekitar
200 asam amino yang berfungsi meneruskan sinyal untuk respon selanjutnya
(Kaisa and Akira, 2006). Sedangkan protein sitosolik dari signaling PRR
contohnya adalah nucleotide binding oligomerization domain (Nod) yang terdiri
dari Nod 1 dan Nod 2 (Kaisho and Akira.2006; Kawai and Akira,2006;
Underhill,2007).
TLR dibagi menjadi dua golongan menurut lokasinya yaitu yang terdapat
pada membran plasma dan yang terletak pada membran endosomal. TLR yang
terletak pada membran plasma adalah TLR-1,2,3,4,5 dan 6, sedangkan yang
terletak pada membran endosomal adalah TLR-7,8 dan 9. (Abbas and
Lihtman,2007). TLR pada umumnya bersifat homodimer tetapi TLR-2 dapat
berfungsi sebagai dimer dan dapat sebagai heterodimer dengan TLR-1 atau
TLR-6. Peptidoglycan (PGN) dan LTA dapat menginduksi TLR-2 dan
aktivasinya melalui Myd 88 (Myeloid differentiation protein 88), IRAK (IL-1
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
32
receptor–associated kinase). TRAF6 (TNF-Receptor Associated Factors-6) dan
IKK (I kappa B kinase) untuk menginduksi NF kappa B sinyal transduksi
(Wang, 2001). TLR merupakan bagian dari struktur umum dan komponen
sinyal yang menimbulkan aktivasi NF-kB. Berbagai literatur terkini
menunjukkan bahwa aktivasi NF-kB tidak seragam dan ligan TLR yang berbeda
dapat mencetuskan jalur ganda yang polanya dapat berbeda. Inhibitor TLR
dapat berupa molekul yang berbeda dan dapat mengintervensi tahap yang
berbeda pula.
2.9 Nuclear Factor-kappa B (NF-κB)
Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of activated B Cells (NF-κB)
adalah kompleks protein yang mengendalikan transkripsi DNA. NF-κB
ditemukan pada hampir seluruh jenis hewan dan terlibat dalam respon selular
terhadap rangsang seperti stress, sitokin, radikal bebas, radiasi ultra violet,
oksidasi LDL serta antigen bakteri atau virus (Tian and Brasier, 2003;Gilmore,
2006; Brasier,2006; Perkins, 2007).
Ada lima famili NF-κB pada mamalia (Gilmore,2006; Lorenzo et al.,2011) :
p50 yang diproses dari prekursornya p105, ditulis dalam kode NF-κB1
p52 yang diproses dari prekursornya p100, ditulis dalam kode NF-κB2
Rel A (juga dinamakan p65) ditulis dalam kode Rel A
Rel B ditulis dalam kode Rel B
c-Rel ditulis dalam kode REL
NF-κB yang pertama kali diidentifikasi adalah p50 (NF-κB1) dan p65
(Rel A), Bentuk paling aktif dan paling sering diketemukan pada NF-κB adalah
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
33
heterodimer dari p65 (Rel A) dan p50 (NF-κB1) dan heterodimer tersebut
merupakan bentuk klasik NF-κB dan family NF-κB sebagian besar terdapat dalam
sitoplasma yang berikatan dengan protein inhibitor iκB. NF-κB dalam keadaan
normal ditemukan dalam bentuk inaktif di sitoplasma sebagai heterodimer
p50/p65 berikatan dengan unit inhibitor IκBα, pada sel yang tidak mengalami
rangsangan, NF-κB terikat pada inhibitor κB (iκB) sehingga tidak mampu menuju
inti, apabila terkena rangsangan iκB kinase kompleks akan memfosforilasi iκB
yang akan mengakibatkan ubiquinisasi dan degradasi oleh proteosome. Akhir dari
kaskade sinyal ini adalah iκB yang telah difosforilasi dan diubiquitinisasi yang
masih berikatan dengan NF-κB di sitoplasma akan didegradasi oleh proteosome
26S secara selektif. Keadaan ini akan menimbulkan NLS (Nuclear Located
Sequence) menjadi terbuka sehingga NF-κB terlepas dari iκB. Dalam hal ini NF-
κB akan mentranskripsi berbagai mRNA gen target diantaranya adalah iNOS.
Aktivasi yang tidak semestinya dari NF-κB dikaitkan dengan berbagai proses
inflamasi diantaranya adalah inflamasi kronis dan periodontitis (Gilmore,2006 ;
Hooper,2008)).
NF-κB terdapat dalam sitoplasma hampir seluruh sel dalam bentuk tidak
aktif, terikat dengan protein inhibitor IκB dan seluruh protein dari NF-κB berbagi
Rel homology domain pada N-terminus. Sub-famili protein NF-κB, yang meliputi
Rel A, Rel B dan c-Rel memiliki domain transaktivasi pada C-terminus dan
sebaliknya protein NF-κB1 dan NF-κB2 disintesis sebagai prekursor yang besar,
p105 dan p100, yang mengalami pengolahan untuk secara berturut-turut
menghasilkan sub-unit NF-κB matang, p50 dan p52. Proses pematangan p105 dan
p100 diperantarai oleh jalur proteosome dan melibatkan degradasi selektif daerah
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
34
C-terminal yang mengandung ankyrin, sedangkan generasi p 52 dan p 100
merupakan suatu proses yang diatur ketatoleh p 50 yang merupakan hasil dari
pengolahan konstitutif (Karin and Ben Nariah,2000). Ekspresi salah satu NF-κB
p50/p52 diperlukan pada osteoklas dan prekursornya dibandingkan pada osteoblas
untuk IL-1 memediasi resorpsi tulang.
Aktivasi NF-κB tergantung pada dua pathway yaitu Canonical dan Non
Canonical signaling pathway. Canonical pathway meliputi aktivasi IκB kinase
(IKK) kompleks, termasuk IKKα, IKKβ dan NF-κB esensial modulator (NEMO
atau IKKγ) yang berperanan penting terhadap fosforilasi dan degradasi IκB.
Pathway ini mempunyai target p50 : Rel A dan p50 : cRel dimers. Pada kompleks
IKK, IKKβ berperanan penting untuk mengaktifasi Canonical Pathway. Non
Canonical Pathway mengaktifkan p52: Rel B dimers, dan pathway ini tergantung
pada aktivasi IKKα homodimer oleh upstream kinase NF-κB inducing kinase
(NIK). IKKα memfosforilasi p100 menyebabkan translokasi p52 : Rel B
heterodimer. Pada penelitian terbaru dibuktikan bahwa Canonical Pathway sangat
diperlukan untuk diferensiasi osteoklas secara in vivo (Lorenzo et al.,2011). NF-
κB memiliki peran yang beragam dalam inflamasi, beberapa gen proinfamasi
diatur oleh NF-κB antara lain NOS2, TNFα, IL-1, COX-2 dan beberapa kemokin
yang semuanya dapat meningkatkan inflamasi dengan menarik sel inflamasi lain
pada sisi yang terinfeksi. NF-κB juga mengatur transkripsi dari inhibitornya.
Produk bakteri juga dapat mengenali Toll-like receptors (TLRs) dan
melalui hantaran sinyal akan menginduksi NF-κB. Toll-like receptors merupakan
regulator kunci dari respon imun bawaan maupun adaptif (Doyle and
O’neill,2006; Hayden et al.,2006). NF-κB juga meningkatkan ekspresi gen untuk
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
35
sitokin, enzim, molekul adesi pada penyakit inflamasi kronik. Salah satu gen
tersebut adalah inducible nitric oxide synthase (iNOS) pada pasien asma,
uulcerative colitis dan sel sinovial pada persendian yang mengalami inflamasi
(Xie et al.,1994; Rachmilewitz et al.,1995; Evans et al., 1995).
Ekspresi NF-κB p50 dan p52 tidak diperlukan untuk pembentukan RANK
yang mengekspresikan progenitor osteoklas tetapi penting untuk RANK yang
mengekspesikan prekursor osteoklas yang untuk berdiferensiasi menjadi TRAP+
osteoklas untuk merespon RANKL dan sitokin osteoklastogenik lain (Xing et
al.,2002).
Pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang diinduksi oleh RANKL dan
TNF, induksi sitokin tersebut memerlukan NF-κB p50 dan p52, c-Fos dan
NFATc1 yang terekspresi pada prekursor osteoklas. c-Fos menginduksi NFATc1
tetapi hubungan antara NF-κB dan faktor transkripsi lain pada osteoklastogenesis
sangat sedikit dimengerti. Penellitian Yamashita (2007) membuktikan bahwa
RANKL dan TNF menginduksi pembentukan osteoklas secara langsung dari NF-
κB p50/p52 apabila c-Fos atau NFATc1 terekspresi. RANKL dan TNF
menginduksi c-Fos kemudian ekspresi c-Fos memerlukan kebersamaan dengan
RANKL atau TNF untuk menginduksi aktivasi NFATc1 sehingga ekspresi c-Fos
akan menaikkan jumlah dan kapasitas osteoklas. NF-κB mengkontrol permulaan
diferensiasi osteoklas prekursor yang diinduksi langsung oleh RANKL dan TNF
yang mengarahkan kepada aktivasi c-Fos diikuti oleh NFATc1. Mencegah NF-κB
akan mencegah RANKL dan TNF menginduksi resorpsi tulang (Yamashita,2007).
NF-κB merupakan suatu faktor transkripsi multifungsi yang meregulasi
ekspresi gen yang terlibat pada aktivitas banyak sel. Teraktivasi pada kondisi
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
36
inflamasi dan neoplastik, terekspresi karena stimulasi oleh beberapa sitokin
proinflamatori. Sebaliknya NF-κB meregulasi ekspresi sitokin dan memediasi
siklus autokin self-amplifying dari pelepasan sitokin dan aktivasi NF-κB,
mengarahkan kepada pemeliharaan reaksi inflamasi setelah adanya stimulus
inisial. NF-κB berperan pada fungsi osteoklas dan osteoblas (Boyce et al.,2010).
NF-κB merupakan famili faktor transkripsi pada imunitas dan fungsi
normal pada beberapa jaringan . Pada osteoklas NF-κB berperan pada regulasi
negatif pembentukan tulang (Krum et al.,2010).
2.10 Interleukin-12 (IL-12)
IL-12 adalah mediator utama imunitas non spesifik dini terhadap mikroba
yang merupakan induktor kunci dalam imunitas seluler spesifik terhadap mikroba.
Mempunyai efek merangsang produksi IFN-γ (Karnen,2009). IL-12 merupakan
sitokin regulator yang sangat penting pada inisiasi dan regulasi respon imun. IL-
12 meregulasi diferensiasi sel T naif yang berperan untuk mediasi imunitas
melawan infeksi intra sel. IL-12 merupakan aktivator makrofag yang poten pada
infeksi intraselular. Selain itu juga merupakan induser untuk melepaskan mediator
resorpsi tulang dan memblok sitokin Th-2 yang mengakibatkan progress bone
loss periapikal (Queiroz et al.,2011).
IL-12 merupakan heterodimer yang terdiri dari sub unit p35-p40 yang
disekresi oleh sel dendrit yang teraktivasi. IL-12 dapat menstimulasi diferensiasi
sel T CD4 terhadap sub set Th-1. Sel Th-1 mengekspresikan reseptor IL-12 sub
unit IL-12Rβ2. Proses ini tergantung pada faktor transkripsi STAT4 dan T-bet
yang merupakan regulator penentu untuk Th-1 (Glimcher,2007). Sinyal IL-12
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
37
melalui IL-12R yang berpasangan dengan signaling pathway JAK-STAT
khususnya faktor transkripsi STAT-4. Tahap kritis diferensiasi sel Th-1 dan sel T
CD4 naif dipengaruhi oleh T-bet yang membantu sel T helper melakukan
diferensiasi ke arah Th-1 (Koch et al.,2009). T-bet menginduksi IL-12Rβ2 untuk
menginduksi signaling pathway IL-12 dalam mengoptimalkan IFN-γ yang
berperan pada perkembangan sel Th-1 (Wang,2006).
2.11 Interferon gamma (IFN-γ)
Interferon merupakan sitokin mediator yang terbentuk karena respons
imunologi yang merupakan mediator proinflamasi. Interferon dapat digolongkan
menjadi interferon α, interferon β, dan interferon γ, interferon α dihasilkan oleh
sel fagosit mononukler dan β dihasilkan oleh sel fibroblast. Interferon α dan β
berfungsi sebagai respon imun spesifik untuk infeksi virus, sedangkan Interferon γ
merupakan interferon yang dihasilkan oleh sel NK, Th-1 dan CD-8. Interferon γ
spesifik sebagai respon imun dari infeksi mikroba intraseluler atau komponen dari
mikroba tersebut. IFN-γ meningkatkan fungsi mikrobisidal dari makrofag dengan
stimulasi sintesa Nitric Oxide (Abbas et al.,2010). IFN-γ adalah suatu limfokin,
diproduksi oleh limfosit dan sel NK yang berimplikasi pada bone loss periodontal.
Ekspresinya dikaitkan dengan limfosit Th-1. IFN-γ juga berkaitan dengan dengan
peningkatan ekspresi RANKL. Mempunyai ukuran 50 kD (glycosylated)
homodimer dari 21 sampai 24 kD sub unit (Teng,2005).
Interferon-gamma adalah protein homodimer yang dibentuk oleh sel NK,
T CD-4 dan sel T CD-8 yang merupakan pertanda sitokin subset Th-1. Sel NK
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
38
mensekresi IFN-γ dalam responnya untuk mengaktifkan ligan pada permukaan sel
yang terinfeksi atau terpapar stress. Pada imunitas adaptif, sel T membentuk
IFN-γ dalam responnya untuk mengenali antigen dan pembentukannya akan
ditingkatkan oleh IL-12 (Abbas et al.,2010). Dikatakan bahwa IL-12 merupakan
induser potensial produksi IFN-γ yang menstimulasi sel efektor Th-1. beberapa
penelitian menunjukkan korelasi positif antara sitokin resorpsi tulang IL-1,
produksi IL-12 dan IFN-γ. IL-12 diduga mempunyai peran yang potensial pada
pelepasan mediator resorpsi tulang dan memblokade sitokin Th-2 yang
mengakibatkan progres dari bone loss periapikal ((Queiroz et al.,2011).
Interferon-γ yang diproduksi oleh berbagai sel sistem imun merupakan
sitokin utama Macrophage Activating Cytokines (MAC) yang berperan utama
dalam imunitas non-spesifik dan spesifik selular. IFN-γ adalah sitokin yang
mengaktifkan makrofag untuk mengelilingi fagosit. IFN-γ juga merangsang
ekspresi MHC kelas I dan MHC kelas II dan ko-stimulator APC. IFN-γ juga
meningkatkan diferensiasi sel T CD-4 naif ke sub-set sel Th1 dan mencegah
proliferasi sel Th 2 (Bratawidjaja dan Rengganis,2009, Abbas et al.,2010). Peran
protektif dari IFN-γ merupakan prototipikal dari sitokin Th-1 yang diperlihatkan
dengan tidak adanya IFN-γ akan meningkatkan terjadinya resorpsi tulang (De
Rossi et al.,2008). IFN-γ juga mempunyai efek stimulasi pada resorpsi melalui
kemampuannya untuk menstimulasi produksi TNF-α dan RANKL pada limfosit
T (Gao et al.,2007).
Fungsi IFN-γ dalam imunitas yang dimediasi sel terhadap mikroba
intraseluler sangat penting yaitu : (1) mengaktifkan makrophag untuk membunuh
mikroba yang difagosit, (2) meningkatkan diferensiasi sel T CD-4 naif menjadi
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
39
sub-set Th-1 dan menghambat diferensiasi sel Th-2, (3) meningkatkan perubahan
menjadi sub-kelas Ig G tertentu pada sel B, (4) menstimulasi ekspresi molekul
MHC kelas I dan II serta ko-stimulatori pada APC (Abbas et al.,2010).
2.12 Nitric Oxide (NO)
Nitric oxide (NO) merupakan short lived radikal bebas yang telah
diketahui dapat mengakibatkan beberapa proses seluler yang berbeda. NO
merupakan molekul messenger penting yang terlibat pada berbagai proses
fisiologik dan patologik dalam tubuh mamalia yang dapat menguntungkan atau
merugikan. NO berperan sebagai regulator yang juga berfungsi sebagai efektor
selama terdapat inflamasi dan infeksi. Fungsi efektor tersebut antara lain adalah
efek toksisitas terhadap mikroorganisme yang ditemukan pada patogenesis
jaringan akibat inflamasi. NO mempunyai efek dalam regulasi sistem imun yaitu
interaksi dalam sistem sinyaling. Hal inilah yang mengakibatkan perubahan
aktivitas faktor transkripsi dan memodulasi ekspresi banyak mediator lain.
Tingkat produksi NO yang tepat merupakan proteksi walaupun produksi NO yang
berlebihan akan menyebabkan toksisitas langsung pada jaringan. Ekspresi yang
kronik dari NO dikaitkan dengan berbagai karsinoma dan kondisi inflamasi (Hou
et al.,1999; Guzik and Adamek,2003).
NO diproduksi dari amino acid L-arginin oleh aksi enzimatik Nitric Oxide
Synthase/NOS (Hof and Rolston, 2001). NOS merupakan famili enzim eukariotik
yang mengkatalisis produksi NO dari L-arginine. NO tersintase di dalam sel oleh
enzim NO Synthase (NOS). Pada manusia dan tikus mempunyai tiga genom yang
berisi tiga gen yang berbeda yang mengkode sintesa yang berbeda yaitu neuronal
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
40
(nNOS atau NOS-1), cytokine-inducible (iNOS atau NOS2) dan endothelial
(eNOS atau NOS3). Produk NO dari sintesis iNOS sangat berbeda dengan produk
NO oleh eNOS dan nNOS Enzim iNOS menghasilkan produk sangat banyak dan
dapat bertahan lama sehingga dapat menghasilkan toksisitas, sedangkan enzim
NOS lainnya menghasilkan NO dalam beberapa detik dan kemudian non aktif
dalam jangka waktu yang sangat singkat (Guzik and Adamek, 2003). Fungsi
derivat NO yang disintesis oleh iNOS juga berbeda, secara imunologik atau
kimiawi disekresi oleh makrofag yang aktif. NO mempunyai efek antimikrobial
dan nitrolisasi makromolekul. Dalam beberapa detik, NO dioksidasi menjadi nitrit
atau nitrat yang dihasilkan oleh anion superoksida (O2-) yang dapat membentuk
peroksinitrit (ONOO-) yang mempunyai efek sitotoksik. Diduga peningkatan
iNOS akibat adanya peningkatan faktor transkripsi NF-κB sehingga
mengakibatkan peningkatan gen yang diekskresikannya yaitu iNOS. Peningkatan
iNOS tidak selalu memberikan efek yang merugikan karena NO yang terbentuk
mempunyai 2 fungsi yaitu dalam jumlah kecil berfungsi sebagai anti bakteri tetapi
dalam jumlah besar dapat mengakibatkan toksisitas sel. Peningkatan iNOS
sebagai respon makrofag melalui IFN-γ yang disekresi melalui sitokin Th-1.
Peningkatan NO pada saat ini diketahui berperan penting pada respon inflamasi
(Guzik and Adamek,2003).
Ekspresi dari iNOS diinduksi oleh stimulus yang sesuai (misalnya untuk
mencerna suatu parasit). NO dihasilkan oleh fagosit (monosit, makrofag dan
netrofil) yang merupakan bagian dari respon imun. iNOS diaktifasi oleh IFN-γ
sebagai sinyal tunggal (Gorczyniski and Stanley,2000). NO adalah molekul
signaling multifungsional yang merupakan faktor kunci vasculoprotektif dan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
41
osteoprotektif. NO meregulasi bone remodeling dan pathological bone loss
melalui aktivasi, pembentukan dan pengaktifan resorbsi tulang oleh osteoklas.
Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) memperlihatkan efek yang
berlawanan pada fisiologi osteoklas. NO mempunyai fungsi yang berbeda selama
development dan aktivasi osteoklas. Ekspresi (iNOS) dari generasi NO distimulasi
oleh IFN atau lipopolisakarida tetapi tidak oleh IL-1 atau TNF-α. Ekspresi iNOS
dan pelepasan NO menyebabkan peningkatan RANKL, dan respon tersebut
tergantung pada lama dan dosisnya, membutuhkan aktivasi NF-κB dan sintesa
protein yang terhambat secara spesifik oleh OPG (osteoprotegerin) yang
merupakan reseptor pemancing, hal ini akan menyebabkan pencegahan RANKL
yang terinduksi NO untuk meningkatkan pembentukan osteoklas. NO dalam
keadaan normal mengendalikan osteoklastogenesis yang dimediasi oleh RANKL.
Defisiensi iNOS mempercepat pembentukan osteoklas dan resorpsi secara in vivo
dan in vitro. RANKL yang terinduksi pada iNOS derived NO function merupakan
sinyal negatif untuk membatasi osteoklastogenesis yang secara bersama-sama
terstimulasi oleh RANKL (Zheng et al,2006). Penelitian Wang et al (2004)
mengatakan bahwa donor NO akan meningkatkan produksi OPG dan
menghambat aktivitas osteoklastogenesis pada sel stromal bone marrow dari tikus
ovariektomi. Penelitian Fukada (2008) membuktikan bahwa peningkatan resorpsi
tulang pada tikus dengan defisiensi iNOS berkorelasi dengan peningkatan ekspresi
RANK dan penurunan OPG, sehingga disimpulkan bahwa defisiensi NO
menyebabkan ketidakseimbangan faktor modulasi resorpsi tulang yang
meningkatkan stimulasi bone loss.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
42
NO yang dihasilkan oleh dari iNOS berperan penting pada host defense,
penelitian Fukada et al (2009) tentang peran NO pada bone loss oleh infeksi
bakteri yang menginduksi Periodontitis Apikalis menggunakan tikus dengan
kondisi defisiensi iNOS membuktikan bahwa pada tikus dengan defisiensi iNOS
menghasilkan sel radang dan lesi osteolitik yang meningkat dibanding tikus
kontrol. Tartrate resistant acid phosphatase positive (TRAP+) osteoklas lebih
banyak secara bermakna pada tikus dengan defisensi iNOS, selain itu juga
mempunyai korelasi dengan peningkatan ekspresi dari receptor activator NF-
kappa B (RANK) stromal cell dan penurunan ekspresi osteoprotegerin (OPG).
Hasil penelitian Fukada et al (2009) mengatakan bahwa defisiensi NO
memperparah bone loss.
NO dan superoksida kemungkinan bereaksi secara in vivo untuk
memproduksi peroksinitrit yang secara molekular akan meningkatkan kerusakan
jaringan (Radi et al.,2001). Penelitian Silva et al.,2011 membuktikan bahwa
peran iNOS dan NO untuk mengkontrol progress resorpsi tulang pada tikus model
experimental yang mengalami periodontitis apikal. Defisiensi iNOS diasosiasikan
dengan keadaan inbalance pada sitokin proinflamatori IL-1 dan TNF-,
modulator resorpsi tulang (RANK dan RANKL) dan chemokin MCP1.
Menariknya produksi ROS tidak memperlihatkan keterlibatan pada progres lesi
periapikal yang kemungkinan memediasi diferensiasi osteoklas.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
43
2.13 Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α)
Tumor Necrosis Factor (TNF) mewakili rumpun dari 2 polipeptida (α dan
β). TNF-α dan TNF-β mempunyai kemiripan aktivitas biologik yang merupakan
stimulator potensial pada resorpsi tulang (Lorenzo et al, 2011). TNF mentimulasi
osteoklastogenesis yang dilakukan secara invivo pada mencit yang mengalami
defisiensi p100 protein prekursor dari NF-κB yang merupakan molekul sinyal
pada RANKL untuk memediasi stimulasi osteoklastogenesis dan resorpsi tulang.
TNF berikatan dengan 2 reseptor permukaan sel yaitu TNF-Receptor1 atau
p55 dan TNF-Receptor 2 atau p75. TNF mempunyai reseptor aktif yaitu TNF type
1 receptor (TNF-r1) yang dapat menginduksi osteoklastogenesis (Zang et
al.,2001).
2.14 Peran RANK-OPG-RANKL pada diferensiasi Osteoklas
(Osteoklastogenesis)
2.14.1 RANK (Receptor Activator of NF-kappa B)
RANK adalah anggota superfamili TNF-Reseptor (TNF-R), terekspresi
sebagai transmembran heterotrimer pada permukaan sel osteoklas progenitor,
osteoklas matang dan biasa juga pada sel kondrosit dan tropoblas. Pada invitro,
ikatan RANK dengan RANKL menyebabkan terjadinya osteoklastogenesis dari
sel progenitor dan aktivasi dari sel osteoklas dewasa (Jones,2002).
RANK yang merupakan protein membran tipe I pada awalnya ditemukan
pada sel dendritik pada sumsum tulang. RANK merupakan reseptor dari RANKL
dan dapat memperpanjang kehidupan dari sel dendritik. Terjadinya diferensiasi sel
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
44
osteoklas dari hemopoitik progenitor tergantung pada reseptor yang terdapat pada
membran sel osteoklas yang disebut RANK dimana pengaturan transkripsinya
oleh NF-κB (Jilka, 2001). Peran utama dari RANK pada terjadinya
osteoklastogenesis adalah sebagai reseptor faktor diferensiasi osteoklas (Kearns et
al,2008).
Aktivasi dari RANK terjadi karena ikatan secara langsung dengan
ekstraseluler domain dari trimerik RANKL, extracellular cysteine-rich domains
dan trimerik RANK. Interaksi ini akan menyebabkan oligomerisasi dari RANK
dan aktivasi dari beberapa sinyal transduksi.
RANK yang berikatan dengan RANKL mengakibatkan rekruitment
protein adapter yang dikenal sebagai TRAF 6 (TNF receptor associated factor 6)
yang terletak pada sisi spesifik pada intraselular domain dari RANK. TRAF 6
beraksi sebagai second messenger untuk mengaktifkan beberapa proteinkinase
termasuk nuclear factor of activated T cells (NFAT)c1 yang merangsang
transkripsi dari gene osteoklastogenik (Kearns et al,2008). Aktivasi yang terjadi
akibat ikatan RANK dan RANKL ini akan menyebabkan terjadinya diferensiasi
sehingga terbentuk osteoklas, tetapi apabila RANKL berikatan dengan OPG yang
merupakan kompetitif inhibitor RANK maka akan terjadi hambatan pembentukan
osteoklas seperti tampak pada Gambar 2.8
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
45
Gambar 2.8: Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan
peran OPG menghambat proses tersebut (Kearns et al, 2008)
2.14.2 OPG (Osteoprotegerin)
OPG merupakan protein yang melindungi tulang dari proses penyerapan
(protector of the bone). OPG disebut juga dengan Osteoclastogenesis inhibitory
factor (OCIF), merupakan homolog dari famili TNF reseptor. Gene dari OPG di
kode oleh protein 44 kDA dan setelah translasi menjadi 55 kDA molekul melalui
N-linked glykolisasi (Jones,2002).
OPG merupakan sekresi protein dengan 110kDa yang homodimer,
disintesa oleh osteoblas dan prekursornya. Merupakan anggota superfamili TNF
yang berfungsi sebagai reseptor umpan yang larut (a soluble decoy receptor)
terhadap RANK-Ligand. Berkompetisi dengan reseptor RANK yang terdapat pada
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
46
membran prekursor osteoklas dan osteoklas dewasa sehingga tidak terbentuk
ikatan RANK dengan RANKL kompleks yang selanjutnya akan menyebabkan
osteoklastogenesis dan aktivasi sel osteoklas dewasa. OPG sangat efektif sebagai
inhibitor maturasi dan aktivasi sel osteoklas.
2.14.3 RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand)
RANKL (receptor activator of NF-κB ligand), merupakan salah satu
famili dari TNF, juga dikenal sebagai TNF-related activation-induced cytokine
(TRANCE), osteoprotegerin ligand (OPGL) dan ODF (osteoclast differentiation
factor). RANKL merupakan protein membran tipe II, memiliki reseptor RANK
yang merupakan kunci pengaturan remodeling tulang dan sangat esensial dalam
perkembangan dan aktivasi osteoklas (Manologas,2000; Jones et al.,2002; Boyle
et al.,2003 dan Teitelbaum,2005). Aktivasi sel T menginduksi ekspresi RANKL
yang berperan untuk meningkatkan osteoklastogenesis dan kerusakan tulang.
RANKL merupakan anggota baru dari TNF superfamily yang terekspresi
oleh stromal environtment yang mengikat fungsional reseptor RANK. Pada
osteoklas akan menginduksi osteoklastogenesis (Petit et al.,2001; Odgren et
al.,2003). Penelitian Sabeti et al. (2005) membuktikan bahwa RANKL berperan
penting pada resorbsi tulang.
Findlay et al (2008) membuktikan adanya hubungan antar kadar RANKL
dalam serum dengan RANKL pada tulang femur yang mengalami osteoartritis.
Begitu juga hubungan antara kadar RANKL mRNA dengan proses bone turnover.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
47
Terbukti bahwa RANKL merangsang terjadinya osteoklastogenesis yang akan
menyebabkan penyerapan tulang. RANKL memegang peran sangat dominan
terhadap pengaturan penyerapan tulang sehingga tidak ada yang sanggup
menggantikannya dalam proses penyerapan tulang apabila RANKL tidak ada
(Kearns et al., 2008). Ekspresi RANKL optimal pada minggu ke 3 terbentuknya
lesi periapikal kemudian menurun pada minggu ke-4 diikuti dengan kerusakan
tulang periapikal (Kawashima et al.,2007). Sedangkan Menezes et al (2008),
menjelaskan bahwa peran RANKL untuk meningkatkan perluasan lesi periapikal.
RANKL merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor yang mononuler
kemudian memacu untuk berdiferensiasi menjadi sel osteoklas dewasa.
Perlengketannya pada permukaan tulang dan pada akhirnya menyerap tulang.
Selanjutnya akan mempertahankan kehidupan osteoklas dengan cara
memperlambat terjadinya apoptosis (Kearns et al.,2008). RANKL diekspresi
paling banyak oleh osteoblas dan sel lapisan mesenchim. Selain itu diekspresi
juga oleh sel periosteal, kondrosit, sel endotelial dan juga oleh sel T aktif (Kearns
et al.,2008; Findlay et al.,2008).
2.15 NFATC1 (Nuclear factor of activated T cells C1)
NFATC1 merupakan regulator kunci pada tulang karena sinyaling NFAT
merupakan faktor penting untuk diferensiasi osteoklas dan resorpsi tulang.
Merupakan pengendali osteoklastogenesis karena mengkoordinasi resorpsi tulang
dengan merekrut prekursor osteoklas menjadi multinukleus (Monte et al.,2006).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
48
NFAT merupakan suatu kelompok faktor transkripsi yang teridentifkasi
pada sel T, mempunyai 4 isoform yaitu C1 – C4 yang merupakan regulator kunci
pada tulang. NFAT yang teraktivasi akan mengakibatkan translokasi ke inti dan
akan berikatan pada daerah spesifik pada gen target. Aktivasi NFATC1
mengendalikan diferensiasi osteoklas (Lambertini et al.,2006). NFATC1
diaktivasi oleh TRAF6 yang berperan penting pada osteoklastogenesis
(Takayanagi et al.,2002 ; Ikeda et al.,2004). NFATC1 membentuk kompleks
transkripsi spesifik osteoklas (Takayanagi et al.,2002 ; Kim et al.,2005).
Aktivasi NFATC1 akan menginduksi TRAP+ osteoclast formation
sehingga terjadi multinucleated osteoclast (osteoklas matang) yang selanjutya
akan membentuk osteoklas aktif (ruffled border osteoclast). Semakin banyak
produksi osteoklas aktif akan terjadi semakin banyak penyerapan tulang (Asagiri
and Takayanagi,2009).
2.16 Diferensiasi sel Osteoklas dan Osteoblas
2.16.1 Sel Osteoklas
Osteoklas merupakan sel raksasa berinti banyak (multinucleated giant
cells) yang dibentuk oleh fusi dari sel prekursor mononukler. Osteoklas
sebetulnya berasal dari sel hematopoitik pada sumsung tulang yang disebut
sebagai granulocyte-macrophage colony-forming units (CFU-GM), yang terdiri
dari sel mononukler dan sel makrofag (Manologas and Jilka,1995). Sel
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
49
mononukler tersebutlah yang akan merupakan sel bakal osteoklas yang disebut
progenitor osteoklas (Osteoclast Progenitor).
Progenitor osteoklas bergerak dari sumsum tulang ke tulang lainnya
melalui sirkulasi atau migrasi langsung. Selanjutnya atas pengaruh Macrophage
Colony-Stimulating Factors (MCSF) menjadi prekursor osteoklas (Osteoclast
Precursor). MCSF teridentifikasi sebagai faktor penting pada osteoklastogenesis
karena dapat mengirimkan sinyal kepada sel melalui reseptor spesifik cFMS yang
merupakan bagian dari super famili Reseptor Tirosin Kinase. MCSF sangat
penting untuk proliferasi dan kelangsungan hidup sel prekursor osteoklas dan
makrofag ( Takayanagi,2007).
Prekursor osteoklas ini masih merupakan sel mononukler. Sel mono nukler
akan berdiferensiasi menjadi Osteoclast-like cells (OCL) dengan berbagai variasi
pada kultur in vitro. Prekursor osteoklas dengan pengaruh sitokin IL-6
mengadakan fusi membentuk sel multinukler osteoklas yang selanjutnya berfungsi
menyerap tulang (Lorenzo et al.,2008).
Osteoklas matang (mature osteoclast) biasanya mempunyai diameter
berukuran 50-100 µm, multinukler, kaya mitokondria, lisosom dan ribosom bebas
(Manolagas,2000). Mempunyai permukaan yang kasar berlipat (ruffled border)
yang berfungsi melakukan penyerapan terhadap tulang, yang dilengkapi oleh
daerah khusus yang disebut clear zone. Sitoplasma pada clear zone lebih
transparant dan mengandung filament meyerupai aktin (actin-like filaments).
Fungsi dari clear zone adalah membatasi lingkungan mikro pada permukaan
tulang yang akan diserap. Komponen mineral tulang akan larut karena terjadi
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
50
suasana asam akibat aksi yang disebut ATP-driven proton pump (Vacuolar H+
ATPase) pada permukaan ruffled border. Komponen protein matriks utamanya
adalah kolagen akan didegradasi oleh enzim matrix metalloproteinase. Setelah sel
osteoklas melaksanakan tugasnya kurang lebih selama 2 minggu kemudian
mengalami apoptosis. Semakin banyak produksi osteoklas aktif maka semakin
banyak terjadi penyerapan tulang (Steinbeck,2004). Pembentukan osteoklas
ruffled border seperti tampak pada Gambar 2.9
Gambar 2.9 : Aktivasi dari sistem RANK-RANKL-OPG dalam pembentukan
osteoklas (Ingle et al., 2008).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
51
2.16.2 Sel Osteoblas
Sel osteoblas berasal dari sel mesensim sumsum tulang yang pluripoten
dibawah pengaruh faktor pertumbuhan (growth factors) dan faktor lainnya. Sel
asal (stem cell) selain akan berdiferensiasi menjadi preosteoblas juga berpotensi
menjadi fibroblas, kondrosit, adiposit atau sel otot (Manolagas and Jilka,1995;
Baylink et al,1999), selanjutnya sel preosteoblas akan berdiferensiasi dan
kemudian berakhir dengan sel osteoblas matang (mature osteoblast) (Baylink et
al,1999).
Sel osteoblas juga memproduksi molekul yang menyerupai sitokin
(cytokine-like molecules) yang berafenitas tinggi dengan RANK yang disebut
sebagai RANKL. Sel osteoblas selain itu juga memproduksi OPG yang
merupakan anti osteoklastogenik, hal ini karena OPG merupakan suatu reseptor
umpan (decoy receptor) yang berkemampuan mengikat RANKL sehingga dapat
memblokir interaksi antara RANK-RANKL (Manolagas,2000; Lorenzo,2008).
2.17 Pengaruh bakteri Enterococcus faecalis terhadap respon imun tulang
alveol pada resorpsi periapikal gigi
Lipoteichoic acid (LTA) merupakan unsur pokok utama dari outer
envelope bakteri Gram positif yang berkonstribusi terhadap integritas
struktural bakteri yang penting pada proses patogenesis dan terimplikasi
dalam proses terhadap host dalam mempengaruhi respon imun. LTA dapat
dikenali oleh molekul signaling spesifik pada permukaan sel host yang
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
52
disebut Toll-like Receptors, menghasilkan stimulasi innate dan immune
defensive.
Toll-like receptors adalah membran signaling receptors yang
berperan penting dalam pertahanan tubuh alami terhadap mikroba. Fungsi
tersebut sangat tergantung pada peran PRR (pattern recognition receptors)
untuk mengenali pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) yang
spesifik pada tiap mikroba. TLR merupakan bagian dari struktur umum
dan komponen sinyal yang dapat menimbulkan aktivasi NF-κB. Penelitian
Baik et al (2008) membuktikan bahwa LTA dapat menstimulasi murin
makrophag serta dapat menstimulasi TLR2. NF-κB yang meningkat akan
menyebabkan terjadinya diferensiasi sel osteoklas sehingga reseptor
aktivator dari NF-κB (RANK) pada progenitor osteoklas dan osteoklas
matang akan meningkat (Jilka,2001), bila RANK meningkat maka reseptor
pemancing OPG otomatis akan menurun (Silva et al.,2004). Penelitian
Coon (2007) membuktikan bahwa aktivasi sel T akan menginduksi
ekspresi RANKL yang berikatan dengan RANK pada inflammatory bone
resorption sehingga menyebabkan resorpsi tulang.
RANKL dapat merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor
mononukler untuk berdiferensiasi menjadi sel osteoklas dewasa. Apabila
terjadi perlengketan pada permukaan tulang, pada akhirnya akan menyerap
tulang dan kemudian akan mempertahankan kehidupan osteoklas dengan
cara memperlambat terjadinya apoptosis sel osteoklas (Kearns et al.,2008).
Silva et al (2007) mengatakan invasi lekosit pada jaringan dapat
menginduksi beberapa substansi termasuk interleukin-1 (IL-1) dan
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
53
chemokin pada jaringan keras atau tulang yang berhubungan dengan
integritas jaringan keras. Hal tersebut tergantung pada keseimbangan bone
resorption (osteoclast) dan bone deposition (osteoblast). Mekanisme
osteoclast diatur oleh TNF family of receptors, RANK (receptor activator
of nuclear factor –kB), osteoprotegerin (OPG) dan ligan RANKL (Boyle
et al.,2003). Sistem OPG / RANKL / RANK adalah suatu sistem yang
mempunyai peran penting dalam mengatur sel osteoblas dan jumlah sel
osteoklas (Simonet,1997; Khosla, 2001).
2.18 Pengertian Imunopatobiologi
Imunopatobiologi merupakan suatu ilmu yang berasal dari
perkembangan Patobiologi dan Imunologi yang mempunyai spektrum luas
dan merupakan sumber konsep baik dalam pengkajian maupun untuk
penelitian. Akhir-akhir ini dengan perkembangan biologi seluler dan
molekuler, maka muncul Patobiologi Seluler dan Patobiologi Molekuler
(Mooduto,2001). Imunopatobiologi merupakan hibrida dari Imunologi dan
Patobiologi. Patobiologi adalah ilmu yang mempelajari perubahan biologis
yang tidak seimbang (imbalance), mulai dari sistem sampai molekul yang
dalam kondisi ekstrem dapat menyebabkan penyakit. Sedangkan
Imunologi adalah ilmu yang mempelajari tentang imunitas. Jadi
Imunopatobiologi merupakan ilmu yang mempelajari perubahan
imbalance imunitas yang dalam keadaan ekstrem dapat menimbulkan
suatu penyakit (Mooduto,2001).
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
54
Berdasarkan istilah Imunopatobiologi dimunculkan istilah
Imunopatobiogenesis yang berkonsep pada genesis dari perubahan
biologis imunitas yang imbalance, mulai dari sistem sampai molekul yang
dalam keadaan ekstrem akan menimbulkan gejala dan keluhan
(Putra,2000). Imunopatobiogenesis resorpsi periapikal gigi akibat suatu
jejas oleh bakteri Enterococcus faecalis dapat menyebabkan perubahan
imbalance imunitas yang dalam keadaan ekstrem dapat menimbulkan
penyakit keradangan kronik daerah periapikal gigi. Pada konsep
Imunopatobiogenesis dikonsepkan sebagai genesis perubahan biologis
imunitas yang imbalance sampai tingkat molekul.
ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
DISERTASI MEKANISME IMUNOPATOBIOLOGI ..... TAMARA YUANITA
top related