aerozole wziewne i inhalatory - repo.pw.edu.pl · indeks haseŁ 163 ... zastosowanie w protezach i...
Post on 28-Feb-2019
217 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Publikacja współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego
INŻYNIERIA PROCESÓW BIOMEDYCZNYCH
WYDANIE II UZUPEŁNIONE
AEROZOLE WZIEWNE I INHALATORY
TOMASZ R. SOSNOWSKI
Inżynieria procesów biomedycznych
Aerozole wziewne
i inhalatory
Tomasz R. Sosnowski
Wydanie II uzupełnione
Politechnika Warszawska Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej
Warszawa 2012
Publikacja współfinansowana ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego
Inżynieria Procesów Biomedycznych – Aerozole wziewne i inhalatory. Wyd. II uzupełnione.
Opiniodawcy: prof. dr hab. inż. Marek Darowski
prof. dr hab. n. med. Andrzej Emeryk
Redakcja: Tomasz R. Sosnowski
Projekt okładki: Andrzej Adach
Utwór w całości ani we fragmentach nie może być powielany ani rozpowszechniany za pomocą urządzeń elektronicznych,
kopiujących, nagrywających i innych, w tym również nie może być umieszczany ani rozpowszechniany w postaci cyfrowej
zarówno w Internecie jak i w sieciach lokalnych bez pisemnej zgody posiadacza praw autorskich.
Copyright by Politechnika Warszawska 2010, 2012
Wydział Inżynierii Chemicznej i Procesowej
00-645 Warszawa, ul. Waryńskiego 1
www.ichip.pw.edu.pl Warszawa, 2012
ISBN 978-83-906658-7-0
Nakład 300 egz.
Publikacja rozprowadzana bezpłatnie.
SPIS TREŚCI
3
SPIS TREŚCI
Przedmowa 5
1. Wprowadzenie. Znaczenie inżynierii procesowej w zagadnieniach Biomedycznych
7
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 1 9
2. Podstawy teoretyczne oraz ujęcie ilościowe procesu inhalacyjnego podawania leków do układu oddechowego 11
2.1. Układ oddechowy jako wymiennik masy i separator cząstek aerozolowych 11
2.2. Aerozoloterapia i czynniki wpływające na jej skuteczność 14
2.3. Elementy budowy i funkcjonowania układu oddechowego człowieka 18 Geometria dróg oddechowych w kontekście depozycji wdychanych cząstek
aerozolowych 18
Charakterystyka przepływów w cyklu oddechowym 26
2.4. Dynamika wdychanego aerozolu w układzie oddechowym człowieka 30
Analiza przepływu powietrza i aerozolu w drogach oddechowych 33
Elementy dynamiki ruchu cząstki zawieszonej w powietrzu 37
Modele ilościowe do szacowania depozycji regionalnej w układzie oddechowym 45
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 2 56
3. Wybrane aspekty oddziaływania wdychanych aerozoli z układem oddechowym 59 3.1. Mechanizmy usuwania zdeponowanych cząstek z powierzchni układu
oddechowego 59
3.2. Rola surfaktantu płucnego w eliminacji cząstek 62
Charakterystyka surfaktantu płucnego 64
Mechanizmy translokacji na skutek aktywności powierzchniowej surfaktantu 68
Specyficzne oddziaływanie cząstek z surfaktantem płucnym 69
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 3 72
4. Zasada działania i konstrukcja inhalatorów medycznych 73
4.1. Właściwości leczniczego aerozolu inhalacyjnego 73
4.2. Nebulizatory 76
4.3. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pMDI) 81
Metody poprawy działania pMDI 84
4.4. Inhalatory proszkowe (DPI) 87
Analiza procesu de-agregacji proszków 90
SPIS TREŚCI
4
Kontrola właściwości proszku i zagadnienia „inżynierii cząstek” 95
Optymalizacja porywania i rozpadu proszków – konstrukcja inhalatorów DPI 98
Rodzaje inhalatorów proszkowych 102
4.5. Inhalatory nowej generacji 105
Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh) 106
Atomizacja elektrohydrodynamiczna (EHDA) 107
Inhalator miękkiej mgły (Respimat SMI) 109
Technologia AERx 111
Prosta atomizacja ciśnieniowa 113
Aerozole lecznicze wytwarzane przez kondensację par 113
Elektronicznie sterowane systemy adaptacyjne 115
4.6. Kierunki optymalizacji rozwiązań technicznych w inhalatorach medycznych 117
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 4 122
5. Metody pomiaru właściwości aerozolu leczniczego oraz badań jakościowych produktów inhalacyjnych 125
5.1. Kryteria oceny aerozolu inhalacyjnego 125
5.2. Rozkład masowy wielkości cząstek aerozolowych 130
5.3. Zalecenia farmakopei dotyczące sposobu pomiaru wielkości cząstek inhalacyjnych 133
Impaktor kaskadowy Andersena (ACI) 136
Impaktor nowej generacji (NGI) 138
Płuczka wielostopniowa (MSLI) 140
Jednostopniowa płuczka szklana (SSGI) 141
Ogólny sposób postępowania przy badaniu inhalatorów z użyciem impaktorów 141
5.4. Zakres badań produktów inhalacyjnych według Europejskiej Agencji Leków (EMEA/EMA) 143
5.5. Stosowalność wyników badań laboratoryjnych do oceny skuteczności podawania leków inhalacyjnych (IVIVC: in vitro-in vivo correlation) 150
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 5 152
6. Interaktywne kalkulatory depozycji cząstek aerozolowych 153
INDEKS HASEŁ 163
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW 169
Załącznik - OGÓLNA KLASYFIKACJA INHALATORÓW 176
PRZEDMOWA
5
Przedmowa
W ostatnich kilkudziesięciu latach obserwuje się dynamiczny postęp w zakresie metod diagnostyki i terapii medycznych, które są znacząco wspomagane przez nowo-czesne osiągnięcia inżynierii i techniki. Wzrasta średnia długość życia w rozwiniętych społeczeństwach, które jednocześnie wykazują skłonność do ponoszenia coraz więk-szych wydatków na leczenie. Sprawia to, że branża farmaceutyczna stała się jedną z najpotężniejszych gałęzi gospodarek zarówno narodowych, jak i w skali globalnej, wy-kazującą się znaczną odporność na wahania koniunktury. Przytoczone fakty stwarzają racjonalne przesłanki do zweryfikowania programów edukacji akademickiej na uczel-niach technicznych, gdyż coraz większa liczba absolwentów ma szanse znaleźć zatrud-nienie w przemyśle wytwórczym farmaceutyków, produktów biotechnologicznych i urządzeń medycznych. Muszą być oni jednak odpowiednio przygotowani, dysponując interdyscyplinarnym wykształceniem, na bieżąco uaktualnianym wobec dynamicznie zmieniającego się stanu wiedzy.
Obecna w wielu uczelniach inżynieria biomedyczna (lub: inżynieria medyczna) obejmuje bardzo szeroki krąg zagadnień, począwszy od problemów mechaniki stawów i kości, konstrukcję urządzeń ortopedycznych, inżynierię materiałów biozgodnych i ich zastosowanie w protezach i implantach, po zastosowania elektroniki i informatyki w systemach diagnostyki medycznej oraz urządzeniach wspomagających leczenie. W tak rozumianej inżynierii biomedycznej nie powinno zabraknąć również miejsca na ilo-ściową analizę procesów przenoszenia pędu, ciepła i masy w organizmie oraz wynika-jących z niej zastosowań w postaci innowacyjnych metod terapeutycznych, układów do dozowania leków oraz sztucznych narządów realizujących procesy wymiany masy (np. sztuczne serce, nerka, wątroba). Kompetencje do analizy tego typu zagadnień po-siada inżynieria chemiczna i procesowa (IChP), co sprawiło, że właśnie na tym kierun-ku studiów na Politechnice Warszawskiej w 2007 r. powołano do życia specjalność „Procesy i produkty biomedyczne”. Zasygnalizowana powyżej tematyka jest podejmo-wana m.in. w ramach wykładu pt. „Metody inżynierskie w zagadnieniach fizjologii”, którego istotną część stanowią rozważania na temat przebiegu procesów transportu masy w układzie oddechowym człowieka oraz ich konsekwencji dla efektywności do-starczania leków metodą inhalacyjną (wziewną). Niniejsze opracowanie, będąc istot-nym rozszerzeniem treści wykładowych, zawiera materiał dotyczący dynamiki inha-lowanych cząstek aerozolowych w układzie oddechowym człowieka, a także zasad działania i rozwiązań konstrukcyjnych urządzeń służących do dawkowania leków do płuc pacjenta. Współczesny stan wiedzy z zakresu inżynierskich zagadnień aerozolote-rapii został tu wzbogacony o informacje wynikające z prac badawczych i rozwojowych prowadzonych na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej PW w grupach kiero-
PRZEDMOWA
6
wanych przez autora niniejszego opracowania oraz przez prof. dr hab. inż. Leona Gra-donia, za którego sprawą tematyka biomedyczna pojawiła się w obszarze zaintereso-wań IChP na naszej uczelni.
Intencją autora było podkreślenie istotnej roli nauk technicznych – w szczególno-ści inżynierii chemicznej i procesowej – w projektowaniu i udoskonalaniu działania systemów dozowania leków wziewnych. Za pozornie prostą koncepcją wprowadzania leku do organizmu przez inhalację kryje się bowiem szereg złożonych zjawisk z obsza-ru mechaniki płynów, chemii fizycznej i dynamiki układów rozproszonych, których opanowanie nie jest możliwe bez zastosowania poprawnego ujęcia fizycznego i opisu ilościowego (matematycznego). Dawkowanie leku inhalacyjnego zasadniczo różni się od podawania farmaceutyku inną drogą (np. doustnie, dożylnie, itd.) ze względu na niepewność dawki dostarczonej do organizmu. Wynika to zarówno z formy leku jak i złożonych efektów fizycznych towarzyszących jego wprowadzaniu do płuc. Zadaniem inżyniera jest w tym przypadku opracowanie takiego systemu wytwarzania aerozolu leczniczego, dzięki któremu będzie możliwe powtarzalne dostarczenie do określonego obszaru układu oddechowego dobrze zdefiniowanej dawki substancji aktywnej farma-kologicznie. W książce wykazano, że wymaga to połączenia wiedzy teoretycznej z za-kresu mechanizmów transportu i depozycji cząstek aerozolowych w drogach odde-chowych z praktyczną umiejętnością zaprojektowania procesu wytwarzania odpo-wiedniego aerozolu przy zastosowaniu możliwie tanich, prostych i niezawodnych urządzeń dawkujących, tj. inhalatorów.
Aktualnie do rąk Czytelnika trafia drugie, uzupełnione wydanie monografii pt. „Aerozole wziewne i inhalatory”, która w 2010 r. zapoczątkowała serię podręczników zatytułowaną „Inżynieria procesów biomedycznych”. W chwili obecnej tworzą ją trzy pozycje - oprócz niniejszego opracowania (wyd. II uzupełnione, 2012), są to: „Inżynie-ria produktu farmaceutycznego” (M. Henczka, wyd. 2011) oraz „Przepływy w organi-zmie człowieka – wstęp do biomechaniki płynów” (A. Moskal, wyd. 2012). Otrzymując wspólną szatę graficzną, omawiana seria książek tworzy komplementarny zbiór opra-cowań systematyzujących wiedzę z zakresu zastosowań inżynierii chemicznej i proce-sowej w technologiach farmaceutycznych oraz zagadnieniach inżynierii biomedycznej. Można mieć nadzieję, że w przyszłości zbiór ten ulegnie poszerzeniu o kolejne pozycje. Omawiane opracowania są dedykowane studentom specjalności „Procesy i produkty biomedyczne” prowadzonej na II stopniu studiów na Wydziale Inżynierii Chemicznej i Procesowej PW, jednak z pewnością mogą się one spotkać z szerszym zainteresowa-niem m.in. ze strony osób zawodowo związanych z technologiami farmaceutycznymi i medycznymi.
Warszawa, wrzesień 2010/kwiecień 2012
1. WPROWADZENIE. ZNACZENIE INŻYNIERII PROCESOWEJ W ZAGADNIENIACH BIOMEDYCZNYCH
7
1. Wprowadzenie. Znaczenie inżynierii procesowej w zagadnieniach biomedycznych
Metodą badawczą inżynierii chemicznej i procesowej (IChP) jest opis fizykoche-miczny i ujęcie ilościowe zjawisk przebiegających w trakcie przetwarzania substancji w materiały o wymaganych cechach użytkowych. Typowymi obszarami zastosowań IChP są więc przemysł przetwórczy (głównie chemiczny, kosmetyczny, spożywczy i farmaceutyczny), a także wybrane problemy z zakresu ochrony środowiska. W niektó-rych aplikacjach inżynieria procesowa zostaje wzbogacona o elementy biotechnologii, co wymaga uwzględnienia szczególnych wymagań związanych z zastosowaniem mi-kroorganizmów do realizacji przemian chemicznych (procesy biotransformacji i bio-rozkładu) lub procesów rozdziału (bioseparacji).
Coraz powszechniejsza obecność zagadnień biologicznych w badaniach i zastoso-waniach będących w polu zainteresowań IChP sprawiła, że obszar aktywności badaw-czej tej dyscypliny naukowej zaczął się powoli przesuwać również w stronę zagadnień biomedycznych [1.1-1.3]. Jest rzeczą oczywistą, że wiele procesów fizjologicznych po-lega na transporcie pędu, energii i masy, a więc obejmuje zagadnienia, które są trady-cyjnymi obiektami badań IChP. W procesach przebiegających w organizmie człowieka można wręcz wyróżnić operacje jednostkowe, stanowiące klasyczne podejście IChP wykorzystywane w analizie złożonych układów procesowych. Mamy więc do czynienia m.in. z przepływami płynów (np. krwi w naczyniach krwionośnych, powietrza w dro-gach oddechowych), wymianą ciepła (np. problem efektywnego odprowadzania ciepła w homeotermii) oraz masy (np. wymiana gazowa w płucach, wchłanianie składników odżywczych), w tym również z procesami separacyjnymi (np. oczyszczanie krwi w nerkach, odpylanie powietrza podczas przepływu przez drogi oddechowe) [1.1, 1.4].
Procesy biegnące w organizmie dotyczą także sposobu dystrybucji i wchłaniania substancji leczniczych, a więc zagadnień będących tradycyjnie w obszarze zaintereso-wania medycyny i farmakologii [1.5]. W tym zakresie IChP może mieć do spełnienia dwa podstawowe zadania:
a) stworzenie pełniejszego (tj. bardziej szczegółowo uwzględniającego wszelkie uwarunkowania fizykochemiczne) opisu kinetyki dystrybucji, uwalniania i wchłaniania leków lub substancji szkodliwych. Będzie to stanowić wkład w po-szerzenie wiedzy z obszaru farmakokinetyki i toksykokinetyki;
b) opracowanie koncepcyjne i inżynierskie (tzn. projektowanie i realizacja prak-tyczna) innowacyjnych, bardziej efektywnych układów podawania leków, któ-re w większym niż dotychczas stopniu bazują na wiedzy z zakresu mechani-zmów wymiany pędu i masy w organizmie ludzkim.
1. WPROWADZENIE. ZNACZENIE INŻYNIERII PROCESOWEJ W ZAGADNIENIACH BIOMEDYCZNYCH
8
W niniejszym opracowaniu nacisk zostanie położony na drugie z wymienionych zagadnień. Do jego analizy wymagane jest uporządkowanie wiedzy na temat właści-wości fizykochemicznych wdychanych aerozoli oraz ich zachowania się w układzie oddechowym człowieka. Pojęcia z zakresu inżynierii procesowej będą przywoływane w tej książce wielokrotnie, potwierdzając tezę o istotnej roli IChP w rozwoju wiedzy na temat przebiegu procesów transportowych w płucach. W rozdziale 2 wskazane zosta-ną kwestie inżynierskie związane z zagadnieniami przepływu powietrza i ruchu czą-stek aerozolowych w układzie oddechowym [m.in. 1.6], a więc z procesami decydują-cymi o sprawności depozycji cząstek leczniczych. Rozdział 3 jest poświęcony wybra-nym aspektom oddziaływania zdeponowanych cząstek z układem oddechowym, ze szczególnym podkreśleniem znaczenia wpływu fizykochemii surfaktantu płucnego na eliminację osadzonych cząstek. Podkreślona zostanie rola właściwości powierzchnio-wo czynnych składników surfaktantu płucnego w transporcie hydrodynamicznym występującym podczas cyklu oddechowego [m.in. 1.7]. Na treść rozdziału 4 składają się zagadnienia dotyczące konstrukcji systemów inhalacyjnych. Inhalatory, będąc wy-specjalizowanymi aparatami do atomizacji cieczy lub rozpylania sproszkowanego ciała stałego, pozostają niewątpliwie w obszarze kompetencji IChP, która w praktyce często styka się projektowaniem i optymalizacją urządzeń do wytwarzania układów dysper-syjnych. Należy przy tym podkreślić, że problematyka konstrukcji inhalatorów nie ogranicza się tylko do kwestii mechanicznych, ale również obejmuje wpływ cech fizy-kochemicznych roztworów, zawiesin lub proszków, oraz czynników zewnętrznych na proces powstawania aerozolu. Rozdział 5, kończący niniejsze opracowanie, jest w nie-co mniejszym stopniu poświęcony problemom stricte inżynierskim, lecz podejmuje ważne praktycznie kwestie wyboru metodyki charakteryzowania układów aerozolo-wych oraz jakościowego badania inhalatorów, wskazując na dużą rolę właściwego zrozumienia fizyki układów dyspersyjnych w merytorycznej ocenie produktów leczni-czych.
W zaproponowanym ujęciu przedstawione więc zostaną najważniejsze zagadnie-nia inżynierskie, w szczególności z obszaru aktywności IChP, które pozwalają na zop-tymalizowanie techniki podawania leków metodą inhalacyjną.
1. WPROWADZENIE. ZNACZENIE INŻYNIERII PROCESOWEJ W ZAGADNIENIACH BIOMEDYCZNYCH
9
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 1.
[1.1] Gradoń L. Rola inżynierii chemicznej i procesowej w rozwiązywaniu wybranych problemów fizjologii. Inż. Chem. Proces. 22 (3A), 49-53 (2001).
[1.2] Feng, S.-S., Chien, S. Chemotherapeutic engineering: application and further de-velopment of chemi-cal engineering principles for chemotherapy of cancer and other diseases. Chem. Eng. Sci. 58, 4087-4114 (2003).
[1.3] Johnson A.S., Fisher R.J., Weir G.C., Colton C.K. Oxygen consumption and diffusion in assemblages of respiring spheres: performance enhancement of a bioartificial pancreas. Chem. Eng. Sci. 64, 4470-4487 (2009).
[1.4] Cooney D.O. Biomedical engineering principles: an introduction to fluid, heat and
mass transport processes, Marcel Dekker Inc., NY-Basel (1976). [1.5.] Ciach T. Alternatywne systemy podawania leków. OWPW, Warszawa (2009). [1.6] Moskal A. On transport and deposition of aerosol particle in the human breathing
system – selected problems. OWPW, Warszawa (2010). [1.7] Sosnowski T.R. Efekty dynamiczne w układach ciecz-gaz z aktywną powierzchnią
międzyfazową. OWPW, Warszawa (2006).
1. WPROWADZENIE. ZNACZENIE INŻYNIERII PROCESOWEJ W ZAGADNIENIACH BIOMEDYCZNYCH
10
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
11
2. Podstawy teoretyczne oraz ujęcie ilościowe procesu inhalacyjnego dostarczania leków do układu oddechowego
2.1. Układ oddechowy jako wymiennik masy i separator cząstek aerozolowych
Układ oddechowy, ze względu na swoją główną funkcję, jaką jest dostarczenie tle-
nu z powietrza do krwi oraz odprowadzenie z niej dwutlenku węgla, jest bezpośrednio
eksponowany na kontakt z zewnętrznym środowiskiem gazowym. Sprawia to, że sub-
stancje obecne w tym środowisku w łatwy sposób za pośrednictwem płuc wnikają do
organizmu. Jako narząd realizujący wymianę gazową, układ oddechowy cechuje się
m.in.:
a) dużą powierzchnią, przez którą przebiegają procesy przenikania masy. U doro-
słego człowieka jej pole wynosi ponad 100 m2, co jest obrazowo porównywane
do wielkości połowy kortu tenisowego,
b) bardzo cienką grubością warstwy oddzielającej wdychane substancje od ukła-
du krwionośnego, wynoszącą poniżej 1 mikrometra (tzw. bariera
krew/powietrze),
c) aktywnym sposobem wprowadzania gazów ze środowiska w głąb układu od-
dechowego (i wyprowadzania w kierunku przeciwnym) na zasadzie pompo-
wania, które jest napędzane przez periodyczne ruchy mięśnia oddechowego,
czyli przepony, wymuszające tzw. cykl oddechowy.
Traktując płuca jako naturalny wymiennik masy, należy podkreślić jego dużą efek-
tywność, na którą wpływa m.in. wysokie rozwinięcie powierzchni. Łatwo policzyć, że
przy całkowitej objętości płuc wynoszącej około 5 dm3 i ich polu powierzchni - około
100 m2 – wartość powierzchni właściwej wynosi:
� � ����·���� � 20 000 [m2/m3] (2.1)
Dla porównania, w typowych aparatach absorpcyjnych (kolumny z wypełnieniem,
aparaty natryskowe, barbotażowe lub z mieszadłem mechanicznym) wartość a waha
się od kilkudziesięciu do ok. 2000 m2/m3 [2.1], a więc jest o co najmniej rząd wielkości
niższa. Wartości a zbliżone do osiąganej w płucach są dopiero od niedawna osiągane w
technice m.in. w mikroprzepływowych wymiennikach masy [2.2].
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
12
Wprowadzanie do płuc substancji zawartych w atmosferze gazowej otaczającej
organizm stwarza potencjalne zagrożenie dla zdrowia, gdyż substancje te mogą być
drażniące, alergizujące, chorobotwórcze czy wręcz toksyczne. O ile trudno jest wska-
zać na efektywny mechanizm chroniący układ oddechowy przed przedostawaniem się
do jego wnętrza zanieczyszczeń gazowych (np. gazów szkodliwych lub trujących), to
wiadomo, że organizm broni się przed napływającymi do płuc zanieczyszczeniami
aerozolowymi, tzn. występującymi w postaci kropel lub drobnych cząstek stałych za-
wieszonych w powietrzu. Stosunkowo dobra ochrona płuc przed penetracją pyłów
wynika po części z samej geometrii dróg oddechowych. Mechanizmy depozycji wdy-
chanych cząstek w poszczególnych częściach układu oddechowego będą szerzej dysku-
towane w dalszych częściach niniejszego rozdziału. W tym miejscu stwierdzimy jedy-
nie, że przy typowym sposobie oddychania (tj. przez nos), już w jamie nosowej, na sku-
tek intensyfikacji zjawisk aerodynamicznych, następuje efektywne wydzielenie wdy-
chanych cząstek aerozolowych. Przemieszczenie się zawieszonych cząstek w stronę
ścian jamy nosowej jest spowodowane wzrostem lokalnych prędkości i turbulizacją
przepływu, wywołanych zwężeniem przewodów, którymi przepływa wdychane po-
wietrze oraz rozdziałem strumienia gazu przez fałdy zwane małżowinami nosowymi,
co schematycznie pokazano na rysunku 2.1.
Rysunek 2.1. Przepływ wdychanego powietrza przez jamę nosową: M – małżowiny nosowe.
Jamę nosową można więc uznać za swoisty odpylacz gazu. Wydzielenie cząstek o
rozmiarach mikrometrycznych następuje głównie na drodze depozycji bezwładno-
M
M
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
13
ściowej (inercyjnej), zaś cząstki submikronowe są konwekcyjnie przemieszczane do
ścianek wraz z zawirowaniami powietrza (tzw. dyfuzja burzliwa). Istotną rolę w odpy-
laniu powietrza odgrywają także włoski rosnące w pobliżu otworów nosowych, sta-
nowiące swoistego rodzaju włókna filtracyjne. Wewnętrzne powierzchnie jamy noso-
wej są pokryte śluzem, a więc wilgotne, dzięki czemu zetknięcie się cząstki z po-
wierzchnią nabłonka nosa jest równoznaczne z jej bezpowrotnym wydzieleniem ze
strumienia powietrza. Osadzone cząstki są wraz ze śluzem przemieszczane do gardła,
skąd ulegają połknięciu i neutralizacji w agresywnym środowisku przewodu pokar-
mowego. Samorzutne oczyszczenie jamy nosowej z pyłów odbywa się również na dro-
dze kichania, które ma cechy procesu transportu pneumatycznego.
Przy oddychaniu przez usta, które jest typowo zalecane w inhalacjach leczniczych,
cząstki w większym stopniu penetrują do drzewa oskrzelowego. Lokalny wzrost depo-
zycji wdychanych cząstek aerozolowych obserwuje się jednak na tylnej ścianie gardła,
tj. w miejscu, gdzie występuje silne zakrzywienie toru przepływu powietrza. Depozycja
w tym obszarze dotyczy głównie cząstek większych od około 5-8 µm. Po osadzeniu są
one odkrztuszane lub połykane w celu unieszkodliwienia. Cząstki, które unikną depo-
zycji w jamie nosowej lub gardle, podlegają nasilonej depozycji w obszarze krtani, sta-
nowiącej silne przewężenie drogi przepływu powietrza oraz w górnych odcinkach
drzewa oskrzelowego, przede wszystkim w okolicach rozwidleń oskrzeli. Mechanizm
bezwładnościowy powoduje, że przy zmianie kierunku przepływu powietrza dosta-
tecznie duże cząstki są odrzucane na ścianę dróg oddechowych. W miarę przesuwania
się w głąb drzewa oskrzelowego, na znaczeniu zyskuje osadzanie grawitacyjne, dzięki
zarówno spowolnieniu przepływu (wobec istotnie wzrastającego łącznego przekroju
dróg oddechowych), jak i stopniowemu zmniejszaniu się średnic przewodów odde-
chowych (tj. skróceniu drogi opadania).
Po przedstawionej w tym miejscu wstępnej analizie zachowania się wdychanych
aerozoli w drogach oddechowych, można stwierdzić, że cząstki obecne w powietrzu
wykazują ograniczoną zdolność do penetrowania w głąb układu oddechowego i osa-
dzania się na jego powierzchni. Chcąc wykorzystać aerozole jako nośnik substancji
leczniczych wprowadzanych do płuc, należy więc szczegółowo przeanalizować ich
zachowanie się w obrębie dróg oddechowych, co umożliwi sformułowanie technicz-
nych wskazówek skutecznej terapii inhalacyjnej.
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
14
2.2. Aerozoloterapia i czynniki wpływające na jej skuteczność
Aerozoloterapię można zdefiniować jako technikę leczenia z wykorzystaniem ae-
rozolu wziewnego w roli nośnika substancji farmakologicznie czynnych. W tym miej-
scu należy podkreślić sens terminu „aerozol”, który jest poprawnie używany jako na-
zwa układu dyspersyjnego zawierającego zawieszone w powietrzu („aero-”) cząstki
koloidalne („zol”). Fazę rozproszoną mogą stanowić zarówno cząstki ciała stałego jak i
krople cieczy, zaś, w roli fazy ciągłej, wbrew nazwie, mogą czasem występować inne
gazy, m.in. mieszanka hel/tlen w proporcjach 80/20, znana jako heliox. Za błąd no-
menklaturowy należy uznać używanie słowa „aerozol” do określenia szczególnego
typu urządzenia stosowanego do atomizacji ciśnieniowej (spray – w przypadku inhala-
torów będą to dozowniki ciśnieniowe typu pMDI – zob. rozdział 4.3).
Współczesna aerozoloterapia jest praktykowana dwutorowo, tzn. jako metoda
wprowadzania do układu oddechowego leków o działaniu lokalnym w celu leczenia
schorzeń płuc lub jako metoda dostarczania za pośrednictwem układu oddechowego
leków o działaniu systemowym (ogólnoustrojowym). Stanowiąc alternatywną drogę
wprowadzania farmaceutyków do organizmu (obok domięśniowej, podskórnej, dożyl-
nej, doustnej i innych [m.in. 2.3]), ma ona szereg zalet, do których można zaliczyć ła-
twość użycia, niską inwazyjność i dobrą akceptację przez pacjentów w różnym wieku.
Aerozoloterapia jest dogodną metodą terapii schorzeń dróg oddechowych ze względu
na maksymalizację zaaplikowanej dawki lokalnej przy jednocześnie małej ogólnej
dawce farmaceutyku wprowadzanej do organizmu, a więc przy zminimalizowanym
ryzyku wywołania efektów ubocznych. Możliwość obniżenia dawki wprowadzanej do
organizmu wynika w tym przypadku również ze znacznie wyższej biodostępności leku
niż przy podawaniu doustnym (eliminacja efektu „pierwszego przejścia”, tj. biotrans-
formacji w wątrobie). Za dobrą biodostępność leku podawanego inhalacyjnie odpo-
wiada również niska aktywność enzymów w układzie oddechowym.
Na rysunku 2.2 przedstawiono przykładowo wynik poprawy funkcji oddechowej
wyrażanej przez wskaźnik FEV1 (tzw. pierwszosekundowa wymuszona objętość wyde-
chowa) po dostarczeniu pacjentowi cierpiącemu na astmę leku rozszerzającego
oskrzela (terbutaliny) metodami: wziewną, doustną i podskórnie. Można stwierdzić
przewagę dostarczenia wziewnego, zarówno ze względu na zakres osiągniętej popra-
wy funkcji oddechowej, jak i szybkość jej wystąpienia oraz czas utrzymywania się po-
żądanego efektu terapii.
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
15
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Prz
yros
t FE
V1
[%]
Czas [h]
Rys. 2.2. Porównanie dynamiki przyrostu wymuszonej objętości wydechowej (FEV1) po podaniu
terbutaliny: a) 0,375 mg wziewnie, b) 2,5 mg doustnie, c) 0,25 mg podskórnie.
Na postawie pracy [2.4].
Lek wdychany przez pacjenta powinien deponować się w konkretnych częściach
drzewa oskrzelowego, jeśli jego zakładanym zadaniem ma być działanie miejscowe.
Pożądanymi miejscami depozycji będą regiony, gdzie w nabłonku dróg oddechowych
występują komórki posiadające odpowiednie receptory. W przypadku, gdy celem tera-
pii inhalacyjnej jest dostarczenie leku o działaniu ogólnoustrojowym (np. insulina
wziewna, leki hormonalne, przeciwbólowe, itd.), wówczas oczekiwanym miejscem
depozycji powinien być obszar pęcherzyków płucnych, charakteryzujący się cienką
barierą oddzielającą powierzchnię płuc od krwi przepływającej przez kapilary krwio-
nośne. Drogę takiego leku wziewnego w organizmie schematycznie przedstawiono na
rysunku 2.3, demonstrującym, że lek aerozolowy zdeponowany w obszarze górnych
dróg oddechowych jest nisko biodostępny ze względu na inaktywację w układzie po-
karmowym. Jednocześnie, depozycja leku w tym obszarze może być niekorzystna ze
względu na często występujące efekty uboczne (podrażnienie gardła i strun głoso-
wych, nawracające grzybice jamy ustnej, itp.).
a
b
c
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
16
Rys. 2.3. Schemat dystrybucji leku aerozolowego deponującego się
w różnych obszarach dróg oddechowych.
W aerozoloterapii jest więc wymagane dostarczenie leku, występującego w formie
rozproszonych w powietrzu cząstek lub kropel, do określonych obszarów dróg odde-
chowych. Możemy tu więc mówić o tzw. terapii celowanej (ang. drug targeting). Jej
realizacja jest uwarunkowana w dużej mierze możliwością wytworzenia aerozolu o
odpowiedniej wielkości cząstek, tj. takiej, która zagwarantuje ich dotarcie na odpo-
wiednią głębokość drzewa oskrzelowego, a następnie osadzenie się. Ponieważ aerozol
jest układem termodynamicznie nietrwałym, jego wytworzenie musi następować w
chwili bezpośrednio poprzedzającej podanie leku. W tym celu konstruuje się inhalato-
ry, które są wyspecjalizowanymi urządzeniami do wytwarzania porcji leku aerozolo-
wego i umożliwiającymi jego wprowadzenie do układu oddechowego podczas wdechu.
Zarówno dobór technologii rozpraszania, jak i propozycje rozwiązań mechanicznych,
które mogą być zastosowane w inhalatorach, stanowią dość złożone problemy inży-
nierskimi, co będzie dyskutowane w Rozdziale 4. Prócz wymienionych już czynników,
Układ pokarmowy
Depozycja płucna
Depozycja
w ustach i gardle
Efekt „pierwszego przejścia”(wątroba)
KREW
inhalator
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
17
na skuteczność terapii wpływa również umiejętność prawidłowego użycia inhalatora
przez pacjenta, w tym sposób obsługi i technika wykonywania wdechu. Prowadzi to do
wniosku, że projektowanie inhalatorów obejmować więc musi również kwestie ergo-
nomiczne.
Zależności między różnymi aspektami technicznymi (inżynierskimi) w aerozolo-
terapii przedstawiono na schemacie zamieszczonym na rysunku 2.4.
Rys. 2.4. Elementy techniczne i inżynierskie składające się na osiągnięcie pożądanego
efektu leczniczego w aerozoloterapii.
Na etapie poprzedzającym projektowanie inhalatora wymagana jest znajomość
niezbędnych cech jakościowych aerozolu (m.in. stężenie, wielkość cząstek, czas gene-
racji), optymalnych dla celów konkretnej terapii inhalacyjnej. Parametry takiego aero-
zolu muszą być określone na drodze badań teoretycznych i doświadczeń. Podstawowe
SUBSTANCJA LECZNICZA
FORMULACJA
ANALIZA MECHANIZMU DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH W UKŁADZIE
ODDECHOWYM
OKREŚLENIE WYMAGANEJ JAKOŚCI AEROZOLU
PROJEKT INHALATORA
UŻYCIE SYSTEMU TERAPEUTYCZNEGO
PRZEZ PACJENTA
DEPOZYCJA CZĄSTEK LEKU
EFEKT LECZNICZY
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
18
znaczenie w tej analizie odgrywa umiejętność rozwiązania zagadnień z zakresu me-
chaniki płynów i dynamiki układów dyspersyjnych, przy uwzględnieniu specyfiki rze-
czywistego systemu, w jakim przebiega proces (tj. układu oddechowego). Ze względu
na złożoność zagadnienia, analiza ilościowa często może być prowadzona jedynie przy
wykorzystaniu metod numerycznych, czyli tzw. podejścia „in silico”. Do przeprowa-
dzenia symulacji komputerowych wymagane są w pierwszej kolejności dane morfome-
tryczne, definiujące parametry geometryczne układu oddechowego, które muszą być
uzupełnione o informacje na temat dynamiki cyklu wdech-wydech (zależność prze-
pływu powietrza od czasu). Dysponując takimi parametrami wejściowymi można
prowadzić obliczenia prowadzące do oszacowania sprawności depozycji wdychanych
cząstek o różnej wielkości i morfologii, a następnie - określić najbardziej pożądane
właściwości aerozolu leczniczego i układu jego generacji (systemu inhalacyjnego).
Dlatego też w pierwszej kolejności zajmiemy się zdefiniowaniem cech geometrycznych
układu oddechowego oraz występujących w nim przepływów gazu.
2.3. Elementy budowy i funkcjonowania układu oddechowego człowieka
Geometria dróg oddechowych w kontekście depozycji wdychanych cząstek
aerozolowych
Z inżynierskiego punktu widzenia drogi oddechowe można potraktować jako spe-
cyficzny układ przewodów („rurociąg”), w którym należy rozwiązać równania ruchu
powietrza wraz z zawieszonymi w nim cząstkami. Struktura geometryczna oraz wy-
miary przewodów tworzących układ oddechowy są więc ważnymi danymi wejścio-
wymi do obliczeń. Jak przedstawiono schematycznie na rysunku 2.5., układ oddecho-
wy składa się z górnych dróg oddechowych (GDO), tworzonych przez kanały po-
wietrzne głowy i szyi (jama ustna i nosowa oraz gardło), oraz z dróg oddechowych
dolnych (DDO), gdzie można wyróżnić fragment drzewa oskrzelowego tworzący tzw.
drogi przewodzące, oraz część oddechową, czyli płuca.
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTAR
Rys. 2.5. Ogólny zarys budowy dróg oddechowych
na górne (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO).
Płuca są dominującą częścią układu oddechowego.
cm3, podczas gdy objętość GDO wynosi około 50 cm
100 cm3. Drzewo oskrzelowe, którego „pniem” jest tchawica, składa się z wielokrotnie
rozwidlających się gałęzi - przewodów o coraz mniejszych średnicach i długościach.
Każde rozwidlenie daje początek kolejnej generacji dróg oddechowych. Po kilkunastu
takich podziałach (mniej więcej od 16 generacji), na ściankach oskrzelików zaczynają
się pojawiać pęcherzyki płucne, w których przebiega wymiana gazowa.
to na rysunku 2.6.
INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
19
Ogólny zarys budowy dróg oddechowych ze schematycznym podziałem
na górne (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO).
ominującą częścią układu oddechowego. Mają one objętość 3000-6000
dczas gdy objętość GDO wynosi około 50 cm3, a drzewa oskrzelowego – około
oskrzelowe, którego „pniem” jest tchawica, składa się z wielokrotnie
przewodów o coraz mniejszych średnicach i długościach.
Każde rozwidlenie daje początek kolejnej generacji dróg oddechowych. Po kilkunastu
iej więcej od 16 generacji), na ściankach oskrzelików zaczynają
tórych przebiega wymiana gazowa. Zilustrowano
GDO
DDO
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
20
Rys. 2.6. Generacje oskrzeli - schemat kolejnych rozwidleń.
W modelach morfometrycznych zakłada się, że drogi przewodzące są utworzone przez
przewody cylindryczne (rurki) o średnicach i długościach jednakowych w danej gene-
racji. Przewody kolejnej generacji przyjmują określoną orientację względem przewo-
du, od którego odchodzą. Stosowane modele mogą być symetryczne lub – bardziej
zbliżone do rzeczywistości – asymetryczne. W klasycznym modelu Weibela [2.5] z ro-
ku 1963 (tabela 2.1) układ oddechowy człowieka zawiera 23 kolejne rozwidlenia
oskrzeli i oskrzelików. Zaletą tego modelu jest możliwość opisu wymiarów przewodów
oddechowych w formie parametrycznej – równania zestawiono w tabeli 2.2. Inne czę-
sto stosowane koncepcje to asymetryczny model Horsfielda i Cumminga [2.6], a także
27-generacyjny model Hansena i Ampayi [2.7] oraz 25-generacyjny model Yeh i Schu-
ma [2.8]. Ten ostatni jest nazywany też modelem TPLM (Typical Path Lung Model).
Wybrane modele są scharakteryzowane w tabelach 2.1-2.4.
Tchawica
Oskrzela główne
gen. 2
gen.
16
gen. 17-19
gen. 0
gen. 1
Oskrzela
Oskrzeliki
oddechowe
Przewody pę-cherzykowe
Woreczki pę-
cherzykowe
gen. 20-22
gen. 23
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
21
Tabela 2.1. Model morfometryczny Weibela (1963).
Nr gene-racji
Liczba prze-wodów
Dłu-gość [cm]
Śred-nica [cm]
Łączne pole prze-
kroju przewo-
dów w danej
generacji [cm2]
Objętość przewo-
dów wdanej
generacji [cm3]
Skumulowa-na objętość przewodów
[cm3]
Objętość pęcherzyków
płucnych w danej
generacji [cm3]
Skumu-lowana
objętość pęche-rzyków
płucnych [cm3]
0 1 12 1,8 2,54 30,5 30,5 0 0 1 2 4,76 1,22 2,34 11,1 41,7 0 0 2 4 1,9 0,83 2,16 4,1 45,8 0 0 3 8 0,76 0,56 1,97 1,5 47,3 0 0 4 16 1,27 0,45 2,54 3,2 50,5 0 0 5 32 1,07 0,35 3,08 3,3 53,8 0 0 6 64 0,9 0,28 3,94 3,6 57,4 0 0 7 128 0,76 0,23 5,32 4,0 61,4 0 0 8 256 0,64 0,186 6,96 4,5 65,8 0 0 9 512 0,54 0,154 9,54 5,2 71,0 0 0
10 1 024 0,46 0,13 13,59 6,3 77,2 0 0 11 2 048 0,39 0,109 19,11 7,5 84,7 0 0 12 4 096 0,33 0,095 29,03 9,6 94,3 0 0 13 8 192 0,27 0,082 43,26 11,7 106,0 0 0 14 16 384 0,23 0,074 70,46 16,2 122,2 0 0 15 32 768 0,2 0,066 112,11 22,4 144,6 0 0 16 65 536 0,165 0,06 185,30 30,6 175,2 0 0 17 131 072 0,141 0,054 300,18 42,3 217,5 6,3 6,3 18 262 144 0,117 0,05 514,72 60,2 277,7 21 27,3 19 524 288 0,099 0,047 909,61 90,1 367,8 63 90,3 20 1 048 576 0,083 0,045 1 667,69 138,4 506,2 220 310 21 2 097 152 0,07 0,043 3 045,49 213,2 719,4 436 746 22 4 194 304 0,059 0,041 5 537,55 326,7 1 046,1 882 1 628
Tabela 2.2. Równania i stałe pozwalające na wyznaczenie parametrów geometrycznych
przewodów drzewa oskrzelowego w modelu Weibela [2.9].
Generacje: n = 0 - 3 Generacje: n = 4 – 23 Długość przewodu L [cm] � � � · �������
Wartość stałych a =12 b = 0,92 a = 2,5 b = 0,083 Średnica przewodu d [cm] � � � · ������� � � � · ����� � ����� Wartość stałych
a =1,8 b = 0,388 a =1,3 b = -0,293
c = -0,0062 Pole powierzchni przekroju przewodów A [cm2]
� � � · ������� � � � · ����� � �����
Wartość stałych a = 2,54 b = 0,083
a = 1,32 b = 0,01074 c = 0,01252
Objętość przewodów V [cm3] � � � · ������� � � � · ����� � ����� Wartość stałych
a = 30,5 b = 1,0032 a = 3,3 b =0,01252
c =-0,0626
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
22
Wartości średnic i długości przewodów dolnych dróg oddechowych są często przeli-
czane względem objętości wdychanego powietrza – zwykle skalowanie takie dotyczy
generacji od nr 3 wzwyż.
Można przytoczyć również zależność [2.9] pozwalającą wyznaczać objętość drze-
wa oskrzelowego w mililitrach jako równą liczbowo masie ciała wyrażonej w funtach,
co można przekształcić do zależności: VDO [cm3] = 2,2 ⋅ M [kg].
Tabela 2.3. Model morfometryczny Hansena i Ampayi (1975).
Nr gene-racji
Liczba przewo-
dów
Dłu-gość [cm]
Śred-nica [cm]
Łączne pole prze-
kroju przewo-dów w danej
generacji [cm2]
Objętość przewo-
dów w danej
generacji [cm3]
Skumulowa-na objętość przewodów
[cm3]
Objętość pęcherzyków
płucnych w danej
generacji [cm3]
Skumulo-wana
objętość pęcherzy-ków płuc-
nych [cm3]
0 1 12 1, 8 2,54 30,5 30,5 0 0 1 2 4,76 1,22 2,34 11,1 41,7 0 0 2 4 1,9 0,83 2,16 4,1 45,8 0 0 3 8 0,76 0,56 1,97 1,5 47,3 0 0 4 16 1,27 0,45 2,54 3,2 50,5 0 0 5 32 1,07 0,35 3,08 3,3 53,8 0 0 6 64 0,9 0,28 3,94 3,6 57,4 0 0 7 128 0,76 0,23 5,32 4,0 61,4 0 0 8 256 0,64 0,186 6,96 4,5 65,8 0 0 9 512 0,54 0,154 9,54 5,2 71,0 0 0
10 1 024 0,46 0,13 13,59 6,3 77,2 0 0 11 2 048 0,35 0,109 19,11 6,7 83,9 0 0 42 4 096 0,3 0,095 29,03 8,7 92,6 0 0 13 8 192 0,25 0,082 43,26 10,8 103,5 0 0 14 16 384 0,21 0,074 70,4 14,8 118,3 0 0 15 23 010 0,12 0,055 55,21 6,6 124,9 0,55 0,6 16 46 020 0,097 0,047 80,52 7,8 132,7 3,53 4,1 17 92 040 0,097 0,047 161,04 15,6 148,3 10,6 14,7 18 184 080 0,088 0,049 340,47 30,0 178,3 13,1 27,8 19 437 190 0,066 0,043 621,14 41,0 219,3 41,2 69 20 1 035 450 0,051 0,041 1 398,71 71,3 290,6 74,9 143,9 21 2 485 080 0,058 0,043 3 676,97 213,3 503,9 170 314,2 22 5 844 540 0,043 0,034 5 406,1 232,5 736,3 311 624,8 23 8 605 740 0,041 0,032 6 874,08 281,8 1 018,2 499 1 123,6 24 8 421 660 0,03 0,026 4 327,34 129,8 1 148,0 709 1 832,7 25 3 359 460 0,028 0,023 1 437,84 40,3 1 188,3 242 2 074,7 26 1 334 580 0,022 0,021 460,09 10,1 1 198,4 107 2 182,1
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
23
Tabela 2.4. Model morfometryczny TPLM Yeh i Schuma (1980).
Nr gene-racji
Liczba prze-wodów
Dłu-gość [cm]
Śred-nica [cm]
Kąt rozwi-dlenia prze-wdów
[°]
Kąt nachy-lenia
przewodu względem pionu [°]
Łączne pole przekroju
przewodów w danej generacji
[cm2]
Objętość przewo-
dów w danej
generacji [cm3]
Skumulo-wana
objętość przewo-
dów [cm3]
1 1 10 2,01 0 0 3,2 31,7 31,7 2 2 4,35 1,56 33 20 3,8 16,7 48,4 3 4 1,78 1,13 34 31 4 7,1 55,5 4 8 0,965 0,827 22 43 4,3 4,2 56,7 5 16 0,995 0,651 20 39 5,3 5,3 65 6 32 1,01 0,574 18 39 8,3 8,4 73,3 7 64 0,89 0,435 19 40 9,5 8,5 81,8 8 128 0,962 0,373 22 36 14 13,5 95,3 9 256 0,867 0,322 28 39 20,8 18,1 113,3
10 512 0,667 0,257 22 45 26,6 17,7 131,1 11 1 024 0,556 0,198 33 43 31,5 17,5 148,6 12 2 048 0,446 0,156 34 45 39,1 17,5 166 13 4 096 0,359 0,118 37 45 44,8 16,1 182,1 14 8 192 0,275 0,092 39 60 54,5 15,1 197,1 15 16 384 0,212 0,073 39 60 68,6 14,5 211,6 16 32 768 0,168 0,060 51 60 92,6 15,6 227,2 17 65 536 0,134 0,054 46 60 150 20 247 18 131 072 0,120 0,050 45 60 260 31 278 19 262 144 0,092 0,047 45 60 455 42 320 20 524 288 0,080 0,045 45 60 830 67 387 21 1 048 567 0,070 0,044 45 60 1 600 110 498 22 2 097 152 0,063 0,044 45 60 3 190 200 699 23 4 194 304 0,057 0,043 45 60 6 090 350 1 046 24 8 388 608 0,053 0,043 45 60 12 180 645 1 692 25 300 000 000 0,025 0,030 45 60 - 3 870 5 564
Oprócz ujęcia deterministycznego, w myśl którego parametry liczbowe charakteryzu-
jące wymiary i kąty ułożenia przewodów w danej generacji są stałe, stosowane jest
również podejście stochastyczne, w którym rozkład wartości odpowiednich parame-
trów liczbowych opisywany jest przez założone funkcje gęstości rozkładu prawdopo-
dobieństwa [2.10]. Liczba generacji może być wówczas inna od proponowanych w
modelach deterministycznych. W analizach topologii drzewa oskrzelowego próbuje się
również do jej opisu zastosować prawa skalowania i pojęcia geometrii fraktalnej,
wskazując na elementy samopodobieństwa, na które zwrócił uwagę w swojej mono-
grafii Mandelbrot [2.11].
Biorąc pod uwagę zaproponowane koncepcje geometrii układu oddechowego,
łączną liczbę przewodów oddechowych i pęcherzyków płucnych można oszacować
jako przekraczającą 8 milionów (w modelu Weibela: 223 – por. tabela 2.1). W kontek-
ście rozważań nad obliczeniami sprawności depozycji wdychanych cząstek oznacza to,
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
24
że nie ma praktycznych możliwości opracowania pełnej siatki numerycznej, a następ-
nie rozwiązania równań przepływu i ruchu cząstek dla takiej geometrii. Obliczenia
próbuje się w tym przypadku prowadzić po rozbiciu układu oddechowego na mniejsze
podsystemy. Należy przy tym uznać, że z punktu widzenia skuteczności leczenia pre-
cyzyjna informacja o miejscu depozycji cząstki leku jest mniej istotna od umiejętności
oszacowania oczekiwanej sprawności depozycji regionalnej dla populacji cząstek o
danym zakresie wymiarowym i określonych właściwościach. Pod pojęciem „spraw-
ność” rozumiane jest tutaj prawdopodobieństwo depozycji wdychanych cząstek, gdyż,
jak można się spodziewać, przy tak złożonej strukturze geometrycznej oraz wielu po-
mijanych w modelach obliczeniowych, a trudnych do przewidzenia, specyficznych ce-
chach układu (m.in. międzyosobnicze różnice geometrii dróg oddechowych, różny
rytm i głębokość oddechu) trudno spodziewać się możliwości jednoznacznego okre-
ślenia uniwersalnych wartości liczbowych.
Używając pojęcia depozycji regionalnej w układzie oddechowym zwykle rozumie
się podział na:
a) depozycję łączną w obrębie górnych lub dolnych dróg oddechowych (GDO lub
DDO),
b) w obszarze DDO – na depozycję w części centralnej (C: głównie duże oskrzela) i
obwodowej (czyli peryferyjnej – P, tj. drobne oskrzela i część oddechowa) albo na
depozycję oskrzelową i płucną.
Do ilościowej oceny wprowadza się m.in. indeks penetracji, zdefiniowany jako sto-
sunek mas leku zdeponowanych w części obwodowej i centralnej: P/C. Podejmowane
są również próby przewidywania sprawności depozycji w poszczególnych genera-
cjach, oparte głównie o oszacowanie sprawności konkretnych mechanizmów depozycji
z uwzględnieniem średnich czasów przebywania oraz średniej prędkości cząstek aero-
zolu przepływającego przez daną generację, przy wykorzystaniu danych z modeli mor-
fometrycznych. Przykładowe wyniki takich obliczeń zaprezentowano na rysunku 2.7.
Problemy, jakie pojawiają się w chwili konstruowania modelu obliczeniowego depozy-
cji wynikają dodatkowo z faktu, że wdychane cząstki są zwykle polidyspersyjne, cza-
sem niekuliste oraz, że mogą zmieniać swój rozmiar w czasie przepływu przez drogi
oddechowe, np. na skutek pęcznienia pod wpływem wilgoci, koagulacji lub de-
agregacji. Rzeczywisty przepływ powietrza jest zaś silnie zmienny, przy czym w trak-
cie cyklu oddechowego zmianie ulegają jego wartość i kierunek (wdech-wydech). Z
przyczyn praktycznych, tj. czasu wymaganego na wykonanie obliczeń, modele depozy-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
25
cji są więc często upraszczane do przypadku rozważającego przepływ cząstek kuli-
stych, monodyspersyjnych, stabilnych pod względem rozmiaru i poruszających się w
powietrzu o stałej wartości strumienia objętościowego (por. rozdział 2.4). Wyniki uzy-
skane przy zastosowaniu modelowania przy tak silnych założeniach upraszczających
jednak często odbiegają od uzyskiwanych w warunkach bardziej zbliżonych do rze-
czywistości, co wykazano ostatnio w serii prac wykonanych na WIChiP PW [2.12-2.16].
Rys.2.7. Rozkład depozycji w poszczególnych generacjach układu oddechowego
dla cząstek aerozolowych o dwóch rozmiarach (objętość spoczynkowa 1 dm3,
czas trwania cyklu: 4 s. Na podstawie wyników Hofmanna [2.17].
Szczegółowa analiza struktury przepływu oraz depozycji cząstek jest zwykle zawężana
do tych regionów układu oddechowego, których geometria jest stosunkowo łatwa do
określenia (np. obszar górnych dróg oddechowych lub kilku wybranych rozwidleń
oskrzeli), choć trzeba pamiętać, że może w niej występować duże zróżnicowanie mię-
dzyosobnicze. Analizę taką można prowadzić w dokładny sposób zarówno modelując
proces matematycznie (tzw. podejście in silico), jak i doświadczalnie, stosując anato-
miczne odlewy dróg oddechowych (ujęcie in vitro lub inaczej: ex vivo). Informacje uzy-
skane z badań depozycji w górnych drogach oddechowych pozwalają pośrednio okre-
ślić ilość aerozolu penetrującego do drzewa oskrzelowego, a więc do najważniejszego
10 nm 1 µm
Oznaczenie generacji
Spra
wn
ość
dep
ozyc
ji
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
26
obszaru z punktu widzenia aerozoloterapii. Depozycja w dolnych drogach oddecho-
wych jest zwykle modelowana w sposób bardziej uproszczony, tj. jako depozycja re-
gionalna. Wybrane aspekty metodyki obliczeń ruchu cząstek w układzie oddechowym
przedstawiono w kolejnych podrozdziałach.
Charakterystyka przepływów w cyklu oddechowym
Cykl oddechowy charakteryzuje się zmiennością wartości oraz kierunku przepły-
wu powietrza. Typowy przebieg cyklu oddechowego zilustrowano na rysunku 2.8.
Rys. 2.8. Dynamika przepływu powietrza w trakcie cyklu oddechowego.
Na podstawie pracy [2.16].
Ilościowo proces oddychania jest charakteryzowany przez szereg parametrów.
Jednym z nich jest częstość oddechowa BR (ang. breathing rate, breathing frequency),
która u dorosłego w warunkach spoczynkowych wynosi około 12-15 min-1 (0,2 – 0,25
Hz). Drugą ważną wielkością jest objętość spoczynkowa VT (ang. tidal volume), czyli
objętość powietrza wymieniana w czasie jednego spokojnego cyklu oddechowego. Jest
ona równa około 0,5 dm3. Na podstawie tych wielkości można oszacować tzw. wenty-
lację minutową:
��� � �� · � (2.2)
Czas
Strumień objętościowy powietrza
faza
wdechu
faza
wydechu
0
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
27
czyli strumień powietrza wymienionego podczas jednej minuty przy takim trybie od-
dychania: ��� � 6-7,5 dm3. Cykl oddechowy dzieli się na wdech trwający 43,5% czasu
cyklu (typowo: 2,175 s), wydech trwający 51,5% cyklu (tj. 2, 575 s) i pauzę, stanowiącą
5% (tj. 0,25 s).
Dynamika wymiany powietrza ulega zmianie podczas wysiłku oraz w stanach
chorobowych. Podstawowym testem wydolności oddechowej pacjenta jest badanie
spirometryczne. Polega ono na wykonaniu przez pacjenta ćwiczenia oddechowego, w
którym po kilku normalnych oddechach (oddychanie spoczynkowe) pacjent bierze
nasilony wdech, a następnie możliwie szybko wydycha powietrze z płuc. Typowy za-
pis pomiaru, zwany spirogramem, przedstawiono na rysunku 2.9, zaś zastosowane w
nim skróty wyjaśniono w tabeli 2.5.
Rys. 2.9. Spirogram – wynik badania spirometrycznego.
Wybrane objętości/pojemności oddechowe osób dorosłych można obliczać z ko-
relacji uwzględniających wzrost i wiek:
�!� � �" � �� � � (2.3)
gdzie: H – wzrost w m, A – wiek w latach. Parametry liczbowe do zastosowania w rów-
naniu (2.3) zestawiono w tabeli 2.6.
Objętość
Czas
TLC VC
VT
RV
IC
FRC
ERV
IRV
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
28
Tabela 2.5. Objętości i pojemności płuc odczytywane ze spirogramu.
Skrót i nazwa angielska
Nazwa polska Znaczenie Przeciętna wartość
Mężczy-zna
Kobieta
VT
tidal volume
Objętość spo-czynkowa
Objętość powietrza wdychane-go/wydychanego w czasie cyklu
oddechowego
500 ml 390 ml
TLC
total lung
capacity
Całkowita po-jemność płuc
Objętość powietrza zawarta w płucach po maksymalnym wde-
chu
6000 ml 4700 ml
VC
vital capacity
Pojemność życiowa
Objętość powietrza, która może być wypchnięta z płuc po mak-
symalnym wdechu
4600 ml 3700 ml
RV
residual volume
Objętość zale-gająca
Objętość powietrza pozostają-cego w płucach po maksymal-
nym wydechu
1200 ml 930 ml
ERV
expiratory rese-
rve volume
Wydechowa objętość zapa-
sowa
Objętość, o którą może się jesz-cze zmniejszyć objętość płuc po
spokojnym wydechu
1200 ml 930 ml
IRV
inspiratory
reserve volume
Wdechowa objętość zapa-
sowa
Objętość, o którą może się jesz-cze powiększyć objętość płuc po
spokojnym wdechu
3000 ml 2300 ml
FRC
functional resi-
dual
capacity
Czynnościowa pojemność zalegająca
Objętość powietrza zawarta w płucach po zakończeniu spo-
kojnego wdechu
2400 ml 1900 ml
IC
inspiratory
capacity
Pojemność wdechowa
Maksymalna objętość powietrza jaka może być zaaspirowana do płuc z pozycji spokojnego wy-
dechu
3500 ml 2700 ml
Tabela 2.6. Wartości parametrów do równania korelacyjnego (2.3).
Funkcja VOL [dm3]
a b c Odchylenie stan-dardowe
VC Mężczyzna 5,76 -0,026 -4,34 0,61 Kobieta 4,43 -0,026 -2,89 0,43
FRC Mężczyzna 2,34 0,0009 -1,09 0,60 Kobieta 2,24 0,001 -1 0,50
TLC Mężczyzna 7,99 0 -7,08 0,70 Kobieta 6,60 0 -5,79 0,50
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
29
Spirometria umożliwia ocenę funkcji oddechowej pacjenta, będącej w pierwszej
kolejności pochodną kondycji zdrowotnej płuc. Ważnym wskaźnikiem jest wartość
FEV1 (tzw. pierwszosekundowa natężona objętość wydechowa), która pozwala na jed-
noznaczne odróżnienie schorzeń obturacyjnych, tj. związanych ze zwężeniem lub za-
blokowaniem dróg oddechowych (np. astma, POChP, rozedma), a restrykcyjnymi, tj.
związanymi z utratą własności elastycznych tkanki (np. zwłóknienie płuc). Przykład
przyporządkowania FEV1 poszczególnym schorzeniom ilustruje rysunku 2.10. FVC
oznacza tu natężoną pojemność życiową (forced vital capacity).
Rys. 2.10. Zależności FEV1 i FVC dla pacjenta zdrowego (NOR), z obturacyjną chorobą dróg
oddechowych (OBT) i chorobą restrykcyjną (RES). Na podstawie pracy Moskala [2.16].
Ważnym kryterium oceny funkcji oddechowej jest również tzw. współczynnik
Tiffeneau zdefiniowany jako:
Ti � %�&'&( · 100% (2.4)
a więc wyrażający udział natężonej objętości pierwszosekundowej w całkowitej po-
jemności życiowej. Przyjmuje się, że wartość Ti<70% jest wskazaniem choroby obtu-
racyjnej płuc. W oparciu o spirometrię można określić przebiegi zależności objętość-
przepływ powietrza (rysunek 2.11), które również są wykorzystywane w ocenie stanu
zdrowia pacjenta. Dane te ewidentnie pokazują, że przepływ powietrza w drogach
oddechowych jest silnie skorelowany ze stanem zdrowia, co bez wątpienia powinno
być uwzględnione w analizie technicznych uwarunkowań inhalacyjnego dostarczania
leków aerozolowych. W kolejnym podrozdziale zajmiemy się analizą przepływu aero-
zolu i czynnikami odpowiedzialnymi za depozycję cząstek w układzie oddechowym.
Objętość
Czas
NOR OBT RES
1 s 1 s 1 s
FEV1 FEV1 FEV1
FVC
FVC FVC
Czas Czas
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
30
Rys.2.11. Porównanie zależności objętość-strumień objętości (przepływ) dla pacjenta zdrowego
(ZD) i z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Na podstawie pracy [2.16].
2.4. Dynamika wdychanego aerozolu w układzie oddechowym człowieka
Warunkiem przeprowadzenia oceny skuteczności aerozoloterapii, jak i sformuło-
wania zaleceń do projektowania inhalatorów, jest poprawne zrozumienie, a następnie
opracowanie opisu ilościowego przebiegu zjawisk fizycznych towarzyszących prze-
pływowi wdychanego aerozolu przez drogi oddechowe. Opis taki musi opierać się więc
na zastosowaniu praw dynamiki przepływu gazu wraz z zawieszonym w nim cząstka-
mi, w odniesieniu do szczególnego układu przewodów tworzonego przez układ odde-
chowy.
W rozważaniach dotyczących modelowania przepływu aerozolu w układzie odde-
chowym stosowane są dwie koncepcje znane z mechaniki płynów. Najczęściej stoso-
wanym podejściem jest ujęcie Lagrange’a, w którym śledzi się trajektorię ruchu indy-
widualnych cząstek aerozolowych, a więc określa się historię zmian ich położenia i
prędkości. Depozycją cząstek aerozolowych w układzie oddechowym rządzą te same
Strumień objętościowy powietrza
Objętość płuc
wdech
wydech
ZD
POChP
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
31
prawa fizyczne, co w innych procesach szeroko rozważanych w technice. Dlatego po-
szerzenia informacji na ten temat mogą dostarczyć opracowania z zakresu odpylania
gazów, a w szczególności - filtracji powietrza [np. 2.18]. Przemieszczenie cząstek w
fazie gazowej wynika z faktu, że podlegają one działaniu mechanizmów determini-
stycznych, związanych z występowaniem m.in. siły ciężkości czy oddziaływań elektro-
statycznych, lecz także ze stochastycznego (losowego) ruchu cząstek jako efektu dyfu-
zji brownowskiej, czyli oddziaływania cząstek z molekułami gazu. Każde przemiesz-
czenie cząstki jest wypadkową jej interakcji z powietrzem, które jest gazem lepkim.
Analiza dynamiki elementu układu rozproszonego w ujęciu Lagrange’a sprowadza się
więc do rozwiązania równania ruchu cząstki o zdefiniowanych własnościach fizycz-
nych, tj. zastosowania drugiego prawa dynamiki Newtona:
+, -./-0 � ∑ 2 (2.5)
gdzie +, oznacza masę cząstki, t – czas, ./ – wektor jej prędkości, zaś na sumę sił dzia-
łających na cząstkę ∑ 2 w ogólności składają się: siły jej oddziaływania z płynem (opo-
ru ośrodka) FR, siła pozorna związana przyspieszeniem objętości płynu przez cząstkę
(ang. virtual added mass) FV, siły wznoszące (w tym siły Magnusa i Saffmana związane
z rotacją cząstki i gradientem naprężeń ścinających wokół cząstki) FL oraz zewnętrzne
siły masowe (grawitacja, oddziaływania elektrostatyczne, magnetyczne, itd.) FE. W
takim ogólnym ujęciu równanie (2.5) nosi nazwę równania Basseta-Boussinesqa-
Oseena (BBO). W przypadku układów aerozolowych w równaniu tym można zanie-
dbać człony FV i FL, należy jednak dodatkowo uwzględnić wspomniane niedetermini-
styczne mechanizmy przemieszczenia się cząstek submikronowych będące skutkiem
dyfuzji brownowskiej. Po wprowadzeniu dodatkowego członu FB modelującego sto-
chastyczną siłę masową, równanie dynamiki ruchu cząstki aerozolowej uzyskuje wów-
czas postać:
+, -./-0 � 23 � 24 � 25 (2.6)
określaną mianem równania Langevina. W ujęciu Lagrange’a analizy ruchu cząstek
aerozolowych często stosowane przybliżenie znane jako „one-way coupling” (sprzęże-
nie jednokierunkowe), w myśl którego równania przepływu gazu można rozwiązać
niezależnie od obecności w nim fazy rozproszonej. Przyjmuje się zatem, że obecność
cząstek nie zaburza przepływu fazy gazowej, co jest uzasadnione przy założeniu ni-
skiego stężenia aerozolu. W uzyskanym z rozwiązań polu przepływu gazu, przy zało-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
32
żeniu quasi-stacjonarności tego pola, śledzi się wówczas ruch każdej cząstki aerozolo-
wej, analizując oddziaływania wywierane na nią przez otaczający gaz i ścianki prze-
wodów. Po wyznaczeniu trajektorii śledzonej cząstki, uzyskuje się informację o tym,
czy zbliżyła się ona do powierzchni przewodu na odległość skutkującą wydzieleniem
się cząstki z płynu. Względny udział poszczególnych sił wymienionych w równaniu
Langevina (2.6) zależy od własności cząstki aerozolowej, głównie jej wielkości i gęsto-
ści. Na rysunku 2.12 zaprezentowano schematycznie trzy dominujące mechanizmy
wydzielania cząstek w układzie oddechowym. Ze względu na wilgotną powierzchnię
dróg oddechowych, a więc brak możliwości jej trwałej elektryzacji, w depozycji odde-
chowej zaniedbuje się efekty elektrostatyczne. Zwykle pomija się również mechanizm
tzw. bezpośredniego zaczepienia (wychwytu), który ma znaczenie dla cząstek wydłu-
żonych (igły, włókna), na ogół nie spotykanych w zagadnieniach aerozoloterapii.
Rys. 2.12. Główne mechanizmy depozycji cząstek w układzie oddechowym:
B – bezwładność (mechanizm inercyjny), D – dyfuzja (ruchy Browna),
G – grawitacja (opadanie pod wpływem siły ciężkości).
W drugim sposobie podejścia do modelowania dynamiki aerozolu - tzw. ujęciu Eu-
lera - analizuje się dynamikę układu dwufazowego, rozwiązując równanie przepływu
płynu wraz z równaniem transportu masy fazy rozproszonej. To ostatnie równanie,
zwane też równaniem dyfuzji-konwekcji (czasem: dyfuzji-adwekcji), ma postać:
6760 � . · 8� � 98:� � � � 0 (2.7)
D B
G
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
33
gdzie n oznacza stężenie liczbowe cząstek, D – współczynnik dyfuzji brownowskiej, zaś
R – szybkość zaniku cząstek z układu w wyniku depozycji, koagulacji, itp. Wektor
prędkości płynu oznaczono przez .. Przedstawione ujęcie pozwala na analizę zacho-
wania się zawieszonych cząstek lub kropel z uwzględnieniem wzajemnego oddziały-
wania (zderzenia), mogącego prowadzić do zmiany ich rozmiaru. Problem taki należy
rozwiązywać stosując osobne bilanse populacji dla cząstek z różnych klas rozmiarów,
uwzględniając odpowiednie funkcje opisujące szybkość rozpadu lub koagulacji cząstek
z poszczególnych klas.
Jak już wspomniano, w praktyce analizy układów aerozolowych w aspekcie me-
dycznym, najczęstszym podejściem jest analiza trajektorii ruchu pojedynczej cząstki o
zadanym rozmiarze, kształcie i gęstości, przy czym zwykle rozważa się cząstki kuliste
jako najbardziej reprezentatywne dla aerozoli leków wziewnych, a jednocześnie naj-
prostsze do opisu. Elementy matematycznego ujęcia problemu przepływu i depozycji
wdychanych cząstek będą przedmiotem kolejnych podrozdziałów.
Analiza przepływu powietrza i aerozolu w drogach oddechowych
Określenie pola przepływu w układzie oddechowym człowieka polega na rozwią-
zaniu równania ciągłości i bilansu pędu (równania Naviera-Stokesa), które mają po-
stać:
8 · . � 0 (2.8)
; <.<0 � �8� � =8:> � ? (2.9)
gdzie p – oznacza ciśnienie, . – wektor prędkości powietrza, ; – jego gęstość, = – lep-
kość dynamiczną. Symbolu <
<0 użyto dla oznaczenia pochodnej substancjalnej (wę-
drownej), zaś przez f oznaczono wektor sił masowych. W równaniach (2.8) i (2.9) za-
łożono nieściśliwość i niutonowskie właściwości powietrza. Jak wiadomo, rozwiązanie
układu równań (2.8)-(2.9), poza przypadkami przepływu laminarnego w prostych
układach geometrycznych i dla szczególnych warunków brzegowych, jest możliwe
jedynie metodami numerycznymi. W ostatnich latach metodyka rozwiązywania rów-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
34
nań przepływu została uproszczona dzięki możliwości zastosowania komercyjnych
programów obliczeniowej mechaniki płynów (CFD – computational fluid dynamics).
Należy jednak w tym miejscu zastrzec, że w odniesieniu do układu oddechowego do-
kładne rozwiązanie pola przepływu gazu jest możliwe jedynie w odniesieniu do ogra-
niczonych części tego układu, np. dla górnych dróg oddechowych lub kilku następują-
cych po sobie generacji rozwidleń oskrzeli. Wynika to m.in. z faktu, że do wykonania
symulacji numerycznych przy wykorzystaniu CFD wymagane jest stworzenie zopty-
malizowanej trójwymiarowej siatki obliczeniowej poprawnie odwzorującej geometrię
struktury, w której mają być wykonane obliczenia. Biorąc pod uwagę skomplikowaną
budowę dróg oddechowych i wykładniczo wzrastającą liczbę przewodów w kolejnych
generacjach drzewa oskrzelowego (por. tabele 2.1-2.4), istnieje więc praktyczne ogra-
niczenie zastosowania tej techniki obliczeniowej. Pomimo wzrastającej mocy oblicze-
niowej komputerów, czas obliczeń prowadzących do określenia pól prędkości w wy-
branych częściach układu oddechowego oraz przemieszczenia się w nich cząstek aero-
zolowych pozostaje stosunkowo długi, dlatego też symulacje takie często były prowa-
dzone przy założeniu stałej wartości strumienia objętościowego powietrza, wynikają-
cej z tempa wentylacji [m.in. 2.19 – 2.22.]. Choć podejście takie jest nadal spotykane w
literaturze przedmiotu [np. 2.23], trudno nie oprzeć się wrażeniu, że stanowi ono dra-
styczne uproszczenie sytuacji fizjologicznej. Dla takich warunków można jednak spró-
bować oszacować wartości średniej prędkości powietrza @A oraz liczby Reynoldsa
( Re � DE-EFG , gdzie do – średnica przewodu oddechowego), w wybranych generacjach
modelu morfometrycznego. Dane takie dla modelu TPLM zestawiono w tabeli 2.7.
Tabela 2.7. Szacunkowe uśrednione parametry przepływu powietrza w wybranych generacjach
dróg oddechowych modelu TPLM przy oddychaniu spoczynkowym (VT = 500 ml, BR = 12 min-1).
Numer generacji Średnia prędkość [m/s] Liczba Rey-noldsa
0 (Tchawica) 0,312 392 5 0,19 77
10 0,038 6 24 8,2 10-5 0,006
Jak łatwo zauważyć, w myśl poczynionych założeń, przepływ powietrza w prze-
ważającej części drzewa oskrzelowego przeciętnie powinien mieć charakter laminar-
ny. Należy jednak mieć na uwadze, że klasyczne założenie utraty stabilności przepływu
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
35
laminarnego przy liczbach Reynoldsa przekraczających wartość 2100-2300 ma zasto-
sowanie do długich przewodów, w układzie oddechowym mamy zaś do czynienia z
częstymi bifurkacjami, powodującymi rozdział strumienia i zakrzywienie toru prze-
pływu gazu. Dlatego do oceny stabilności przepływu w takim przypadku bardziej uza-
sadnione może być zastosowanie liczby Deana zdefiniowanej jako:
De � ReI -E:JK (2.10)
gdzie rc oznacza promień krzywizny toru ruchu płynu. Można pokazać, że w kanałach
za bifurkacją powinny tworzyć się tzw. przepływy wtórne, tj. wiry wynikające z faktu,
że elementy płynu w osi przewodu mają większy pęd niż te w pobliżu ściany, co powo-
duje różne oddziaływania bezwładnościowe, Rysunek 2.13. Wykazano, że stabilne
zawirowania w zakresie laminarnym występują do przekroczenia krytycznej wartości
liczby Deana Dekr = 956.
Rys. 2.13. Ilustracja przepływów wtórnych (zawirowań) w obszarze bifurkacji oskrzeli
podczas wdechu [A. Moskal – informacja własna].
Jak już podkreślono, stosowane założenia przepływu ze stałą wartością strumie-
nia objętościowego gazu znacząco upraszczają obraz zjawisk przebiegających w ukła-
dzie rzeczywistym, gdzie mamy do czynienia z przepływem silnie zmiennym w czasie
(wdech-pauza-wydech). Zakres przepływu w układach z przepływem zmiennym pró-
buje się oceniać na podstawie wartości liczby Womersley’a, wyrażającą względny
wpływ nieustaloności przepływu w relacji do tłumiących je efektów lepkościowych:
A
A
Przekrój A-A
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
36
Wo � �AINO (2.11)
gdzie f jest częstością oddechową (wyrażoną w [Hz]: f =BR/60), zaś P - lepkością kine-
matyczną powietrza. Przyjmuje się, że niestabilności przepływu mogą powstawać, gdy
Wo>1. Dla średnich prędkości przepływu powietrza wyliczono, że w tchawicy wartość
liczby Womersley’a wynosi około 2, zaś w pęcherzykach płucnych: Wo ≈ 0,02. Wiado-
mo jednak, że chwilowe prędkości przepływu w trakcie trwania cyklu oddechowego
mogą być wyższe, stąd w pierwszych generacjach drzewa oskrzelowego można spo-
dziewać się przepływów tracących stabilność, co będzie w istotny sposób wpływało na
dynamikę cząstek aerozolowych. Dlatego też w ostatnich latach coraz częściej podej-
mowane są próby określenia czasowo-przestrzennych pól przepływu powietrza w
wydzielonych obszarach układu oddechowego dla quasi-rzeczywistego cyklu odde-
chowego [m.in. 2.12-2.15]. W tym celu rozwiązywane jest równanie Naviera-Stokesa
(2.9) z niezerującym się członem akumulacji pędu, co w przypadku symulacji CFD
sprowadza się do dyskretyzacji czasowej równania z możliwie krótkim krokiem, a na-
stępnie iteracyjnym przechodzeniu do kolejnego kroku czasowego po scałkowaniu
równań (2.8)-(2.9) w całej domenie obliczeniowej przy warunkach brzegowych obo-
wiązujących w danej chwili procesu (założenie quasi-stacjonarności). Przy małym
kroku czasowym całkowania wykonywanego na siatce obliczeniowej zbudowanej z co
najmniej kilkuset tysięcy elementów, czas prowadzenia symulacji znacząco się wydłu-
ża w porównaniu z całkowaniem problemu sformułowanego dla warunków ustalo-
nych. Dodatkowa trudność jest spowodowana zmianami charakteru przepływu np. w
górnych drogach oddechowych, od laminarnego we wstępnych i końcowych fazach
wdechu (lub wydechu), do przepływów przejściowych i burzliwych w fazach szczyto-
wych. Wymaga to przyjęcia adekwatnych modeli obliczeniowych dla poszczególnych
faz cyklu. Wyniki uzyskane z takich symulacji wskazują na specyficzne efekty dyna-
miczne, które umykają analizom prowadzonym dla warunków ustalonych, a istotnie
wpływają na rozkład depozycji wdychanych cząstek aerozolowych [2.16]. Istotnym
problemem w prowadzaniu obliczeń symulacyjnych jest dobór warunków brzegowych
dla równania ruchu płynu w obszarze odwzorowującym wybrany wycinek układu
oddechowego. Często stosowane jest założenie zadanego profilu prędkości na wlocie
do generacji oskrzeli: płaskiego (przepływ tłokowy) lub parabolicznego (rozwinięty
przepływ laminarny). Należy stwierdzić, że są to warunki całkowicie nieuzasadnione,
gdyż jak pokazują wyniki nawet tych samych symulacji, profil prędkości powietrza
opuszczającego generację jest silnie zaburzony i niesymetryczny. Poprawnie sformu-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
37
łowane warunki brzegowe powinny więc raczej wynikać z uwzględnienia faktycznej
siły napędowej wywołującej przepływ w drogach oddechowych, tj. różnicy ciśnień
spowodowanej rozprężaniem lub kurczeniem się przestrzeni powietrznej płuc. O ile
jednak łatwo jest nałożyć warunek stałego ciśnienia (zwykle - równego ciśnieniu at-
mosferycznemu) na wlocie do układu oddechowego, czyli na poziomie ust lub otwo-
rów nosowych, o tyle dokładna informacja na temat wartości podciśnienia na poziomie
różnych generacji drzewa oskrzelowego nie jest znana.
W niniejszym podrozdziale zasygnalizowano możliwości prowadzenia symulacji
numerycznych dynamiki aerozolu w obszarze dróg oddechowych, wskazując jedno-
cześnie na ich aktualne ograniczenia. Więcej informacji na temat różnorodnych zasto-
sowań technik CFD do modelowania przepływów płynów czytelnik znajdzie w książce
Jaworskiego [2.24], zaś dyskusji wybranych aspektów zastosowania symulacji tego
typu w odniesieniu do depozycji cząstek w układzie oddechowym jest poświęcona
monografia Moskala [2.16].
Elementy dynamiki ruchu cząstki zawieszonej w powietrzu
We wcześniejszych partiach rozdziału 2 wstępnie zdefiniowano czynniki wpływa-
jące na ruch cząstek aerozolowych. W tym miejscu bardziej szczegółowo omówimy
podstawowe zależności rządzące ruchem cząstek w gazach.
Przywołując ogólne równanie dynamiki ruchu cząstki (2.5) ograniczymy nasze
rozważania jedynie do dwóch sił: grawitacji �+,Q� i oporu �23�, działających na
cząstkę kulistą o średnicy �,. Ze względu na znaczną różnicę (trzy rzędy wielkości)
gęstości materiału cząstki aerozolowej, ;,, i powietrza, ;, można zaniedbać siłę wypo-
ru. Otrzymamy wówczas wyrażenie na przyspieszenie cząstki w postaci:
-./-0 � Q � RSFT-T� 23 (2.12)
Wartość siły oporu ośrodka, skierowanej przeciwnie do kierunku ruchu cząstki, można
wyrazić przy zastosowaniu współczynnika oporu Λ:
UV � Λ FDXY: � (2.13)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
38
gdzie @Z jest wartością prędkości względnej cząstka-gaz:
.[ � ./ � . (2.14)
(. oznacza prędkość gazu niezaburzoną przez obecność cząstki, tzw. „free-stream velo-
city”), zaś �, jest powierzchnią projekcyjną cząstki, czyli w rozważanym przypadku ma
wartość:
�, � S-TY\ (2.15)
Współczynnik oporu Λ jest funkcją liczby Reynoldsa zdefiniowanej tutaj następująco:
Re] � DX-TFG (2.16)
gdzie ; jest gęstością, zaś = - lepkością dynamiczną gazu.
Dla małych wartości �, (ale znacznie większych od średniej drogi swobodnej czą-
steczek gazu ^) i niskich wartości liczby Reynoldsa (Re<<1) współczynnik oporów
wyraża się wzorem:
Λ � :\_`a (2.17)
i wówczas wartość siły oporu ruchu cząstki w gazie można wyrazić równaniem zna-
nym jako prawo Stokesa:
UV � 3c�,=@Z (2.18)
W nieruchomym ośrodku @Z � @, i wówczas otrzymujemy dla warunków ustalonych
(-./-0 � 0) dobrze znane wyrażenie na prędkość opadania swobodnego cząstki kulistej
w tzw. zakresie Stokesa (opadanie laminarne, Re]<<1):
@d0 � FT-TYe�fG (2.19)
W sytuacji, gdy wielkość cząstki, a więc i liczba Reynoldsa przyjmuje nieco wyższe
wartości współczynnik oporu ruchu cząstki można wyrazić zmodyfikowaną postacią
równania (2.17):
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
39
Λ � :\_` �1 � 0,15Re]�,Rfi� (2.20)
Przy jeszcze wyższych wartościach średnicy cząstki mamy do czynienia z opadaniem w
zakresie przejściowym (Allena) lub burzliwym (Newtona). Przy inaczej wyrażonym
wówczas współczynniku oporu, równanie na prędkość opadania swobodnego cząstki
przyjmuje postać różną od równania (2.19). Zależności te można znaleźć m.in. w pod-
ręcznikach z zakresu inżynierii procesowej [np. 2.25]. W odniesieniu do cząstek inha-
lacyjnych opadających w powietrzu ograniczymy się tylko do analizy zakresu Stokesa.
Bardzo małe cząstki aerozolowe podlegają zjawisku tzw. poślizgu, gdyż ich roz-
miar zaczyna być zbliżony do średniej drogi swobodnej molekuł gazu. Płyn, w którym
są zawieszone, traci w stosunku do nich właściwości ośrodka ciągłego, przez co cząstki
takie opadają szybciej niż wynikałoby to z prawa Stokesa (równanie 2.19). Efekt ten
uwzględnia się przez wprowadzenie empirycznej poprawki Cunninghama jk do wzoru
na współczynnik oporu:
Λ � �(K
:\_`a (2.21)
Współczynnik Cunninghama (poślizgu) jk można wyznaczyć [2.26] z równania:
jk � 1 � l-T m2,34 � 1,05 �� o�0,39 -Tl qr (2.22)
które dla cząstek większych od 0,1 µm jest przybliżane przez:
jk � 1 � 2,5 l-T (2.23)
wskutek czego:
@d0 � jk FT-TYe�fG (2.24)
Średnia droga swobodna cząsteczek powietrza ^ wynosi w temperaturze pokojo-
wej 67 nm, zaś w temperaturze ciała ludzkiego: 72 nm. Z równania (2.23) wynika, że
dla cząstek 100 nm współczynnik Cunninghama w temperaturze fizjologicznej wynosi
około 2,8, by dla cząstek o średnicy 1 µm spaść do wartości bliskiej jedności (dokład-
nie: 1,18).
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
40
W przypadku kropel opadających w gazie należałoby również uwzględnić ich we-
wnętrzną cyrkulację, powodującą niewielki spadek wartości siły oporu (poprawka
Rybczyńskiego-Hadamarda), jednak dla układu woda-powietrze poprawka ta nie wno-
si więcej niż 1% różnicy w wyniku, więc z powodzeniem można ją zaniedbać.
Dla stężonych aerozoli trzeba uwzględnić poprawkę na tzw. opadanie zakłócone,
sprawiające, że opadają one wolniej niż cząstka opadająca swobodnie. W tej sytuacji, w
zakresie laminarnym, Rep<<1, siłę oporu ośrodka można wyrazić jako funkcję porowa-
tości układu s (stosunku objętości gazu do objętości aerozolu):
UV � 3c�,=@Zstu,i (2.25)
W stężeniach typowo spotykanych w aerozolach inhalacyjnych poprawka ta nie ma
jednak znaczenia.
Korzystając z wyrażenia na współczynnik oporu ośrodka (2.21), rozważane rów-
nanie ruchu cząstki w płynie (2.12) można więc przekształcić do postaci:
-./-0 � Q � �fG(KFT-TY .[ (2.26)
czyli:
-./-0 � Q � �vw .[ (2.27)
gdzie przez xV oznaczono tzw. czas relaksacji cząstki aerozolowej:
xV � (KFT-TY�fG (2.28)
Jest to czas, po jakim prędkość początkowo nieruchomej cząstki wprowadzonej do
strumienia przepływającego płynu zrówna się z jego prędkością. Sens xV można też
zdefiniować w równoważny sposób, jako czas, po którym cząstka wprowadzona do
nieruchomego ośrodka, wytraci prędkość do zera. Czas relaksacji jest więc miarą bez-
władności cząstki. Stosując odpowiedni wymiar charakterystyczny (np. średnicę
przewodu, �A) oraz prędkość średnią płynu, @A, można zdefiniować bezwymiarowe
kryterium mające podobny sens, które jest nazywane liczbą Stokesa:
yz{ � vwDE-E � (KFT-TYDE�fG-E (2.29)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
41
Liczba Stokesa jest więc stosunkiem drogi wymaganej do wyhamowania cząstki
(xV@A � droga zatrzymania: ���. �z������ ���z��� � do charakterystycznego wymia-
ru układu (�A�. Liczba Stokesa pojawia się również przy sprowadzeniu równania ru-
chu cząstki (2.12) do postaci bezwymiarowej, tzn.:
yz{ -.�T-0� � D��DE Q� � .�[ (2.30)
gdzie:
.�, � ./DE (2.31)
.�Z � .[DE (2.32)
Bezwymiarowy czas jest zdefiniowany jako:
z� � 0o-E DE� q (2.33)
zaś Q� oznacza wersor grawitacji:
Q� � Qe (2.34)
Jeśli Stk<<1, to efekty bezwładnościowe nie mają znaczenia, zaś gdy Stk ≥ 1, wówczas
cząstka odchyla się od linii prądu gazu i może zostać wydzielona inercyjnie, co pokaza-
no schematycznie na rysunku 2.14. Mechanizm ten ma duże znaczenie w depozycji
wdychanych cząstek w górnych drogach oddechowych oraz w obszarach rozwidleń
oskrzeli (por. rysunek 2.12).
Rys. 2.14. Inercyjne (bezwładnościowe) wydzielenie cząstki z płynu.
uo
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
42
W celu oszacowania znaczenia sedymentacji cząstki (zakres Stokesa) w stosunku
do efektu jej unoszenia przez gaz, można policzyć wartość wyrażenia:
D��DE � (KFTe-TY�fGDE � e(K�fGDE ;,�,: (2.35)
Sprawność depozycji w poziomym przewodzie oddechowym o średnicy �A można
ocenić odnosząc maksymalny czas opadania cząstki, zd0, do przeciętnego czasu pozo-
stawania cząstki w przewodzie, tak jak to się robi przy obliczaniu np. komór osadczych
w zagadnieniach odpylania gazów [np. 2.27]. Odwołując się do schematu przedstawio-
nego na rysunku 2.15, sprawność wydzielenia cząstki na drodze opadania grawitacyj-
nego �d�- można zatem wyrazić jako:
�d�- � 0��0 � -E D���� DE� � �fG-EDE(K-TY�FTe (2.36)
Rys. 2.15. Sedymentacja grawitacyjna cząstki w poziomym przewodzie oddechowym.
Jeśli przez � oznaczymy względną gęstość materiału cząstki wyrażoną w stosunku do
gęstości wody, ;Z:
� � FTFX (2.37)
to z równania (2.35) otrzymamy:
D��DE � eFX�fGDE ��,: � �DE ���: (2.38)
uo
uSt
L
do
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
43
przy założeniu, że jk � 1 (rozważany mechanizm wydzielania ma znaczenie jedynie
dla cząstek dużych). W stałej K zgrupowano wszystkie parametry niezależne od wiel-
kości cząstki i prędkości płynu:
� � eFX�fG (2.39)
zaś przez ��� oznaczono tzw. aerodynamiczną średnicę cząstki. Jest ona równa:
��� � �,�� (2.40)
Wynika stąd, że średnica aerodynamiczna cząstki jest równoważna średnicy kropli
wody opadającej (bez cyrkulacji) z taką samą prędkością, co dana cząstka. Gdy � � 1,
cząstka zachowuje pod względem aerodynamicznym jak kropla wody o mniejszej
średnicy. W aerozoloterapii znajduje to zastosowanie m.in. przy wziewnym podawaniu
leku w formie dużych cząstek porowatych (zob. podrozdział 4.4). Z prostego obliczenia
wynika, że cząstka o gęstości 600 kg/m3 i wielkości 5 µm opada w powietrzu z taką
samą prędkością jak cząstka o gęstości 1500 kg/m3 i rozmiarze około 3,2 µm (w obu
przypadkach ��� � 3,9 µm�.
Z równania (2.38) wynika, że w warunkach działania na cząstkę jedynie siły cięż-
kości oraz siły oporu ośrodka, i przy dodatkowych założeniach: Rep << 1 i �, � ^, o
sprawności depozycji decyduje średnica aerodynamiczna cząstki i - w mniejszym
stopniu - średnia prędkość unoszącego ją gazu. Po zastosowaniu koncepcji średnicy
aerodynamicznej, równanie (2.36) przyjmie więc postać:
�d�- � DE�-��Y o-E� q (2.41)
Na ruch submikronowych cząstek aerozolowych, jak już stwierdzono wcześniej,
w znacznym stopniu wpływają losowe zderzenia z molekułami gazu, będące przyczyną
losowego przemieszczenia cząstek (tzw. random walk), czyli dyfuzji brownowskiej -
rysunek 2.16. Średnie przemieszczenie cząstki �< w czasie t można obliczyć jako:
�< � √29z (2.42)
gdzie D jest współczynnikiem dyfuzji cząstki [m2/s], obliczanym z równania Stokesa-
Einsteina:
9 � � (KuSG-T (2.43)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
44
Rys.2.16. Dyfuzyjny ruch cząstki submikronowej (tzw. „random walk”).
W równaniu (2.43) k oznacza stałą Boltzmanna (1,38 ⋅ 10-23 J/K), zaś T - temperaturę
bezwzględną [K]. Współczynnik dyfuzji nie zależy więc od własności materiału cząstki,
a jedynie od jej rozmiaru i lepkości otaczającego ją płynu. Wartości współczynnika D w
powietrzu (w warunkach: 20 °C, 101 kPa) dla cząstek o różnej wielkości zestawiono w
tabeli 2.8.
Tabela. 2.8. Wartość współczynnika dyfuzji cząstek aerozolowych (293 K, 101 kPa).
Rozmiar cząstki [µm] Współczynnik dyfuzji [m2/s] 0,001 5,3 ⋅ 10-6
0,01 5,5⋅ 10-8 0,1 6,9 ⋅ 10-10 0,5 6,2 ⋅ 10-11 1 2,7 ⋅ 10-11 5 4,9 ⋅ 10-12
Względne znaczenie mechanizmów dyfuzyjnego i grawitacyjnego w depozycji cząstki
można oszacować odnosząc średnią drogę przebytą przez cząstkę na skutek dyfuzji do
drogi przebytej przez nią w tym samym czasie w wyniku opadania laminarnego:
� ¡¢¡�� � �fG √:<0(KFTe-TY0 � �
FTe I :�R�G S(K-T£0 (2.44)
Można uznać, że dla � 1, udział mechanizmu dyfuzyjnego jest do zaniedbania [2.28].
Przyjmując, że przy średnim strumieniu objętościowym wdychanego powietrza na
poziomie 60 dm3/min, minimalny czas przebywania powietrza w pojedynczej genera-
cji drzewa oskrzelowego nie przekracza 0,01 s, krytyczny rozmiar cząstki, przy którym
efekt grawitacyjny zdecydowanie przeważa nad dyfuzyjnym, wynosi około 3,5 µm.
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
45
Rozważania prowadzone w niniejszym podrozdziale dotyczyły przepływów w za-
kresie laminarnym, gdyż z takimi warunkami mamy do czynienia w przeważającej
części układu oddechowego (por. tabela 2.7). W zakresie przepływów burzliwych, ja-
kie mogą występować w górnych drogach oddechowych w szczytowych fazach cyklu
oddechowego, głównym mechanizmem odpowiedzialnym za wzrost depozycji jest tzw.
turboforeza, polegająca na migracji cząstek z obszarów o wyższej intensywności burz-
liwości do obszarów, gdzie burzliwość jest słabsza (stłumiona), tj. w stronę ścian
przewodów oddechowych. W sytuacji, gdy cząstki nie nadążają za ruchem wirów i
wpadają na ścianki, mówi się o tzw. impakcji burzliwej lub wirowej [2.26]. W stosunku
do cząstek submikronowych, które ulegają intensywnemu transportowi konwekcyj-
nemu wraz z wirami przepływu burzliwego, częściej używa się koncepcji dyfuzji burz-
liwej (podobnie jak w przypadku analizy ruchu samego płynu).
Przedstawione podstawy opisu dynamiki ruchu cząstek aerozolowych umożliwia-
ją obliczanie wpływu poszczególnych mechanizmów na wartość lokalnej sprawności
depozycji, która, jak pokazano, zależy od wielkości cząstki, jej kształtu i gęstości, ale
również od geometrii przewodu oddechowego i sposobu oddychania. Na bazie cząst-
kowych mechanizmów tworzy się modele regionalne, w rozwiązywaniu których są
pomocne techniki CFD. Ich zastosowanie nie jest jednak w tym przypadku proste, zaś
obliczenia symulacyjne są długotrwałe. Dlatego dla celów szybkiego szacowania depo-
zycji opracowywane są modele uproszczone, które w istocie mają charakter funkcyj-
nego dopasowania do wyników badań in vivo, zawierając w swojej strukturze wybrane
parametry charakteryzujące średni przepływ, geometrię układu i cechy cząstek [2.28].
Przykłady takich modeli zostaną omówione w kolejnym podrozdziale.
Modele ilościowe do szacowania depozycji regionalnej w układzie oddechowym
Modelowanie depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym zostało
zapoczątkowane w obszarze toksykologicznym. Pierwsze modele były opracowane dla
celów oceny narażenia dróg oddechowych na działanie pyłów występujących w śro-
dowisku pracy. Dotyczyło to przede wszystkim pyłów radioaktywnych i modele tego
typu zostały opracowane przez agencje ochrony radiologicznej: amerykańską (NCRP –
National Council for Radiological Protection) i międzynarodową (ICRP – International
Commission for Radiological Protection) [2.29, 2.30]. Choć modele toksykologiczne mo-
gą stanowić punkt wyjścia do ilościowego opisu depozycji, nie będą one tu omawiane,
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
46
głównie ze względu na fakt, że dotyczą one oddychania spoczynkowego przez nos. W
inhalacjach medycznych na ogół mamy do czynienia z wdechem natężonym (z wyjąt-
kiem nebulizatorów oraz inhalatorów pMDI z wysokoobjętościowymi komorami inha-
lacyjnymi – zob. rozdział 4), który jest wykonywany przez usta. Wdychanie przez nos
aerozoli kierowanych do płuc jest uważane za niekorzystne ze względu na wysokie
sprawności wydzielania cząstek aerozolowych w jamie nosowej. Choć taki typ inhalacji
jest czasem stosowany (np. u niemowląt, w połączeniu z maseczką twarzową), to wy-
daje się, że ze względu na występujący tu bardzo duży rozrzut wyników (depozycja
zależy m.in. od tego czy dziecko jest spokojne czy płacze, czy ma częściowo niedrożny
nos, itd.), próby formułowania modeli są w tym przypadku mało obiecujące i raczej nie
znajdują uzasadnienia.
Przystępując do analizy depozycji wdychanych cząstek w układzie oddechowym,
podzielimy go – podobnie jak było to przedstawione w podrozdziale 2.3 - na górne
drogi oddechowe (GDO) i dolne drogi oddechowe (DDO). W skład GDO zaliczymy jamę
ustną (jamę nosową zaniedbujemy w analizie zachowania się aerozoli wziewnych),
gardło i krtań, zaś w skład DDO - drzewo oskrzelowe wraz z obszarem wymiany gazo-
wej (pęcherzyki płucne). Strumień masowy cząstek zawartych w aerozolu wprowa-
dzanym do płuc w trakcie wdechu oznaczymy przez +� �, zaś strumień cząstek w aero-
zolu opuszczającym układ oddechowy po inhalacji - przez +� : (rysunek 2.17).
wdech (inhalation) wydech (exhalation)
Rys. 2.17. Schemat depozycji cząstek w drogach oddechowych w poszczególnych fazach cyklu.
GDO
(górne drogi oddechowe)
DDO
(dolne drogi oddechowe)
+� � +� ¤¥
+� <¥
+� : +� ¤�
+� <�
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
47
Strumienie cząstek deponujących się w poszczególnych częściach układu (GDO lub
DDO) oznaczymy odpowiednio przez +� ¤¦ i +� <¦ , przy czym indeks � oznacza fazę cy-
klu oddechowego (i – wdech, e – wydech). W oparciu o tak skonstruowany schemat
możemy sformułować wyrażenia na sprawności depozycji regionalnej w poszczegól-
nych fazach cyklu oraz wynikające stąd sprawności łączne. Zależności te zestawiono w
Tabeli 2.9. Obowiązują one zarówno dla całkowitej masy cząstek aerozolowych wpro-
wadzanych do układu oddechowego, jak i dla poszczególnych frakcji rozmiarowych
wdychanego aerozolu.
Tabela. 2.9. Zależności wiążące lokalne i globalne sprawności depozycji
w poszczególnych fazach cyklu oddechowego (i – wdech, e – wydech).
Spraw-ność de-pozycji
Wdech Wydech Cały cykl oddechowy
GDO �§¤¥ � +� ¤¥+� � �§¤� � +� ¤�+� � �§¤ � +� ¤+� � � +� ¤¥ � +� ¤�+� �� �§¤¥ � �§¤�
DDO �§<¥ � +� <¥+� � �§<� � +� <�+� � �§< � +� <+� � � +� <¥ � +� <�+� �� �§<¥ � �§<�
Całkowita
�§(¥ �
� �̈ ©ª�̈ ' = �̈ «ª¬ �̈ ¢ª�̈ ' �
� �§¤¥ � �§<¥
�§(� �
� �̈ ©��̈ ' = �̈ «�¬ �̈ ¢��̈ ' �
� �§¤� � �§<�
�§( �
� +� ¤¥ � +� <¥ � +� ¤� � +� <�+� � �
� �§¤ � �§<
Chcąc określić depozycję regionalną względną, tj. odniesioną do łącznej masy czą-
stek aerozolowych zdeponowanych w cyklu oddechowym, należy obliczyć:
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
48
�¦ � +� ¦+� � � +� : � +� ¦�§(+� � � �§¦�§( �2.45�
gdzie indeksy �, ® odnoszą się do regionu depozycji (� � ¯, 9) oraz fazy cyklu odde-
chowego (® � �, ). Warto zwrócić uwagę, że:
° �¦¦,� 1 �2.46�
podczas gdy:
�§( � ° �§¦¦,² 1 �2.47�
Podkreślmy tutaj różnicę między sprawnością bezwzględną (oznaczaną przez �§¦) i regionalną sprawnością względną (oznaczaną przez �¦), gdyż w literaturze
spotyka się analizę depozycji w obu podejściach. Istotne jest również uświadomienie
sobie, że skoro GDO w trakcie wdechu wychwytują część cząstek ze strumienia aerozo-
lu, to bezwzględna depozycja cząstek w DDO będzie siłą rzeczy niższa, gdyż dociera
tam jedynie strumień cząstek pomniejszony o tę część, która wcześniej wydzieliła się
w GDO. A zatem chcąc oczekiwać wysokiej sprawności depozycji cząstek w DDO mu-
simy maksymalizować masę takich cząstek, które będą penetrować poza obszar GDO, a
jednocześnie będą posiadać wysoką zdolność deponowania się w DDO. Niestety me-
chanizmy depozycji, które są skuteczne w DDO, prowadzą również do wydzielania
cząstek w GDO. Obniżając prawdopodobieństwo depozycji w GDO poprzez odpowiedni
dobór wielkości cząstek (typowo: poniżej 5 µm, tzw. cząstki drobne lub wziewalne –
fine particles) obniżamy również sprawności ich depozycji w DDO. Stąd nacelowanie
cząstek (tzw. targeting) oznacza, że deponując cząstki w DDO z możliwie wysoką
sprawnością na poziomie 50%, nie unikniemy mimo wszystko ich depozycji w GDO na
poziomie dochodzącym do 20-30%.
W tym miejscu można dodać, że typowym założeniem spotykanym w literaturze
przedmiotu jest brak depozycji w trakcie wydechu lub jednakowa sprawność depozy-
cji w danym regionie w obu fazach cyklu oddechowego.
Zajmijmy się teraz szczegółową analizą obliczeniowych modeli depozycji zesta-
wionych ostatnio przez Finlay’a i Martina [2.28], ograniczając się jedynie do najczęst-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
49
szego w aerozoloterapii przypadku oddychania przez usta. Modele te mają charakter
użytkowy, będąc, jak już sygnalizowano, dopasowaniami do danych z pomiarów in vivo
przy wykorzystaniu istotnych dla dynamiki aerozolu parametrów przepływu powie-
trza i cząstek.
PRZYPADEK 1. DEPOZYCJA CAŁKOWITA DLA CZĄSTEK Z ZAKRESU MIKROMETRYCZNEGO
Dla cząstek większych od 1 µm można przyjąć, że ich depozycja zależy jedynie od
efektu inercyjnego i grawitacyjnego. Stąd proponuje się, aby ich całkowitą sprawność
depozycji w układzie oddechowym szacować na podstawie równania:
�§( � �'�¬�Y��´µ¶·�¸,¹¬��&�¸,¹d¸,º��Y,¸» � �\ (2.48)
gdzie stałe a1, a2, a3 oraz a4 zestawiono w tabeli 2.10.
Tabela 2.10. Stałe równania (2.48).
�� �: �u �\
0,92 4,09 · 10-6 0,01 0,08
Przy założeniu wartości współczynnika Cunninghama, jk, bliskiej 1, zmodyfikowana
liczba Stokesa występująca w równaniu (2.48) jest wyrażona jako:
Stk¾ � FT-TYG
¿%V( (2.49)
zaś bezwymiarowy parametr sedymentacji, S:
y � e�%V(�£ ��¿Y StkÀ (2.50)
Parametr FRC oznacza życiową pojemność zalegającą (functional residual capacity), Q –
średni strumień objętościowy wdychanego powietrza. Wielkość �Á w równaniu (2.48)
jest bezwymiarową objętością wdechową płuc, zdefiniowaną jako:
�Á � &Â%V( (2.51)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
50
gdzie � jest znaną już objętością spoczynkową (tidal volume). A zatem objętość bez-
wymiarowa �Á jest wielkością wyskalowaną w stosunku do pojemności płuc, a nie –
jakby się wydawało bardziej logicznie – w odniesieniu do aktualnej głębokość lub in-
tensywności wdechu. Równanie (2.48) zostało zweryfikowane w oparciu o dane z do-
świadczeń in vivo, których liczba jest jednak wciąż ograniczona. Potwierdzono jednak
jego stosowalność również w warunkach obniżonej grawitacji oraz przy oddychaniu
gazem innym niż powietrze (heliox, tj. mieszanina helu z tlenem, 80/20).
PRZYPADEK 2. DEPOZYCJA CAŁKOWITA CZĄSTEK SUBMIKRONOWYCH
Jak wiemy, dla cząstek submikronowych dominującym mechanizmem depozycji
jest dyfuzja. W zakresie, w którym spełniony jest warunek:
�Stk¾��,f � �u�Á �,fy�,\ � 5 · 10t\ (2.52)
proponuje się stosowanie równania:
�§(- � 1 � ��-∆�,�uÄ�Á �,ff\ � 1�t� (2.53)
gdzie bezwymiarowy parametr dyfuzyjny ∆ zdefiniowano jako:
∆� � (KuSG-T&Â' ��
¿ (2.54)
zaś dopasowana stała liczbowa: �- = 7380. Czynnik � � u� ma tutaj sens wymiaru cha-
rakterystycznego. Równanie (2.53) nie zawiera żadnych danych anatomicznych, lecz
stwierdzono, że nie wpływają one na depozycję cząstek submikronowych. Zastosowa-
nie równań (2.48) i (2.53) jako dopasowania do istniejących danych z badań in vivo
zaprezentowano na rysunku 2.18.
Komentując przytoczone uproszczone ujęcie problemu depozycji cząstek submi-
kronowych, warto ponownie zaznaczyć, że poprawna analiza zachowania się takich
cząstek wymaga znacznie bardziej zaawansowanego modelowania. Do rozwiązania
równania Langevina (2.6) stosuje się algorytmy dynamiki brownowskiej (BD – Brow-
nian dynamics) [2.16]. Wymagane są przy tym wiarygodne dane o ruchliwości cząstek,
które np. w przypadku cząstek nanostrukturalnych, często niekulistych i porowatych,
muszą być aproksymowane na różne sposoby (np. model cząstki porowatej, model
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
51
agregatu jako bryły sztywnej [2.18]). Biorąc pod uwagę stochastyczny charakter ruchu
cząstek, w obliczeniach symulacyjnych BD wiarygodne wyniki są uzyskiwane dopiero
jako średnia z wielu realizacji obliczeń symulacyjnych.
Rys. 2.18. Stosowalność równań (2.48) i (2.53) do opisu depozycji cząstek
w układzie oddechowym (na podstawie [2.29]).
PRZYPADEK 3 - DEPOZYCJA CZĄSTEK Z ZAKRESU MIKROMETRYCZNEGO W OBSZARZE GDO
Z punktu widzenia skuteczności aerozoloterapii najbardziej interesująca jest lo-
kalna depozycja w drzewie oskrzelowym i płucach, którą jest jednak trudno modelo-
wać, z kilku względów. Ograniczenia nakładają m.in.:
a) złożoność struktury geometrycznej uniemożliwiającą wykonanie komplet-
nych symulacji numerycznych CFD (można to zrobić dla maksymalnie kilku
generacji, przy założeniu wyidealizowanej geometrii);
b) brak odpowiednich danych in vivo do weryfikacji wyników modelowania
depozycji regionalnej, spowodowany niedostateczną rozdzielczością metod
obrazowania, złożonością struktury płuc oraz względami etycznymi.
Dlatego też często stosowanym podejściem jest określenie łącznej depozycji w drzewie
oskrzelowym i płucach na podstawie znajomości depozycji całkowitej (równania 2.48 i
2.53) oraz sprawności depozycji w górnych drogach oddechowych (GDO, czyli obszar:
usta/gardło/krtań - ang. oropharynx lub mouth-throat). Niestety, obserwowany jest
0
0,2
0,6
0,8
0,4
�§( 1
-8 -7 -6 -5 -4
0
1 ⋅10-4 2 ⋅10-4 3 ⋅10-4 4 ⋅10-4
0,2
0,4
0,6 �§(-
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
52
bardzo duży rozrzut międzyosobniczy danych z pomiarów depozycji aerozoli w GDO in
vivo, wynikający m.in. z różnic budowy anatomicznej jamy ustnej i gardła (w tym np.
od sposobu ułożenia języka). W dążeniu do uzyskania jak najmniejszego rozrzutu da-
nych przy zastosowaniu odpowiedniej kombinacji parametrów decydujących o proce-
sie, zostało zaproponowane równanie na względną sprawność depozycji regionalnej
dla cząstek większych od 1 µm w postaci:
�¤ � 1 � ��¤�StkÀÀ� �,Ä�:�ReÀÀ��,i�i � 1�t� (2.55)
gdzie stała �¤ = 11,5, zaś zmodyfikowane liczby kryterialne mają następujące definicje:
Stk¾¾ � FT-TY¿uRG IS�«�
&«� (2.56)
ReÀÀ � :F¿G I �«S&« (2.57)
W definicjach liczb kryterialnych (2.56)-(2.57) występują charakterystyczne wartości
długości i objętości górnych dróg oddechowych, które powinny być tu równe: �¤ � 0,188 m i �¤ � 76,8·10-6 m3. Są to wartości przeciętne, dla których uzyskuje się najlep-
szą zgodność modelu z danymi pomiarowymi, przy czym �¤ ma sens długości górnych
dróg oddechowych mierzonej wzdłuż osi przewodu.
Wartości liczb bezwymiarowych, które podstawia się do równania (2.55) w celu
oszacowania depozycji w górnych drogach oddechowych, są wyliczane dla stałej war-
tości strumienia powietrza, odpowiadającej średniemu strumieniowi w trakcie wde-
chu. Jak wiemy, Istotnie odbiega to od sytuacji rzeczywistej, gdy mamy do czynienia ze
zmiennym w czasie przepływem powietrza. Co więcej, masa zdeponowanych cząstek
mierzona doświadczalnie obejmuje zarówno depozycję wdechową jak i wydechową
(część cząstek penetruje poza obszar górnych dróg oddechowych i, jeśli nie zostanie
zatrzymana w dolnych drogach oddechowych, wraca w trakcie wydechu i wówczas
może się ulec depozycji w obszarze GDO). Ostatnie badania [2.13, 2.14] pokazują, że
nieustaloność przepływu oddechowego w cyklu wdech-wydech ma istotny wpływ na
depozycję cząstek, szczególnie tych, o rozmiarach poniżej kilku mikrometrów. Stwier-
dzono, że ich nasilona depozycja ma miejsce w chwili, gdy kierunek przepływu aerozo-
lu ulega odwróceniu (przejście wdech-wydech). Ilustrację postulowanych efektów
przedstawiono na rysunku 2.19, który pokazuje zmiany pola przepływu (rys. 2.19a)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
53
oraz chwilową sprawność depozycji w obszarze GDO cząstek o wielkości 1 µm (rys.
2.19b) w różnych fazach wdechu o przebiegu sinusoidalnym.
Rys. 2.19. (a) Pole przepływu powietrza podczas różnych faz wdechu sinusoidalnego
oraz (b) czasowy rozkład prędkości wlotowej, uwl, i sprawności depozycji cząstek w GDO.
[Na podstawie prac Autora i współpracowników].
DeHaan i Finlay [2.31] stwierdzili, że równanie (2.55) nie nadaje się do szacowania
depozycji w GDO przy inhalacjach z zastosowaniem ustników o średnicach mniejszych
niż 10 mm. Przyczyn takiego staniu rzeczy autorzy ci upatrują w silnej turbulencji
strugi wprowadzanego aerozolu, co powoduje nasiloną depozycję bezwładnościową w
jamie ustnej. W tej sytuacji zaproponowane zostało równanie:
�¤ � �Å � 1 � �1 � �Å�StkÅ��,Ä��t� (2.58)
gdzie �Å oznacza względną sprawność depozycji lokalnej w jamie ustnej (równą w
analizowanym przypadku całkowitej depozycji w GDO), zaś zmodyfikowana liczba
Stokesa, StkU jest wyrażona jako:
StkÅ � FT-TYÆ ºÇÈɪY¬:√�Ê
�fG-ª · Ë��� (2.59)
(a)
czas [s]
(b)
czas [s]
chw
ilow
a sp
raw
noś
ć d
epoz
ycji
[%]
uwl
uwl [m/s]
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
54
przy założeniu jk � 1. W definicji (2.59) �¥ oznacza średnicę ustnika, { – energię kine-
tyczną ruchu burzliwego, zaś Ë��� jest współczynnikiem poprawkowym zależnym od
odległości od wylotu z ustnika, �:
Ë��� � Ì �,Ä-ª¦t�,�-ª ��� � � 7�¥ 1 ��� � Í 7�¥Î (2.60)
Wartość stałej liczbowej w równaniu (2.58) wynosi: �Å � 44,5.
PRZYPADEK 3 - DEPOZYCJA CZĄSTEK SUBMIKRONOWYCH W OBSZARZE GDO
Dla cząstek submikronowych nie opracowano odpowiedniego modelu fenomeno-
logicznego i do obliczania względnej depozycji regionalnej takich cząstek zalecane jest
równanie empiryczne:
�¤- � 1 � �����¤-9�,�RÏt�,u�� (2.61)
w którym stała �¤- = 20,4. Współczynnik dyfuzji cząstki D, który można obliczyć wg
równania (2.42), powinien być w zaproponowanym równaniu (2.61) wyrażony w
cm2/s, zaś średni strumień objętościowy wdychanego powietrza Q – w dm3/min.
Równanie (2.61) zostało opracowane w oparciu o istniejące dane z pomiarów in vivo
oraz in vitro prowadzone z wykorzystaniem odlewów anatomicznych. Pozwala ono
jedynie zgrubnie szacować depozycję cząstek w obszarze GDO zachodzącą w wyniku
działania dyfuzji brownowskiej, co wiąże się m.in. ze wspomnianym wcześniej znacz-
nym zróżnicowaniem budowy anatomicznej tego obszaru i wynikającym stąd znacz-
nym rozrzutem danych doświadczalnych.
Na podstawie wyników modelowania CFD wykonanego dla pojedynczej geometrii
GDO Xi i Longest [2.32] proponują następujące równanie dla cząstek osadzających się
na drodze dyfuzji:
�¤- � �¤-�ReÀÀÀ��,RR��ScÀÀÀ��,uuÄ9 ÑX-Ò¿ (2.62)
W równaniu (2.62) stała �¤< przyjmuje wartość 0,1654, zaś liczby kryterialne Rey-
noldsa i Schmidta są zdefiniowane następująco:
ReÀÀÀ � \F¿SG-Ò (2.63)
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
55
Sc¾¾¾ � O< � uS-TGY
F� (K (2.64)
Wielkość Aw oznacza całkowite pole powierzchni ścian dróg oddechowych analizowa-
nego obszaru, dz jest średnicą zastępczą przewodu, obliczaną jako czterokrotność
promienia hydraulicznego rh na wlocie do jamy ustnej, gdzie:
ÓÔ � ÑÕ (2.65)
przy czym: A – pole przekroju wlotu, P – obwód wlotu.
PRZYPADEK 4 - DEPOZYCJA CZĄSTEK W DDO
Dysponując szacunkami depozycji całkowitej �( oraz depozycji w obszarze GDO, �¤ można szacować depozycję w dolnych drogach oddechowych stosując zależności
podane w Tabeli 2.9. Zakładając, że nie dochodzi do depozycji przy wydechu, uzysku-
jemy:
�< � 1 � �¤ (2.66)
skąd wartość bezwzględnej sprawności depozycji cząstek w dolnych drogach odde-
chowych wyniesie:
�§< � �1 � �¤��§( (2.67)
Przyjmując z kolei założenie, że podczas wdechu i wydechu jest wydzielane tyle samo
cząstek, dostaniemy:
�§< � �1 � 2�¤��§( (2.68).
Finlay i Martin [2.28] zalecają tu jednak stosowanie wyrażenia:
�< � Öשt:Ö«¬Ö«Y�tÖ« (2.69).
Jak już wspomniano, zaprezentowane wzory obliczeniowe pozwalają na dość
zgrubne oszacowanie depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym, lecz
zostały zweryfikowane w oparciu o stosunkowo nieliczne dane z pomiarów in vivo.
Dużo bardziej realny obraz przebiegu depozycji lokalnej jest uzyskiwany w wyniku
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
56
analiz przeprowadzanych w wydzielonych elementach układu oddechowego (np. gór-
ne drogi oddechowe, rozwidlenie oskrzeli lub ich seria, obszar pęcherzyka płucnego)
przy zastosowaniu możliwie najpełniejszego odwzorowania przebiegu procesów za-
chodzących w organizmie podczas inhalacji leku. Chodzi m.in. o uwzględnienie nie-
ustalonego przepływu powietrza w cyklu oddechowym, jak i specyficznych cech czą-
stek aerozolowych (geometria, łatwość agregacji/rozpadu, higroskopijność, itp). W
ostatnich latach, dzięki zastosowaniu technik obliczeniowych CFD jak i nowych możli-
wości prowadzenia badań w układach in vitro, udaje się znajdować coraz więcej od-
powiedzi na temat wpływu specyficznych, lecz dotąd zwykle nie uwzględnianych, cech
fizjologicznych na przebieg i sprawność procesu depozycji cząstek w układzie odde-
chowym.
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 2.
[2.1] Zarzycki R., Chacuk A., Starzak M. Absorpcja i absorbery. WNT, Warszawa (1987).
[2.2] Sun J., Ju J., Ji L., Zhang L., Xu N. Synthesis of biodiesel in capillary microreactors.
Ind. Eng. Chem. Res. 47, 1398-1403 (2008).
[2.3] Ciach T. Alternatywne metody podawania leków. OWPW, Warszawa (2009).
[2.4] Rau J.L. The inhalation of drugs: advantages and problems. Respiratory Care 50,
357-382 (2005).
[2.5] Weibel E.R. The morphometry of the human lung, Springer, Berlin-New York
(1963).
[2.6] Horsfield K., Cumming G. Morphology of the bronchial tree in man. J. Appl. Physiol.
24, 373-383 (1968).
[2.7] Hansen J.E., Ampaya E.P. Human air space shapes, sizes, areas, volumes. J. Appl.
Physiol. 38, 990-995 (1975).
[2.8] Yeh H.C., Schum G.M. Models of the human lung airways and their application to
inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461-480 (1980).
[2.9] De Jongh F.H.C. Ventilation modeling of the human lung. Delft University of Tech-
nology, Delft (1995)
[2.10] Koblinger L., Hofmann W. Analysis of human morphometric data for stochastic
aerosol deposition calculations. Phys. Med. Biol. 30, 541-556 (1985).
[2.11]Mandelbrot B., The fractal geometry of nature, W.H. Freeman and Company, New
York (1982).
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
57
[2.12] Moskal A., Gradoń L. Temporary and spatial deposition of aerosol particles in
the upper human airways during breathing cycle. J. Aerosol Sci. 33, 1525-1539
(2002).
[2.13] Sosnowski T.R., Moskal A. Gradoń L. Dynamics of oro-pharyngeal aerosol
transport and deposition with the realistic flow pattern. Inhalation Toxicol., 18,
773-780 (2006).
[2.14] Sosnowski T.R., Moskal A., Gradoń L. Mechanims of aerosol particle deposition
in the oro-pharynx under non-steady airflow. Ann. Occup. Hyg. 51, 19-25.
(2007).
[2.15] Moskal A., Sosnowski T.R. Dynamics of aerosol pulse in a simplified mouth–
throat geometry and its significance for inhalation drug delivery. Chem. Process
Eng. 30, 545–558 (2009).
[2.16] Moskal A. On transport and deposition of aerosol particles in the human breathing
system – selected problems. OWPW, Warszawa (2010).
[2.17] Hofmann W. Lung morphometry and particle transport and deposition: over-
view of existing models. In: Aerosol inhalation: recent research frontiers (J.C.M.
Marijnissen, L. Gradoń, Eds.), Kluwer, Dordrecht, 91-102 (1996).
[2.18] Podgórski A. On transport, deposition and filtration of aerosol particles in fibrous
filters: selected problems. OWPW, Warszawa (2002).
[2.19] Balazhazy I., Hofmann W, Heistracher T. Local particle deposition patterns may
play a key role in the development of lung cancer. J. Appl. Physiol. 94, 1719–
1725. (2003)
[2.20] Grgic B., Finlay W.H., Heenan A.F. Regional aerosol deposition and flow meas-
urements in an idealized mouth and throat. J. Aerosol Sci. 35, 21–32 (2004).
[2.21] Zhang Z., Kleinstreuer C,. Donohue J.F, Kim C.S. Comparison of micro- and nano-
size particle depositions in a human upper airway model. J. Aerosol Sci. 36,
211–233 (2005).
[2.22] Matida, E.A, Finlay W.H., Breuer M., Lange C.F. Improving prediction of aerosol
deposition in an idealized mouth using large-eddy simulation. J. Aerosol Med. 19,
290–300 (2006).
[2.23] Longest P. W., Vinchurkar S. Inertial deposition of aerosols in bifurcating models
during steady expiratory flow. J. Aerosol Sci. 40, 370-378 (2009).
[2.24] Jaworski Z. Numeryczna mechanika płynów w inżynierii chemicznej i procesowej.
Akademicka Oficyna Wydawnicza EXIT, Warszawa (2005).
[2.25] Sosnowski T.R. Sedymentacja zawiesin. W: Laboratorium metod oczyszczania
cieczy. OWPW, Warszawa, str. 78-90 (2000).
2. PODSTAWY TEORETYCZNE INHALACYJNEGO DOSTARCZANIA LEKÓW DO UKŁADU ODDECHOWEGO
58
[2.26] Drossinos Y., Housiadas C. Aerosol flows. In: Multiphase flow handbook (C.T.
Crowe, Ed.), Taylor and Francis, Boca Raton, pp. 6-1 - 6-54 (2006).
[2.27] Gradoń L., Selecki, A. Podstawowe procesy przemysłu chemicznego, WNT, War-
szawa (1985).
[2.28] Finlay W.H., Martin A.E. Recent advances in predictive understanding of respira-
tory tract deposition. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 21,189-206 (2008).
[2.29] International Council for Radiological Protection. Human respiratory tract mod-
el for radiological protection. ICRP Publ. 66 Annals of ICRP 24, 231 (1994).
[2.30] National Council for Radiological Protection. Deposition, Retention and
Dosimetry of Inhaled Radioactive Substances. Report No. 125 (1997).
[2.31] DeHaan W.H., Finlay W.H. Predicting extrathoracic deposition from dry powder
inhalers. J. Aerosol Sci. 35, 309–331 (2004).
[2.32] Xi J., Longest P. W. Effects of oral airway geometry characteristics on the diffu-
sional deposition of inhaled nanoparticles. ASME J. Biomech. Eng. 130, 0011008
(2008).
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
59
3. Wybrane aspekty oddziaływania wdychanych aerozoli z układem oddechowym
3.1. Mechanizmy usuwania zdeponowanych cząstek z powierzchni układu
oddechowego
Jak już wspomniano w rozdziale 2, układ oddechowy jest wyposażony w mechani-
zmy obronne, których działanie prowadzi do usunięcia lub neutralizacji zdeponowa-
nych cząstek pochodzenia aerozolowego. Zabezpiecza to organizm przed niekorzyst-
nym oddziaływaniem wdychanych zanieczyszczeń pyłowych. Penetracja cząstek aero-
zolowych do drzewa oskrzelowego jest ograniczona na skutek specyficznej geometrii
górnych dróg oddechowych, w których w czasie napływu powietrza zostają dość efek-
tywnie wyeliminowane cząstki większe od 5 mikrometrów oraz większość nanoczą-
stek (tj. cząstek mniejszych od 100 nm). Miejsca szczególnie intensywnej depozycji
cząstek to jama nosowa (obszar małżowin nosowych), tylnia ściana gardła oraz krtań.
Cząstki wydzielone w górnych drogach oddechowych zostają odkrztuszone wraz ze
śliną lub połknięte. Kichnięcie oraz usunięcie wydzieliny nosowej również stanowią
naturalną, mechaniczną drogę pozbycia się depozytów aerozolowych z organizmu.
Cząstki które deponują się w obrębie drzewa oskrzelowego podlegają transportowi
śluzowo-rzęskowemu (tzw. mucociliary escalator). Odbywa się to dzięki temu, że na-
błonek w tym obszarze drzewa oskrzelowego jest urzęsiony. Oskrzela są powleczone
warstwą śluzu składającego się z ciekłej warstwy zolu o niskiej lepkości (w pobliżu
ściany przewodu oddechowego) i znacznie gęstszej warstwy żelu (od strony powie-
trza), w którym zatrzymują się zdeponowane cząstki. Rzęski nabłonka poruszają się
rytmicznie w warstwie zolu i w ten sposób napędzają ruch warstwy śluzu. Analizą ilo-
ściową tego mechanizmu oczyszczania zajmowali się m.in. Ashgarian i wsp. [3.1] oraz
Smith i wsp. [3.2]. Przepływ śluzu odbywa się w kierunku generacji oskrzeli o niższych
numerach, co stanowi mechanizm transportu cząstek osadzonych w drzewie oskrze-
lowym do tchawicy i górnych dróg oddechowych. Szybkość transportu śluzu w drze-
wie oskrzelowym jest oceniana na 0,001-5 mm/min, co powoduje, że czas przebywa-
nia (nazwany też czasem retencji) cząstek w oskrzelach wynosi 20-40 godzin. Oczysz-
czanie śluzowo-rzęskowe jest więc procesem stosunkowo szybkim – rysunek 3.1.
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
60
Rys. 3.1. Prędkości usuwania cząstek (transport śluzowo-rzęskowy) w drzewie
oskrzelowym i mechanizm tego transportu.
Nieco mniej wiadomo na temat usuwania i neutralizacji cząstek z obszaru odde-
chowego. W oskrzelikach i pęcherzykach nie występuje nabłonek urzęsiony, a więc nie
ma warunków do przebiegu transportu śluzowo-rzęskowego. Przez długi czas za jedy-
ny mechanizm neutralizacji cząstek osadzonych w płucach uznawano fagocytozę. Ma-
krofagi płucne mają zdolność identyfikacji obcych cząstek obecnych w świetle pęche-
rzyków i migracji do nich na drodze chemotaksji. Cząstki są pochłanianie i przemiesz-
czane wraz z makrofagami do węzłów limfatycznych.
Nowych informacji na temat mechanizmów usuwania cząstek z obszaru odde-
chowego dostarczyła analiza właściwości fizykochemicznych surfaktantu płucnego
numer generacji
tchawica
oskrzeliki
końcowe
um [mm/min]
nabłonek oskrzeli
rzęski
żel
zol śluz
cząstki
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
61
oraz efektów powierzchniowych wynikających z jego obecności. Tym zagadnieniom
poświęcono kolejny podrozdział.
3.2. Rola surfaktantu płucnego w eliminacji cząstek
Powierzchnia obszaru oddechowego dorosłego człowieka wynosi około 100 m2,
co gwarantuje efektywny przebieg wymiany gazowej, która polega na równoczesnym
przenikaniu tlenu z powietrza płucnego do kapilar krwionośnych (gdzie jest wiązany
przez hemoglobinę zawartą w czerwonych krwinkach) oraz dwutlenku węgla w prze-
ciwnym kierunku. Nabłonek pęcherzyków płucnych, kontaktujący się z wdychanym
powietrzem, jest pokryty warstwą cieczy o grubości około 0,1 µm, zwaną hipofazą. Jej
powierzchnia jest wzbogacona w związki aktywne powierzchniowo, które są określa-
ne mianem surfaktantu płucnego. Substancje te są wydzielane przez wyspecjalizowane
komórki nabłonka, tzw. pneumocyty II typu i uwalniane do cieczy w postaci ciał lame-
larnych, które następnie w wyniku serii przemian umożliwiają wytworzenie jednoczą-
steczkowego filmu surfaktantu (monowarstwy) na powierzchni ciecz-gaz. Zilustrowa-
no to na rysunkach 3.2 i 3.3. Przy dynamicznej kompresji monowarstwy w trakcie wy-
dechu (zmniejszenie objętości płuc), z powierzchni ciecz-gaz zostają selektywnie usu-
nięte cząsteczki mniej stabilne powierzchniowo, pozostawiając na granicy faz zaad-
sorbowane fosfolipidy nasycone (głównie dipalmitylofosfatydylocholinę - DPPC).
Umożliwia to wystąpienie w tym układzie bardzo niskich wartości dynamicznego na-
pięcia powierzchniowego. Podczas ekspansji powierzchni pęcherzyków (faza wdechu)
dochodzi do rozcieńczenia warstwy powierzchniowej i adsorpcji świeżego surfaktantu,
które jest uwalniany z form zasocjowanych (ang. tubular myelin - TM), a także ponow-
nej adsorpcji molekuł usuniętych z powierzchni podczas wydechu. Materiał, który nie
ulega resorpcji może być usuwany przez obecne w obszarze pęcherzyka makrofagi
płucne lub zawracany do komórek II typu. Trzecia droga usuwania nieaktywnego ma-
teriału lipidowego jest prawdopodobnie związana z transportem hydrodynamicznym
wynikającym z efektów Marangoniego, które powstają w układzie z deformowaną po-
wierzchnią zawierającą surfaktanty [3.3]. Ta stosunkowo niedawno zidentyfikowana
funkcja surfaktantu płucnego [3.4, 3.5] może mieć istotne znaczenie dla przebiegu od-
działywań występujących między zdeponowanymi cząstkami pochodzenia aerozolo-
wego a tkanką płucną.
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
62
Rys. 3.2. Struktura układu surfaktantu płucnego: H - warstwa cieczy (hipofaza),
AM - makrofag płucny, S - zaadsorbowana monowarstwa surfaktantu,
N – zewnętrzna membrana nabłonka płucnego, P – powietrze pęcherzykowe
(na podstawie opracowania Autora [3.3]).
Rys. 3.3. Formy strukturalne surfaktantu płucnego: LB – ciała lamelarne (lamellar
bodies), TM – skrzyżowane membrany cylindryczne (tubular myelin), S – surfaktant
zaadsorbowany na powierzchni ciecz-gaz (na podstawie opracowania Autora [3.3]).
AM
H
S
N
P
LB
TM
Ciecz wyściółkowa
Powietrze
Nabłonek (pneumocyty)
S
adsorpcja
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
63
Charakterystyka surfaktantu płucnego
W tabeli 3.1 przedstawiono typowy skład ludzkiego surfaktantu płucnego. Domi-
nującą frakcją związków tłuszczowych są fosfolipidy (PL), wśród których 40%-60%
stanowią fosfatydylocholiny posiadające dwa nasycone łańcuchy węglowodorowe.
Najsilniej powierzchniowo czynnym składnikiem surfaktantu płucnego jest wspo-
mniana już DPPC (L-α-dipalmitylofosfatydylocholina), stanowiąca około 50% masy
wszystkich związków lipidowych obecnych w surfaktancie. W mniejszych ilościach
występują fosfolipidy anionowe, w tym.:
• fosfatydyloglicerole (PG) - około 10% ogólnej masy fosfolipidów;
• fosfatydyloetanoloaminy (PE) - około 5%;
• fosfatydyloseryny (PS) - do 3%;
• fosfatydyloizozyty (PI) – około 2%.
Z kolei tłuszcze obojętne (głównie: cholesterol) zajmują do 20% masy surfaktantu
płucnego. Zawartość pozostałych związków lipidowych, m.in. wolnych kwasów tłusz-
czowych, glikolipidów, lizofosfolipidów oraz triacylogliceroli, nie przekracza 1% cał-
kowitej masy surfaktantu. Dodatkowo surfaktant płucny zawiera niewielkie ilości tzw.
apoprotein (SP-A, SP-B, SP-C oraz SP-D), pełniących ważną rolę w układzie oddecho-
wym.
Tabela 3.1. Typowy skład surfaktantu płucnego.
Klasa związków chemicznych
Zawartość (w % suchej masy
surfaktantu)
w tym:
(zawartość w % suchej masy surfaktantu)
Lipidy ok. 90 % Fofsolipidy (PL): od ok. 70% do 85%
Lipidy obojętne: od ok. 3-5% do ok. 20%
Białka (apoproteiny)
5-10 % SP-A SP-B i SP-C: razem ok. 1-2%
SP-D
Węglowodany do 2 %
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
64
Wysoką stabilność warstwy adsorpcyjnej DPPC na powierzchni międzyfazowej woda-
powietrze łatwo wytłumaczyć w oparciu o strukturę molekularną tego fosfolipidu,
której skutkiem jest optymalny balans hydrofobowo-hydrofilowy między poszczegól-
nymi fragmentami cząsteczki (rysunek 3.4). Obecność dwóch nasyconych łańcuchów
węglowodorowych pozwala w warunkach kompresji powierzchni międzyfazowej na
przyjęcie przez molekuły konfiguracji, która umożliwia osiągnięcie wysokiej wartości
stężenia (inaczej: nadmiaru) powierzchniowego. Wiąże się z tym także znaczne obni-
żenie wartości napięcia powierzchniowego. Hydrofilowa grupa fosfocholinowa o cha-
rakterze podwójnego jonu jest hydratowana przez kilka do kilkunastu molekuł wody,
co dodatkowo stabilizuje film powierzchniowy. Ważnym czynnikiem jest odpowiednio
wysoka temperatura zeszklenia DPPC, wynosząca około 41°C. Oznacza to, że w tempe-
raturze fizjologicznej łańcuchy węglowodorowe są sztywne, co tłumaczy stabilną kon-
figurację molekuł DPPC w sprężonym filmie powierzchniowym.
Rys. 3.4. Model przestrzenny molekuły DPPC i jej orientacja
na powierzchni woda-powietrze.
Przyjmuje się, że rolą innych związków lipidowych oraz białek występujących w
surfaktancie płucnym jest obniżenie wartości temperatury zeszklenia w układach mie-
szanych zawierających DPPC, co poprawia adsorpcję i rozprowadzenie fosfolipidu
(ang. spreading) na powierzchni cieczy. Jak pokazano w tabeli 3.1, w naturalnym sur-
faktancie płucnym rozpoznano cztery frakcje charakterystycznych białek zwanych
apoproteinami. Dwie z nich (SP-A i SP-D) mają właściwości hydrofilowe i wykazują
zdolność do odwracalnego wiązania się z fosfolipidami, dzięki czemu przejściowo mo-
dyfikują ich przestrzenną konfigurację na poziomie molekularnym. Sprzyja to uwal-
powietrze
woda
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
65
nianiu fosfolipidów z ciał lamelarnych do specyficznych cylindrycznych form mielino-
wych (TM), z których następuje migracja cząsteczek surfaktantu do powierzchni ciecz-
gaz, co pokazano na rysunku 3.3. Apoproteiny SP-A i SP-D mają również znaczenie dla
przebiegu mechanizmów obronnych płuc, stymulując aktywność chemotaktyczną ma-
krofagów płucnych. Pozostałe dwie apoproteiny SP-B i SP-C są hydrofobowe, a ich
podstawowa rola fizykochemiczna polega na wpływie na strukturę form zagregowa-
nych tworzonych przez fosfolipidy, co ma znaczenie dla kinetyki adsorpcji PL na po-
wierzchni ciecz-gaz.
Podstawowe znaczenie dla fizjologii płuc mają zjawiska wynikające z wpływu sur-
faktantu płucnego na dynamiczne zmiany wartości napięcia powierzchniowego cieczy
pokrywającej pęcherzyki płucne w trakcie cyklu oddechowego [3.3]. Ze względu na
wysokie rozwinięcie powierzchni międzyfazowej płuc, duży wkład w ich całkowitą
elastyczność (czyli w wartość tzw. retrakcji) mają siły pochodzące od napięcia po-
wierzchniowego. Surfaktant pełni więc funkcję regulatora wydatku energii związanej z
oddychaniem. W cyklu oddechowym wdech jest fazą aktywną, wymagającą pracy
przepony, zaś wydech następuje samorzutnie w wyniku powrotu rozciągniętych mię-
śni do stanu podstawowego. Dzięki obecności surfaktantu, spadkowi wielkości po-
wierzchni ciecz-gaz podczas wydechu towarzyszy znaczące obniżenie wartości napię-
cia powierzchniowego, zgodnie z mechanizmem przedstawionym przy analizie cech
molekularnych DPPC. Niska wartość napięcia powierzchniowego ułatwia rozpoczęcie
wdechu, tzn. stopniowej ekspansji powierzchni płuc. Podczas napływu powietrza do
płuc, rośnie średnia wartość napięcia powierzchniowego, osiągając maksimum na
szczycie wdechu, czyli w chwili, gdy objętość i powierzchnia płuc jest największa. Po
przejściu do fazy wydechu, napięcie powierzchniowe ciekłej wyściółki nabłonka za-
czyna ponownie się obniżać. Surfaktant reguluje tym samym elastyczność płuc pod-
czas cyklu oddechowego.
O istotnym wpływie surfaktantu na pracę oddychania świadczą patologie układu
oddechowego związane z deficytem surfaktantu, m.in. zespół błon szklistych u wcze-
śniaków (HMD - Hyaline Membrane Disease) prowadzący do ostrej niewydolności od-
dechowej (RDS - Respiratory Distress Syndrome). Ta częsta komplikacja zdrowotna
wcześniaków ma pierwotną przyczynę w niedoborze surfaktantu spowodowanym
niedojrzałością wytwarzających go pneumocytów II typu. W sytuacji deficytu surfak-
tantu, wysiłek wymagany do samodzielnego wykonania wdechu przez noworodka
przekracza jego możliwości fizyczne. Płuca noworodka pozostają zapadnięte i funkcja
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
66
życiowa może być podtrzymana jedynie przez wtłaczanie powietrza do układu odde-
chowego przez respirator (tzw. sztuczna wentylacja). Pociąga to za sobą ryzyko wy-
stąpienia wielu skutków ubocznych niekorzystnych dla zdrowia dziecka. Podwyższona
wartość napięcia powierzchniowego w stanie RDS jest także czynnikiem sprzyjającym
wystąpieniu tzw. obrzęku płuc, który polega na przesiąkaniu płynów ustrojowych do
przestrzeni powietrznej dolnych dróg oddechowych. Następuje wówczas zablokowa-
nie powierzchni wymiany gazowej przez łatwo powstającą w takich warunkach pianę.
Proteiny osocza krwi, które przedostają się do płuc wskutek obrzęku (m.in. albumina),
powodują dalszą inaktywację surfaktantu. W wytworzonych warunkach łatwo rozwi-
jają się infekcje, co dodatkowo pogarsza stan zdrowia pacjenta. Analogiczny zespół
sprzężonych ze sobą procesów chorobowych może występować u osób dorosłych
(tzw. ARDS - Adult Respiratory Distress Syndrome) m.in. na skutek toksycznego działa-
nia wdychanych gazów lub aerozoli, uszkadzających surfaktant.
Zaprezentowane fakty wskazują więc na dwie podstawowe funkcje fizjologiczne
surfaktantu płucnego, które bezpośrednio lub pośrednio wynikają z jego właściwości
powierzchniowo czynnych, tzn.:
a) funkcji regulatora pracy oddychania, gwarantującego prawidłową wymia-
nę gazową oraz
b) czynnika antyobrzękowego, zapobiegającego przesiąkaniu płynów do
dróg oddechowych.
Wśród innych funkcji spełnianych przez surfaktant wymienia się także umożli-
wienie utrzymania mechanicznej stabilności układu pęcherzyków o różnych rozmia-
rach i stopniu inflacji, oraz regulację naturalnych mechanizmów obronnych płuc. Tego
ostatniego efektu dotyczy hipoteza postawiona przez Gradonia i Podgórskiego [3.4]
sugerująca istnienie mikroprzepływów warstwy cieczy wyściółkowej z obszaru odde-
chowego w kierunku obszaru śluzowo-rzęskowego. Przepływ ten wynika z dynamicz-
nych efektów Marangoniego, których powstawanie było udowodnione na gruncie mo-
delowania teoretycznego oraz zostało potwierdzone w modelowych badaniach wyko-
nanych w warunkach in vitro [3.5, 3.3]. Wspomniany mechanizm jest odpowiedzialny
za usuwanie (ang. clearance) z końcowych części układu oddechowego zarówno osa-
dzonych ciał obcych tj. zainhalowanych cząstek aerozolowych, jak i makrofagów płuc-
nych, przez które cząstki zostały pochłonięte. Postulowano również, że właściwości
powierzchniowo czynne surfaktantu wpływają na mobilność i aktywność chemotak-
tyczną makrofagów [3.6]. Obecność surfaktantu determinuje również mechanizmy
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
67
oddziaływania depozytów aerozolowych z powierzchnią płuc, m.in. ułatwiając ich
transport do węzłów limfatycznych [3.7].
Mechanizmy translokacji na skutek aktywności powierzchniowej surfaktantu
Jak już wiadomo, obniżenie napięcia powierzchniowego przez surfaktant płucny
jest proporcjonalne do jego adsorpcji na powierzchni ciecz-gaz wyściółki płuc, której
miarą jest stężenie powierzchniowe. W sytuacji, gdy pole powierzchni ulega dyna-
micznym zmianom (co jest charakterystyczne dla cyklu oddechowego), wartość stęże-
nia powierzchniowego surfaktantu podlega fluktuacjom. Wynika to z faktu, że zarówno
ilość materiału docierającego do powierzchni ciecz-gaz, jak i jej wielkość są funkcjami
czasu. Lokalne różnice wartości napięcia powierzchniowego powodują wystąpienie
tzw. efektów Marangoniego. Terminem tym określa się przepływy wywoływane gra-
dientem napięcia powierzchniowego. W technice znanych jest wiele tego typu efektów,
których pierwotną przyczyną są gradienty temperatury (tzw. efekty termokapilarne)
lub stężenia (efekty solutokapilarne), w tym - będące skutkiem reakcji chemicznej.
Najbardziej znanym efektem jest tzw. konwekcja Rayleigha-Benarda, występująca w
cienkiej warstwie cieczy podgrzewanej od dołu. Przykłady i szczegółową analizę oma-
wianych zjawisk można znaleźć m.in. w monografiach Levicha [3.8], Probsteina [3.9],
Nepomnyashy’ego i wsp. [3.10], zaś w piśmiennictwie krajowym m.in. w pracy Autora
[3.3]. Znaczenie przepływów Marangoniego w układach spotykanych w technice prze-
jawia się m.in. w trwałości pęcherzyków, pian i emulsji, a także w zmianach szybkości
międzyfazowej wymiany masy w układach absorpcyjnych i ekstrakcyjnych (tj. ciecz-
gaz i ciecz-ciecz).
Efekty Marangoniego występujące w układzie surfaktantu płucnego mogą prowa-
dzić do przemieszczenia cząstek zawieszonych w warstwie płynu wyściółkowego, a
także obecnych w nim makrofagów, w kierunku ujścia pęcherzyków do oskrzelika.
Schematycznie zilustrowano to na rysunku 3.5. Po znalezieniu się w oskrzelikach,
cząstki i tzw. „obładowane” makrofagi (tj. zawierające pochłonięte cząstki) podlegają
dalszemu transportowi w górę drzewa oskrzelowego, aż do osiągnięcia przewodów, w
których działa mechanizm śluzowo-rzęskowy. Translokacja do tego obszaru jest naj-
prawdopodobniej wspomagana efektem Marangoniego wynikającym ze spadku stęże-
nia surfaktantu wzdłuż drzewa oskrzelowego (w stronę generacji o mniejszych nume-
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
68
rach), co jest spowodowane stopniowo spadającą liczbą komórek wydzielających
składniki surfaktantu płucnego. Staje się to przyczyną wystąpienia gradientu napięcia
powierzchniowego powodującego przepływ cieczy w stronę większych oskrzeli.
Rys. 3.5. Postulowane przepływy warstwy cieczy z surfaktantem (S)
w pęcherzykach płucnych wywołane efektami Marangoniego.
Specyficzne oddziaływanie cząstek z surfaktantem płucnym
Cząstki aerozolowe o odpowiednich rozmiarach są w stanie penetrować podczas
wdechu do obszaru oddechowego i mogą deponować się na powierzchni pęcherzyków
płucnych. W chwili zetknięcia się z powierzchnią cieczy, wchodzą one w interakcję
fizykochemiczną ze składnikami surfaktantu, której przebieg wpływa zarówno na dal-
szą historię cząstek, jak i na własności surfaktantu. Zagadnienie to staje się dość istot-
ne w aspekcie toksykologicznym, który jednak nie będzie tu poruszany, gdyż nie doty-
czy bezpośrednio aerozoloterapii. Można jedynie nadmienić, że w wyniku oddziaływa-
nia zdeponowanych cząstek ze składnikami surfaktantu obserwuje się częściową utra-
powietrze
S
S
S
S
pęcherzyk płucny
pęcherzyk płucny
oskrzeliki
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
69
tę aktywności powierzchniowej, mogącą prowadzić do zaburzeń funkcjonowania
układu oddechowego. Dyskutowano to m.in. w kilku pracach Autora [3.11-3.13]. Z
drugiej jednak strony, dzięki obecności surfaktantu, nierozpuszczalne cząstki stałe
ulegają zwilżeniu i zanurzają się w cieczy pokrywającej nabłonek. Wobec istnienia
efektów Marangoniego są one stopniowo przesuwane do oskrzelików, ale jednocześnie
wywołują migrację makrofagów, m.in. na drodze wytworzenia sygnału hydrodyna-
micznego [3.6]. Omawiane procesy są zilustrowane na rysunku 3.6. i były one przed-
miotem szczegółowych analiz teoretycznych i doświadczalnych.
Odnosząc te informacje do aerozoloterapii można stwierdzić, że w konsekwencji
omawianych zjawisk, efekt terapeutyczny osiągany na drodze podania leków o działa-
niu lokalnym może zostać zniwelowany przez efekty uboczne jego depozycji w obsza-
rze pęcherzykowym. Można jednak rozważyć także inny aspekt oddziaływań cząstka-
surfaktant. W celu przedłużenia czasu retencji cząstek będących nośnikami leku, pożą-
dane jest lokalne spowolnienie oczyszczania pęcherzykowego. Może być to osiągalne
na przykład na drodze modyfikacji własności powierzchniowych cząstek, co m.in. po-
kazano w pracach [3.12, 3.14]. Zagadnienia te wiążą się z tematyką inżynierii cząstek
(particle engineering), której zostanie poświęcone więcej miejsca w rozdziale dotyczą-
cym inhalatorów proszkowych DPI (podrozdział 4.4).
Rys. 3.6. Efekty towarzyszące depozycji cząstki aerozolowej w układzie surfaktantu płucnego:
1 – depozycja, 2 – adsorpcja surfaktantu i zwilżenie cząstki, 3 – stymulacja makrofaga (AM)
przez powstający gradient napięcia powierzchniowego: ∇σ, 4 – przepływy cieczy
jako efekty Marangoniego generowane w cyklu oddechowym.
1
AM ∇∇∇∇σσσσ
4
3 2
ciecz
gaz
surfaktant
cząstka
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
70
Nieco innym, lecz również ważnym zagadnieniem dotyczącym zastosowania aero-
zoloterapii w omawianym obszarze tematycznym, jest inhalacyjne dostarczanie leków
uzupełniających niedobór surfaktantu płucnego. Na świecie podejmowane są próby
dostarczania preparatów surfaktantowych (np. Exosurf, Curosurf, Survanta, itd.) roz-
pylanych w nebulizatorach, jednak niedogodnością takiej metody podawania są duże
straty drogich preparatów, których krople wydzielają się na powierzchni przewodów
doprowadzających aerozol do układu oddechowego. Dyskusyjną kwestią jest również
stabilność formulacji lub trwałość leku zawierającego składniki surfaktantu po proce-
sie nebulizacji pneumatycznej lub ultradźwiękowej, gdyż obie metody atomizacji są
wysokoenergetyczne i mogą prowadzić do dekompozycji lub inaktywacji składników
leku (m.in. [3.15], [3.16]). Ostatnie prace pokazują, że surfaktant można dostarczać w
formie aerozolu proszkowego, również jako dodatkowy składnik formulacji kompozy-
towej [3.17].
Podsumowując niniejszy rozdział, zasygnalizowano w nim przede wszystkim zna-
czenie efektów wynikających z dynamicznej aktywności powierzchniowo czynnej sur-
faktantu płucnego dla przebiegu oddziaływań między wdychanymi cząstkami a ukła-
dem oddechowym. Przedstawione zagadnienia stanowią kolejne interesujące wyzwa-
nia dla zastosowania koncepcji inżynierskich w problemach dotyczących funkcjono-
wania i terapii układu oddechowego.
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 3.
[3.1] Ashgarian B, Hofmann W., Miller F.J. Mucociliary clearance of insoluble particles
from the tracheobronchial airways of the human lung. J. Aerosol Sci. 32, 817-
832 (2001).
[3.2] Smith D. J. , Gaffney E. A., Blake J.R. A viscoelastic traction layer model of
mucociliary transport. Bull. Math. Biol. 69, 289-327 (2007).
[3.3] Sosnowski T.R. Efekty dynamiczne w układach ciecz-gaz z aktywną powierzchnią
międzyfazową. OWPW, Warszawa (2006).
[3.4] Gradoń L., Podgórski A. Hydrodynamical model of pulmonary clearance. Chem.
Eng. Sci. 44, 741–749 (1989).
[3.5] Gradoń L., Podgórski, A., Sosnowski, T.R. Experimental and theoretical investiga-
tions of transport properties of DPPC monolayer. J. Aerosol Med. 9, 357-367
(1996).
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
71
[3.6] Sosnowski T.R. Sorption-induced Marangoni microflows in the pulmonary surfac-
tant system. Inż. Chem. Proces. 22, 251-267 (2001).
[3.7] Gehr P., Green F.H.Y., Geiser M., Im Hof V., Lee N.M., Schürch S. Airway surfactant,
a primary defense barrier: mechanical and immunological aspects J. Aerosol
Med. 9, 163-181 (1996).
[3.8] Levich V.G. Physicochemical hydrodynamics. Prentice Hall, Englewood Cliffs
(1962).
[3.9] Probstein P.F. Physicochemical hydrodynamics. J. Wiley & Sons, NY (1994).
[3.10] Nepomnyaschy A.A., Velarde M.G., Colinet P. Interfacial phenomena and convec-
tion. Chapman & Hall/CRC, Boca Raton (2002).
[3.11] Sosnowski T.R., Gradoń L, Podgorski A. Influence of insoluble aerosol deposits
on the surface activity of the pulmonary surfactant: a possible mechanism of
alveolar clearance retardation? Aerosol Sci. Techn. 32, 52-60 (2000).
[3.12] Sosnowski T.R., Gradoń L., Iskandar, F. Okuyama K. Interaction of deposited aer-
osol particles with the alveolar liquid layer. In: Optimization of aerosol drug de-
livery (L. Gradoń, J. Marijnissen, Eds.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht,
pp. 205-216. (2003).
[3.13] Moskal A., Sosnowski T.R., Gradoń L. Inhalation and deposition of nanoparticles.
Fundamentals, phenomenology and practical aspects. In: Environmental and
medical aerosol nanoparticles. Inhalation and health effects (J.C.M. Marijnissen,
L. Gradoń, Eds.), Springer, Dordrecht, pp. 113-144 (2009).
[3.14] Gradoń, L., Sosnowski, T.R., Okuyama, K., Iskandar, F. Interaction of nanostruc-
tured particles with the lung surfactant. In: Nanostructured materials and their
application (W.W. Szymanski, P.E. Wagner, M. Itoh, T. Onachi, Eds.), Facultas,
Vienna, pp. 145-156 (2004).
[3.15] Marks LB, Oberdörster G, Notter RH. Generation and characterization of
aerosols of dispersed surface-active phospholipids by ultrasonic and jet
nebulization". J. Aerosol Sci, 14, 783-794 (1983)>
[3.16] Sosnowski T.R., Gradoń L., Podgórski A. Nebulization of pulmonary surfactant
formulations. J. Aerosol Med. 12, 123 (1999).
[3.17] Sosnowski T.R., Gradoń L. Modification of inhalable powders by pulmonary
surfactant components adsorbed on droplets during spray-drying process. Coll.
Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 365, 56-61 (2010).
3. WYBRANE ASPEKTY ODDZIAŁYWANIA WDYCHANYCH AEROZOLI Z UKŁADEM ODDECHOWYM
72
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
73
4. Zasada działania i konstrukcja inhalatorów medycznych
4.1. Właściwości leczniczego aerozolu inhalacyjnego
Podstawowe informacje o budowie układu oddechowego oraz o mechanizmach
przepływu i depozycji wdychanych cząstek aerozolowych przedstawiono już w roz-
dziale 2. Stwierdzono tam, że górne drogi oddechowe wykazują dobre własności sepa-
racyjne w stosunku do cząstek o rozmiarach kilku mikrometrów, a także nanocząstek.
W aerozoloterapii zależy nam na ominięciu naturalnych elementów wydzielających
cząstki w obrębie GDO, aby jak największa masa aerozolu leczniczego mogła dotrzeć
do DDO i ulec tam osadzeniu. Maksymalizację tych efektów próbuje się osiągnąć od-
powiednio sterując wielkością cząstek oraz zalecając odpowiedni sposób oddychania
przy inhalacji. Wybór metody wytworzenia aerozolu będzie zależał w pierwszej kolej-
ności od postaci leku (tzw. formulacji). Odmienne techniki rozpraszania będą stoso-
wane dla leków w formie roztworów lub zawiesin, inne zaś dla leków sproszkowa-
nych. W kolejnych podrozdziałach zostaną przedstawione podstawowe cechy aerozoli
medycznych oraz urządzenia techniczne, stosowane do uzyskiwania aerozolu o jakości
umożliwiającej osiągnięcie wysokiej depozycji płucnej.
Z punktu widzenia kontroli procesu dostarczania leku aerozolowego do układu
oddechowego najkorzystniej byłoby stosować cząstki o jednakowym ściśle określo-
nym rozmiarze. Niestety, techniczne warunki wytwarzania aerozoli monodyspersyj-
nych są trudne i zwykle niemożliwe do osiągnięcia w tanich inhalatorach. Ostatnie lata
przynoszą jednak pewien postęp w tym zakresie i niektóre inhalatory nowej konstruk-
cji (m.in. z wibrującą membraną lub wykorzystujące atomizację elektrohydrodyna-
miczną – zob. podrozdział 4.5) dają możliwości generacji kropel o wąskim rozkładzie
średnic.
Aerozole wytwarzane w klasycznych inhalatorach są jednak polidyspersyjne. Do
ich oceny wymagana jest znajomość funkcji rozkładu wielkości rozproszonych cząstek.
W tym miejscu poświęcimy więc nieco miejsca omówieniu metod opisu takich ukła-
dów. Rozkład wielkości cząstek aerozolowych może być przedstawiany jako funkcja
charakteryzująca częstość zliczeń cząstek o danym rozmiarze �,, odniesiona do róż-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
74
niczkowej szerokości okna rozmiarów ��,, w jakim jest sklasyfikowana dana cząstka.
Tak skonstruowaną funkcję nazywamy gęstością rozkładu wielkości Ë��,�, zaś jej ce-
chą jest, że:
Ø ËÙ�,Ú Û� ��, � 1 (4.1)
Konstruując funkcję wyrażoną jako całka z funkcji gęstości rozkładu w granicach od 0
do wartości średnicy �¥ otrzymujemy tzw. dystrybuantę rozkładu:
U��¥� � Ø ËÙ�,Ú -ª� ��, (4.2)
zwaną też funkcją rozkładu skumulowanego.
Równania (4.1) i (4.2) są pewnymi uogólnieniami, gdyż w istocie zmierzony roz-
kład jest dyskretny, a więc całki powinny być zastąpione przez sumy po poszczegól-
nych frakcjach rozmiarowych. Przykładowe wykresy funkcji gęstości rozkładu i dys-
trybuanty przedstawia rysunek 4.1.
Zarówno gęstość rozkładu jak i dystrybuanta mogą być wyrażane względem zli-
czeń cząstek (tzw. rozkłady liczbowe), lecz również względem innych parametrów
charakteryzujących cząstki, np. ich powierzchni, objętości, masy. W aerozoloterapii za
ważny czynnik uznaje się masę leku docierającego do powierzchni dróg oddechowych,
stąd często analizuje się rozkłady masowe, które, przy założeniu jednakowej gęstości
wszystkich cząstek, są takie same jak rozkłady objętościowe (+ � ;�). Warto w tym
miejscu podkreślić, że przeliczenie rozkładu z liczbowego na masowy zawsze powodu-
je wzrost względnego udziału cząstek o większych rozmiarach, co wynika z oczywiste-
go faktu nieliniowej zależności objętości od średnicy: �~�,u. Przesunięciu w stronę
wyższych wartości średnic ulega też wartość modalna (dominanta) odpowiadająca
maksimum rozkładu. W analizie rozkładów wielkości cząstek stosuje się pojęcia me-
diany rozkładu, ���, która odpowiada wartości średnicy cząstki, dla której wartość
dystrybuanty wynosi 0,5. Możemy mówić zarówno o medianie rozkładu liczbowego
(CMD – count median diameter) jak i masowego (MMD - mass median diameter). Inny-
mi słowy CMD lub MMD dzieli odpowiednie rozkłady skumulowane na pół: wszystkie
cząstki mniejsze od mediany, jak i od niej większe mają taką samą liczebność albo ma-
sę. W przypadku, gdy dystrybuanta rozkładu jest wyznaczana z wykorzystaniem aero-
dynamicznych rozmiarów cząstek (zob. równanie 2.38), wówczas używa się pojęcia
średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu masowego (MMAD –
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
75
mass median aerodynamic diameter). Jest to typowa wielkość używana w ocenie jako-
ściowej aerozoli inhalacyjnych (por. rozdział 5).
ËÙ�,Ú
UÙ�,Ú
��� - mediana
Rys. 4.1. (a) Funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek: ËÙ�,Ú
oraz (b) dystrybuanta rozkładu: UÙ�,Ú.
Funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek może mieć różną postać, lecz w prak-
tyce często okazuje się, że udaje się ją przybliżyć tzw. rozkładem logarytmiczno-
normalnym, tj. funkcją, której logarytm ma rozkład normalny (gaussowski):
ËÙ�,Ú � �-TÝ√:S �� Þ� ÙßàÙ-TÚtßà�-£¸�ÚY
:ÝY á (4.3)
gdzie ��� jest medianą rozkładu, zaś â - geometrycznym odchyleniem standardowym
(GSD – geometric standard deviation). Wartość â oblicza się jako:
wartość modalna
(a)
�,
(b)
0,5
�,
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
76
â � -¹º,'-'£,ã (4.4)
gdzie: ���,Ä i �f\,� oznaczają średnice odpowiadające wartościom dystrybuanty odpo-
wiednio: 0,159 i 0,841. Jeśli rozkład nie jest logarytmiczno-normalny, GSD można obli-
czać [4.1] z zależności:
GSD � I-¹º,'-'£,ã (4.5)
Zwykle przyjmuje się, że gdy wartość GSD jest mniejsza niż 1,22, to aerozol jest prak-
tycznie monodyspersyjny. Typowe aerozole inhalacyjne cechują się wartością MMAD
na poziomie 2-8 µm, przy GSD z zakresu 1,5-2,5.
Kolejną miarą rozkładu stosowaną w ocenie jakości rozkładu wielkości cząstek
aerozolowych, jest tzw. rozpiętość rozkładu (ang. span) zdefiniowana jako:
y � -ã¸t-'¸-£¸ (4.6)
gdzie wszystkie indeksy odpowiadają odpowiednim udziałom procentowym rozkładu
skumulowanego.
Po przedstawieniu podstawowych informacji na temat wielkości cząstek aerozoli
inhalacyjnych, zajmiemy się omówieniem typowych urządzeń stosowanych do ich wy-
twarzania. Jako przewodnik do klasyfikacji inhalatorów może stanowić tabela Z1 za-
mieszczona w Załączniku 1 na końcu książki.
4.2. Nebulizatory
Typową metodą wytworzenia aerozolu z fazy ciekłej jest jej mechaniczne rozpro-
szenie do kropel, czyli atomizacja. Najprostszym rozwiązaniem jest zastosowanie dy-
szy dwupłynowej, w której energia kinetyczna powietrza doprowadzanego pod pod-
wyższonym ciśnieniem jest wykorzystywana do rozerwania strumienia cieczy i wy-
tworzenia kropel. Metodę tę można wykorzystać do atomizacji zarówno roztworów,
jak i zawiesin. Inhalatory działające na zasadzie atomizacji noszą nazwę nebulizato-
rów. Cechą odróżniającą klasyczne nebulizatory od inhalatorów innego typu jest po-
dawanie aerozolu leczniczego w trakcie kilkuminutowej inhalacji prowadzonej przy
oddychaniu spoczynkowym. Nie występuje tu więc dostarczenie dawki leku przy poje-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
77
dynczym wymuszonym wdechu, jak ma to miejsce w przypadku opisanych dalej inha-
latorów typu pMDI, DPI oraz szeregu inhalatorów nowej generacji.
Rozpraszanie dla celów terapii wziewnej najczęściej prowadzi się w nebulizato-
rach pneumatycznych (ang. jet nebulizers, air-blast nebulizers, pneumatic nebulizers).
Sprężone powietrze pod ciśnieniem 1-3 bar jest zwykle dostarczane przez sprężarkę
napędzaną silnikiem elektrycznym, rzadziej - z butli ciśnieniowej. Mianem nebulizato-
ra określa się zwykle całe urządzenie tj. źródło sprężonego powietrza wraz z naczy-
niem nebulizacyjnym (inaczej: głowicą nebulizacyjną), w którym następuje atomizacja
ciekłego leku. Naczynie nebulizacyjne jest połączone ze źródłem sprężonego powietrza
przewodem ciśnieniowym. Ze względu na wymaganą jakość emitowanego aerozolu
leczniczego (wydajność masowa i wielkość kropel), budowa głowic nebulizacyjnych
różni się od konstrukcji dysz stosowanych do atomizacji cieczy w innych zastosowa-
niach technicznych. W głowicy nebulizacyjnej struga aerozolu tworzonego przez tzw.
krople pierwotne powstające w okolicy dyszy uderza ze znaczną prędkością w prze-
grodę impakcyjną, gdzie następuje rozbicie na krople o mniejszych rozmiarach (tzw.
aerozol wtórny). Są one unoszone ze strumieniem powietrza i przepływając przez dal-
sze przestrzenie naczynia nebulizacyjnego ulegają częściowej separacji (eliminacja
bezwładnościowa), w wyniku czego na zewnątrz naczynia wydostają się jedynie krople
mniejsze od 4-5 mikrometrów, a więc najkorzystniejsze z punktu widzenia terapii in-
halacyjnej. Ze względu na mechanizm powstawania i separacji kropel, emitowany ae-
rozol jest polidyspersyjny. Ciecz wydzielona na przegrodach i ściankach naczynia od-
cieka na jego dno, recyrkuluje i podlega ponownej atomizacji. Ponieważ rozpylaniu
towarzyszy odparowanie wody, ciekła zawartość naczynia nebulizacyjnego ulega zatę-
żeniu i ochłodzeniu w trakcie trwania zabiegu. Schemat przebiegu nebulizacji pneuma-
tycznej przedstawiono na rysunku 4.2.
Zwykle głowice emitują strumień aerozolu, który jest mniejszy niż strumień po-
wietrza pobierany w trakcie wdechu. Z tego względu głowice wyposaża się w dodat-
kowy wlot powietrza zewnętrznego (na ogół zawierający zawór zwrotny prostej kon-
strukcji), tak aby zbilansować strumień wdychanego powietrza dla normalnego oddy-
chania spoczynkowego. Drugi zawór zwrotny, odwrotnie działający, umieszcza się
czasem na ustniku, aby wyprowadzać wydychane powietrze poza układ. Oba zawory
są montowane m.in. w celu ograniczenia emisji aerozolu na zewnątrz urządzenia, gdyż
w nebulizatorach klasycznej konstrukcji (ang. constant-output) powietrze jest poda-
wane do głowicy za stałym strumieniem w sposób ciągły. Powoduje to, że aerozol jest
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
78
wytwarzany przez cały czas, mimo że jego pobór odbywa się tylko w fazie wdechu.
Zasadę działania najczęściej spotykanych typów konstrukcji głowic przedstawiono na
rysunku 4.3. Najkorzystniejszy typ pracy realizuje głowica dozymetryczna, która nie
emituje aerozolu w fazie wydechu.
Rys. 4.2. Schemat przebiegu atomizacji pneumatycznej w głowicy nebulizacyjnej: 1 - dopływ sprę-
żonego powietrza do dyszy, 2 – ciecz rozpylana, 3 – aerozol pierwotny, 4 – przegrody,
5 – aerozol wtórny, 6 - aerozol emitowany.
Rys. 4.3. Typy głowic nebulizacyjnych o różnym trybie działania zaworów zwrotnych (zastawek).
1
2
3
4
5
4
6
wdech wydech wdech wydech wdech wydech
emis
ja
emis
ja
emis
ja
Inhalator o stałej emisji Inhalator wspomagany Inhalator dozymetryczny wdechem
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
79
Na rynku jest dostępna cała gama głowic nebulizacyjnych, które są zwykle dedy-
kowane do określonych kompresorów, te zaś różnią się pod względem wytwarzanego
nadciśnienia (1-3 bar) i wydatku sprężonego powietrza (kilka-kilkanaście litrów na
minutę). Schemat konstrukcji dwóch przykładowych komercyjnych głowic do nebuli-
zacji pneumatycznej przedstawiono na rysunku 4.4.
Rys. 4.4. Przykłady konstrukcji głowic inhalatorów pneumatycznych: (a) - PARI LC Plus
(Pari GmbH, RFN): 1 – zawór powietrza wlotowego, 2 - górna część wkładu inhalatora,
3 – przegroda impakcyjna, 4 – ustnik z zaworem wydechowym, 5 – przewód wylotowy,
6 – naczynie na lek, 7 – wlot sprężonego powietrza; (b) – Sidestream (Respironics, USA): 1 – górna
pokrywa z przewodem wylotowym, 2 – kanał wylotowy z przegrodą impakcyjną, 3 – element
rozpylający, 4 – układ dysz Venturiego, wlot sprężonego powietrza, 6 – naczynie na lek.
[Schematy na podstawie materiałów reklamowych producentów].
Potencjalnie istnieje możliwość podłączenia dowolnej głowicy z dowolną sprężar-
ką, co jednak w zasadniczy sposób może wpływać na efekt procesu nebulizacji, m.in.
powodując emisję kropel o nieodpowiednim zakresie rozmiarów oraz przy nieopty-
malnej wydajności masowej. Ponadto nebulizatory mogą być stosowane zarówno do
rozpylania roztworów lub zawiesin pojedynczych leków (w różnorodnych stężeniach),
jak i ich mieszanek. Tak więc rozpylane ciecze często wykazują odmienne właściwości
fizykochemiczne (głównie napięcie powierzchniowe oraz, w mniejszym stopniu, lep-
(a) (b)
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5 6
7
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
80
kość), co wpływa na duże zróżnicowanie wydajności i rozkładu wielkości kropel uzy-
skiwanych w nebulizacji, a to z kolei decyduje o końcowym efekcie leczniczym [4.2].
Inną ważną cechą, którą różnią się głowice nebulizacyjne między sobą, jest tzw.
objętość martwa (ang. dead volume) oznaczająca objętość cieczy, która pozostaje na
dnie głowicy w momencie, gdy ustaje emisja aerozolu. Efekt taki wynika wyłącznie z
cech konstrukcyjnych naczynia nebulizacyjnego, uniemożliwiających wyemitowanie
całej porcji roztworu wlanego do naczynia. Oczywiście najkorzystniejsze są głowice z
jak najmniejszą objętością martwą. Każda głowica, na krótko przed osiągnięciem obję-
tości martwej, zaczyna emitować aerozol w sposób przerywany i niestabilny - spada
wówczas wydajność produkcji aerozolu i powtarzalność rozkładu wielkości kropel.
Dlatego wydaje się, że oprócz objętości martwej istotnym parametrem, który należy
brać pod uwagę oceniając głowice nebulizacyjne, jest również objętość, przy której
pojawiają się zaburzenia stabilnej pracy.
Do rozpraszania leków ciekłych stosuje się także inne metody oprócz ciśnienio-
wych. Szerokie zastosowanie komercyjne znalazły nebulizatory ultradźwiękowe (ang.
ultrasonic nebulizers), w których aerozol jest wytwarzany dzięki wykorzystaniu energii
przekazywanej od kryształu piezoelektrycznego drgającego z częstotliwością z zakre-
su 1-3 MHz. Fala ultradźwiękowa docierająca do powierzchni cieczy powoduje jej po-
falowanie i powstanie fontanny, z której są unoszone kropelki cieczy. Tak generowany
aerozol charakteryzuje się węższym rozkładem wielkości kropel niż mgła wytwarzana
pneumatycznie, tym niemniej pozostaje on polidyspersyjny, m.in. na skutek procesów
koalescencji i odparowania przebiegających w naczyniu. Podobnie jak w przypadku
głowic nebulizatorów pneumatycznych, w naczyniach nebulizatorów ultradźwięko-
wych są zamontowane elementy (przegrody) eliminujące ze strumienia aerozolu zbyt
duże krople, które nie są korzystne z punktu widzenia terapii inhalacyjnej. Generacja
aerozolu pod wpływem działania ultradźwięków powoduje ogrzewanie się cieczy za-
wartej w naczyniu nebulizacyjnym. Lokalne strumienie energii są bardzo wysokie, co
sprawia, że niektóre leki mogą ulec inaktywacji lub rozkładowi, tracąc swoje właści-
wości terapeutyczne. Stwierdzono również, że w inhalatorach ultradźwiękowych w
niezadowalający sposób ulegają tu rozpylaniu roztwory o większej lepkości oraz za-
wiesiny. Schemat konstrukcji i działania nebulizatora ultradźwiękowego przedstawio-
no na rysunku 4.5.
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
81
Rys. 4.5. Schemat przebiegu atomizacji w nebulizatorze ultradźwiękowym:
1 - dopływ powietrza, 2 – kryształ piezoelektryczny, 3 - fontanna ultradźwiękowa,
4 - aerozol pierwotny, 5 – przegroda impakcyjna, 6 - emitowany aerozol.
W ostatnich latach pojawiają się nowe systemy do terapii inhalacyjnej wykorzy-
stujące nowatorskie metody atomizacji roztworów. Ponieważ urządzeń tych nie można
zaliczyć do klasycznych nebulizatorów, zostaną one opisane w osobnej części, dotyczą-
cej inhalatorów o nowej konstrukcji (podrozdział 4.5).
4.3. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pMDI)
Dawkujące inhalatory ciśnieniowe (pressurized metered dose inhalers, pMDI) zo-
stały wprowadzone na rynek w latach pięćdziesiątych XX wieku i do dnia dzisiejszego
pozostają jednym z częściej stosowanych typów atomizerów leków inhalacyjnych. W
urządzeniu pMDI wytworzenie aerozolu polega na gwałtownej dekompresji ciekłego
nośnika, tzw. propelentu, zawierającego lek (w formie rozpuszczonej lub zawieszonej)
podczas przejścia przez zawór odcinający zawartość pojemnika ciśnieniowego od oto-
czenia - rysunek 4.6. W skład inhalatora wchodzą: aluminiowy pojemnik ciśnieniowy z
lekiem, wyposażony w zawór dawkujący oraz obudowa, wykonana zwykle z tworzywa
sztucznego, która zawiera mechanizm wyzwalający dawkę (ang. actuator) połączony z
dyszą dekompresyjną oraz ustnik. Pojemnik może posiadać wewnętrzną powłokę
2
1
3
4
5
6
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
82
zwiększającą jego odporność chemiczną oraz poprawiającą stabilność formulacji lecz-
niczej.
Rys. 4.6. Schemat budowy i działania inhalatora ciśnieniowego inhalatora dawkującego (pMDI):
1 – aluminiowy pojemnik ciśnieniowy, 2 – skroplony nośnik z lekiem, 3 – kielich,
4 – komora odmierzająca dawkę, 5 – zamknięcie pojemnika, 6 – mechanizm
wyzwalający dawkę, 7 – dysza dekompresyjna, 8 – chmura aerozolu.
Zawór dozujący zabudowany wewnątrz pojemnika ma objętość 25-100 mm3 (µl) i
umożliwia powtarzalne odmierzenie dawki płynnej mieszanki zawierającej lek. Jej
uwolnienie zachodzi w wyniku wepchnięcia iglicy zaworu do wnętrza pojemnika, co
odbywa się po naciśnięciu pojemnika. Porcja leku wypływa dyszą, której średnica ma
typowo od 0,15 do 0,6 mm. Jej konstrukcja ma wpływ na wielkość uzyskiwanych kro-
pel i kąt emisji chmury aerozolu. W wyniku dekompresji propelentu generowane są
krople o wielkości 20-30 µm, które poruszają się z dużą prędkością, rzędu metrów na
sekundę. Po odparowaniu nośnika wielkość kropel ulega zmniejszeniu do kilku mi-
krometrów, a więc stają się one odpowiednie do inhalacji. Odparowanie propelentu
trwa dłużej niż atomizacja w dyszy, zatem przebiega także po emisji chmury aerozolu
poza ustnik inhalatora. Ustniki w pMDI mają typowo 2-3 cm długości i kilka cm2 po-
wierzchni przekroju.
Przez wiele lat jako propelentów używano związków chloroflourowęglowych, czy-
li freonów (np. CFC-11, CFC-12, CFC-114), jednak po zakazie ich stosowania na mocy
Protokołu Montrealskiego, zaczęto stosować wodorofluoroalkany (inaczej: hydroflu-
1
2
3
4
5
6
7
8
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
83
oroalkany, HFA - np. HFA-134a, HFA-227). Ta pozornie niewielka zmiana pociągnęła
za sobą konieczność reformulacji preparatów leczniczych, gdyż ze względu na różnice
w polarności związków z grup CFC i HFA, niektóre leki stały się nierozpuszczalne w
nowym propelencie (tworzyły zawiesiny lub emulsje). Uzyskanie nowych stabilnych
formulacji wymagało niekiedy zastosowania dodatków (m.in. surfaktantów), które nie
musiały być dotąd stosowane w układach zawierających CFC. Z tego względu, przy
wprowadzaniu na rynek równoważnych leków zawierających HFA wymagane było
przeprowadzenie od początku pełnej procedury badań rejestracyjnych, jako że w grę
wchodził preparat o nowym składzie. Zmiana nośnika spowodowała też dodatkowe
problemy konstrukcyjne związane z doborem materiału elastomerowego uszczelniają-
cego zawór dawkujący. Okazało się bowiem, że po zmianie propelentu dotychczas sto-
sowane uszczelnienia się nie sprawdzają (problem pęcznienia, reagowania ze składni-
kami formulacji oraz wymywania niepożądanych związków chemicznych), wymagane
więc było opracowanie nowych. Doniesienia literaturowe wskazują, że wprowadzenie
nowego nośnika okazało się jednak korzystne. Przy okazji badań jakościowych inhala-
torów opartych na nośniku HFA wykazano bowiem, że emitują one strugę aerozolu o
niższej prędkości niż preparaty zawierające CFC, zaś powstające cząstki aerozolowe są
mniejsze, co zwiększa dawkę leku docierającą do dolnych dróg oddechowych.
Trzeba dodać, że formulacja leków pMDI musi zawierać, oprócz leku, propelentu i
stabilizatora dyspersji, również substancje smarujące, których celem jest zapewnienie
poprawnego działania zaworu podczas wielokrotnego użycia dozownika. Czasem do-
daje się do leku również substancje zapachowe. Stosowane domieszki mogą podraż-
niać drogi oddechowe, co stanowi jedną z wad inhalatorów pMDI. W tabeli 4.1. zesta-
wiono podstawowe zalety i wady inhalatorów z grupy pMDI.
Tabela. 4.1. Zalety i wady inhalatorów pMDI.
Zalety Wady Przenośny (mały) Konieczność koordynacji i odpowiedniej techni-
ki wdechu Łatwy i szybki w użyciu Znaczna depozycja cząstek leku w gardle
Wielodawkowy Obecność propelentu i dodatków, które mogą być drażniące
Odporny na warunki otoczenia Efekt „zimnego freonu” Odporny mechanicznie Brak licznika dawek
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
84
Metody poprawy działania pMDI
Inhalatory pMDI zawdzięczają popularność małym rozmiarom i łatwości obsługi,
a także stosunkowo dużej odporności na warunki zewnętrzne i uszkodzenia mecha-
niczne, skąd wynika ich wysoka niezawodność. Wspomniana prosta obsługa (naciśnię-
cie pojemnika w celu wyzwolenia dawki, czasem poprzedzone wstrząśnięciem inhala-
tora) jest niestety pozorna, gdyż osiągnięcie dobrego efektu leczniczego wymaga rów-
nież odpowiedniego skoordynowania wdechu z chwilą wyzwolenia dawki. Sprawia to
trudności w poprawnym użyciu inhalatora typu pMDI przez pacjentów tzw. słabo
współpracujących. Ocenia się, że blisko jedna czwarta osób w niewłaściwy sposób
używa inhalatorów ciśnieniowych, skąd wynika niska (zwykle nie przekraczająca
15%) skuteczność dostarczania leku aerozolowego do płuc. Dodatkową wadą inhala-
torów tego typu jest wspomniana już wysoka prędkość strumienia aerozolu na wylocie
z ustnika, powodująca znaczną depozycję leku w GDO w wyniku działania mechanizmu
bezwładnościowego. Skutkuje to częstymi podrażnieniami lokalnymi oraz działaniami
ubocznymi wynikającymi z depozycji leku na tylnej ścianie gardła (m.in. chrypka, dys-
fonia, a czasem grzybice przy stosowaniu sterydów wziewnych). Zasięg rozchodzenia
się chmury aerozolu emitowanej z ustnika inhalatora pMDI przedstawiono schema-
tycznie na rysunku 4.7. Kolejnym problemem jest występowanie spontanicznego skur-
czu górnych dróg oddechowych wobec lokalnego ochłodzenia ich ścian, które ma miej-
sce na skutek odparowania rozpuszczalnika (tzw. ‘cold freon effect’).
Rys. 4.7. Zasięg strugi aerozolu emitowanego z inhalatora ciśnieniowego pMDI.
Aby ograniczyć problemy spowodowane złą koordynacją wdechu oraz wytłumić
prędkość strugi aerozolu, proponuje się stosowanie inhalatorów pMDI w połączeniu z
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO
przystawkami typu ‘add-on’, zwanych również spejserami lub
wymi. Wyróżnia się spejsery nisko-, średnio
podstawowym zadaniem jest oddalenie wylotu
dła, zaś - w przypadku spejserów wysokoobjętościowych
chmury aerozolu w stanie zawieszenia przez kilka sekund,
wanie rozproszonego leku w toku spokojnego oddychania
Tabela. 4.2. Typy przedłużaczy (spejserów) i komór objętościowych stosowanych
w połączeniu z inhalatorami ciśnieniowymi typu pMDI.
Komory
inhalacyjne
(spejsery)
Objętość Przykłady
przystawki
dystansowe
(prze-
dłużacze)
<100 ml Optimiser (a)
Syncroner (b)
nisko-
objętościwe
100- 300
ml
Optichamber (c)
Aerochamber (d)
Nebuchamber (e)
Jet-spacer (f)
wysoko-
objętościwe
> 600 ml Volumatic (g)
Fissonair (h)
KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
85
, zwanych również spejserami lub komorami objętościo-
, średnio- i wysokoobjętościowe (tabela 4.2). Ich
wylotu ustnika inhalatora pMDI od ściany gar-
w przypadku spejserów wysokoobjętościowych – również przetrzymanie
chmury aerozolu w stanie zawieszenia przez kilka sekund, co ma umożliwić zainhalo-
spokojnego oddychania.
Typy przedłużaczy (spejserów) i komór objętościowych stosowanych
w połączeniu z inhalatorami ciśnieniowymi typu pMDI.
Zdjęcia
(a)
(b)
Optichamber (c)
Aerochamber (d)
chamber (e)
(f)
(g)
(h)
a b
d
e f
g h
c
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO
Zastosowanie spejserów wysokoobjętościowych
synchronizacji wdechu i wyzwolenia dawki, co jest szczególnie ważne przy podawaniu
leków inhalacyjnych m.in. u dzieci do 5 roku życia, osó
nych. Dodatkowo, w spejserach dochodzi do wydzielenia dużych cząstek
wych, które dzięki temu nie ulegają niepożądanej depozycji
Komory objętościowe mogą być wyposażone w proste zawory zwrotne (zasta
poprawiające ewakuację aerozolu z komory podczas wdechu. Istnieją również tzw.
spejsery odwrotne, tj. o przepływie aerozolu w kierunku przeciwnym do kierunku
wyzwolenia dawki. Można tu wymienić np. Optihaler czy InspirEase, będący spejserem
o zmiennej objętości – rysunek 4.8.
Rys.4.8. Przykłady spejserów o odwróconym przepływie:
[na podstawie materiałów reklamowych producentów]
Wadą spejserów jest trudność w osiągnięciu powtarzalności dawki dostarczanej,
gdyż, jak wspomniano, część leku osiada na ściankach. Większość komór inhalacyjnych
jest wykonana z tworzyw sztucznych, a więc istotnym czynnikiem w depozycji cząstek
jest elektryzacja ścianek. Efekt ten można wyeliminować stosując droższe komory w
konane z metalu (np. Nebuchamber – zob. tabela 4.
dodatki antyelektrostatyczne. Z kolei podstawową użytkową wadą spejserów jest ich
wielkość, która ogranicza przenośność systemu inhalacyjnego i dyskrecję jego stos
wania. Problemem jest także konieczność utrzymania higieny urządzenia i ryzyko z
nieczyszczenia bakteriologicznego.
Problem koordynacji wyzwolenie-wdech próbuje się również rozwiązać stosując
modyfikacje konstrukcyjne umożliwiające samoczynną aktywację inhalatora w chwili
wykonywania wdechu. Pierwsza konstrukcja tego typu pojawiła się w połowie lat
demdziesiątych XX w, zaś obecnie jest ich już kilka, m.in. Easi
(a)
KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
86
astosowanie spejserów wysokoobjętościowych eliminuje zatem konieczność
synchronizacji wdechu i wyzwolenia dawki, co jest szczególnie ważne przy podawaniu
u dzieci do 5 roku życia, osób starszych i niepełnospraw-
spejserach dochodzi do wydzielenia dużych cząstek aerozolo-
niepożądanej depozycji w jamie ustnej i gardle.
Komory objętościowe mogą być wyposażone w proste zawory zwrotne (zastawki),
poprawiające ewakuację aerozolu z komory podczas wdechu. Istnieją również tzw.
spejsery odwrotne, tj. o przepływie aerozolu w kierunku przeciwnym do kierunku
np. Optihaler czy InspirEase, będący spejserem
nym przepływie: (a) InspirEase i (b) Optihaler
[na podstawie materiałów reklamowych producentów].
Wadą spejserów jest trudność w osiągnięciu powtarzalności dawki dostarczanej,
osiada na ściankach. Większość komór inhalacyjnych
jest wykonana z tworzyw sztucznych, a więc istotnym czynnikiem w depozycji cząstek
jest elektryzacja ścianek. Efekt ten można wyeliminować stosując droższe komory wy-
zob. tabela 4.2) lub z polimerów zawierających
dodatki antyelektrostatyczne. Z kolei podstawową użytkową wadą spejserów jest ich
wielkość, która ogranicza przenośność systemu inhalacyjnego i dyskrecję jego stoso-
jest także konieczność utrzymania higieny urządzenia i ryzyko za-
wdech próbuje się również rozwiązać stosując
modyfikacje konstrukcyjne umożliwiające samoczynną aktywację inhalatora w chwili
wykonywania wdechu. Pierwsza konstrukcja tego typu pojawiła się w połowie lat sie-
XX w, zaś obecnie jest ich już kilka, m.in. Easi-Breathe (Norton He-
(b)
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
87
alhcare - Teva), Autohaler (3M Pharmaceuticals - Ivax), Tempo (MAP Pharmaceuti-
cals), K-haler (Clinical Designs), MD Turbo (Respirics). Niektóre z nich przedstawiono
na rysunku 4.9.
Rys .4.9. Inhalatory pMDI aktywowane wdechem: (a) Autohaler, (b) Easi-Brathe i (c) Tempo
[materiały promocyjne producentów].
W urządzeniach tych pojemnik z lekiem jest dociskany do zaworu (wyzwolenie
dawki) przez mechanizm sprężynowy w chwili wystąpienia określonego podciśnienia
wywołanego wdechem. Mechanizm musi być wcześniej naciągnięty, co odbywa się np.
przez ręczne odsunięcie dźwigni po zdjęciu pokrywy ustnika (przed inhalacją - Auto-
haler) bądź samoczynnie, przy zamykaniu pokrywy ustnika po wykonanym zabiegu
(Easi-Breathe). Inhalator Tempo zawiera dodatkowo cyklonową komorę wytłumiającą
prędkość aerozolu emitowanego z pojemnika ciśnieniowego, co zmniejsza depozycję
gardłową cząstek leku w porównaniu z klasycznymi inhalatorami pMDI.
4.4. Inhalatory proszkowe (DPI)
Inhalatory proszkowe (DPI – dry powder inhalers) działają na zasadzie aerozoliza-
cji porcji leku występującego w formie sypkiej. Zazwyczaj energia niezbędna na wy-
tworzenie aerozolu pochodzi z wdechu pacjenta – mówimy wówczas o tzw. pasywnych
(a) (b) (c)
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
88
inhalatorach proszkowych. W przypadku urządzeń tego typu nie występuje problem
koordynacji wdechu z wyzwoleniem dawki (przypomnijmy, że był on bardzo ważny
dla urządzeń z grupy pMDI), gdyż aerozol jest naturalnie uwalniany w chwili wystą-
pienia wdechu. Taka naturalna auto-synchronizacja inhalatorów proszkowych podnosi
sprawność penetracji cząstek aerozolowych do płuc oraz ich depozycji. Aerozol nie ma
tak wysokiej prędkości na wlocie do układu oddechowego jak struga emitowana z
pMDI, dzięki czemu mniejsze jest wydzielanie cząstek na tylnej ścianie gardła. W efek-
cie, depozycja płucna aerozoli emitowanych z DPI jest zwykle wyższa niż aerozoli emi-
towanych z pMDI, cechuje ją też wyższa powtarzalność.
Inhalatory proszkowe pozwalają na dostarczenie wysokich pojedynczych dawek
leków (rzędu miligramów), co jest nieosiągalne w inhalatorach pMDI. Zaletą DPI jest
także stabilność mikrobiologiczna leku, którą uzyskuje się tutaj bez dodatków konser-
wantów, a wynika to z faktu, że substancja lecznicza występuje w formie suchego
sproszkowanego ciała stałego.
Do wad inhalatorów typu DPI trzeba zaliczyć jednak bardziej skomplikowaną kon-
strukcję i obsługę w porównaniu z pMDI, z czym często wiąże się również większa
zawodność mechaniczna. Na zasadnicze problemy natury inżynierskiej, jakie należy
rozwiązać w przypadku inhalatorów DPI składają się:
1. powtarzalne odmierzenie dawki proszku – problem ten dotyczy urządzeń za-
wierających proszek leczniczy w zasobniku, czyli tzw. inhalatorów rezerwu-
arowych
2. odpowiednie rozproszenie proszku i powtarzalna emisja dawki aerozolu.
W DPI proces aerozolizacji polega na przeprowadzeniu proszku z formy skupiska
ziaren zawartych w formulacji leczniczej do postaci chmury cząstek zawieszonych w
powietrzu, posiadających wymaganą zdolność penetracji do płuc oraz depozycji na ich
powierzchni. Należy podkreślić, że nie chodzi tu jedynie o porwanie cząstek proszku
przez strumień powietrza (czyli fluidyzację), lecz również o ich efektywną de-
agregację prowadzącą do uzyskania jak największej masy cząstek aerozolowych o
rozmiarach poniżej 5 µm (tzw. cząstki drobne), które, jak wiemy, są najbardziej pożą-
dane w aerozoloterapii.
Jak już nadmieniono, większość DPI to tzw. urządzenia pasywne - do ich aktywacji
i działania wymagany jest wdech pacjenta, zaś energia tego wdechu jest bezpośrednio
wykorzystywana do aerozolizacji proszku. Brak dodatkowego źródła energii rozpra-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO
szającej proszek stanowi więc w tego typu inhalatorach
nalności, gdyż ich poprawne użycie wymaga od
wdechu. Nie zawsze jest to możliwe ze względu na stan zdrowia lub wiek pacjent
Ogólnie rzecz ujmując, na efektywność de
zarówno konstrukcja układu aerozolizacji jak i
wego. W wielu formulacjach substancja czynna
dient), mająca postać cząstek proszku mniejszych niż 1
mi rozmiarowo cząstkami nośnika - zwykle laktozy
nowych (np. glukoza, trehaloza, mannitol
przedstawiono na rysunku 4.10. Mówi się w tym przypadku o tzw. mieszance oddzi
łującej (interactive mixture), co wynika z koncepcji zakładającej
wierzchni nośnika miejsc aktywnych, do których przyłączają się ziarna API i z których
mogą być one łatwiej oddzielone podczas
sposób uwolnione zostają cząstki leku mające zdolność do wnikania w głąb układu
oddechowego, podczas gdy gruboziarnisty
inhalatorze. Depozycję ziarn laktozy w ustach
ny ze względu na pozostawanie słodkawego
ne dla pacjenta (potwierdza przyjęcie dawki leku
Rys.4.10. Zdjęcie SEM mieszanki oddziałującej: laktoz
Jak już napisano, najbardziej rozpowszechnionym nośnikiem/wypełniaczem w
formulacjach proszków do inhalacji jest jednowodna
KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
89
w tego typu inhalatorach pewne ograniczenie funkcjo-
wymaga od chorego wykonania energicznego
Nie zawsze jest to możliwe ze względu na stan zdrowia lub wiek pacjenta.
a efektywność de-agregacji proszku leczniczego wpływa
zolizacji jak i właściwości formulacji leku proszko-
ubstancja czynna (API - active pharmaceutical ingre-
mniejszych niż 10 µm, jest mieszana z większy-
zwykle laktozy lub innych związków węglowoda-
glukoza, trehaloza, mannitol). Zdjęcie mikroskopowe takiego proszku
Mówi się w tym przypadku o tzw. mieszance oddzia-
co wynika z koncepcji zakładającej istnienie na po-
do których przyłączają się ziarna API i z których
łatwiej oddzielone podczas powstawania aerozolu w inhalatorze. W taki
sposób uwolnione zostają cząstki leku mające zdolność do wnikania w głąb układu
ziarnisty nośnik zostaje zatrzymany w ustach lub
Depozycję ziarn laktozy w ustach można przy tym uznać za efekt pożąda-
pozostawanie słodkawego posmaku, który ma znaczenie informacyj-
ne dla pacjenta (potwierdza przyjęcie dawki leku inhalacyjnego).
djęcie SEM mieszanki oddziałującej: laktoza wraz z drobnymi cząstkami API.
, najbardziej rozpowszechnionym nośnikiem/wypełniaczem w
formulacjach proszków do inhalacji jest jednowodna α-laktoza o rozmiarach cząstek z
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
90
zakresu 50-200 mikrometrów. Za jej powszechnym wykorzystaniem przemawiają:
potwierdzone bezpieczeństwo stosowania, stabilność fizykochemiczna oraz niska ce-
na. Nośnik stanowi zwykle ponad 90% masy proszku w dawce (kilka-kilkanaście mili-
gramów w stosunku do kilkunastu-kilkuset mikrogramów API). Stosowanie takiej mie-
szanki umożliwia uzyskanie wysokiej powtarzalności odmierzania dawki leku zarów-
no na etapie napełniania kapsułek/blistrów w wytwórni leków, jak i w przypadku, gdy
jest ona odmierzana z zasobnika w inhalatorze rezerwuarowym. Powtarzalność dawki
odmierzonej wraz z powtarzalnością procesu aerozolizacji są warunkami koniecznymi
do osiągnięcia najważniejszego parametru działania inhalatora tj. jednolitości dawki
dostarczanej, tzw. DDCU (delivered dose content uniformity). A zatem obecność nośnika
w mieszance tworzącej formulację leczniczą jest wymagana z dwóch powodów:
1. dla zapewnienia precyzyjnego odmierzania dawek proszku zawierających mi-
krogramy substancji czynnej. Dzięki wytworzeniu mieszaniny, w której API
stanowi masowo jedynie części procent, stworzone zostają techniczne możli-
wości odważenia porcji zawierających nawet pojedyncze mikrogramy API
(odmierzane są porcje mieszanki lek-nośnik o masie kilkudziesięciu miligra-
mów);
2. dla osiągnięcia wzrostu udziału drobnych cząstek API w emitowanym aerozo-
lu. Odłączenie takich cząstek od agregatów, w których występują znacznie
większe rozmiarowo cząstki nośnika, przebiega łatwiej niż rozpad zespołów
utworzonych jedynie przez mikrometryczne cząstek API.
Zjawiska fizykochemiczne mające znaczenie w procesie rozpadu zespołów cząstek
zostaną omówione w kolejnym podrozdziale.
Analiza procesu de-agregacji proszków
Dostarczenie leku inhalacyjnego do płuc wymaga, aby aerozol leczniczy był two-
rzony przez cząstki o odpowiedniej wielkości, najkorzystniej – cząstki mniejsze od 5
µm. W przypadku leków proszkowych jest to uwarunkowane przez spełnienie nastę-
pujących warunków:
1. Cząstki pierwotne API, wchodzące w skład proszku leczniczego muszą mieć
odpowiednią granulację (nie uzyska się aerozolu zawierającego drobne cząstki
przez rozpylenie gruboziarnistego proszku),
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
91
2. W trakcie porywania proszku muszą zostać pokonane siły wzajemnego oddzia-
ływania przyciągającego między cząstkami proszku leku (siły auto-adhezji)
oraz między cząstkami leku a ziarnami nośnika i ściankami kapsułki, inhalato-
ra (siły adhezji).
Spełnienie pierwszego z wymienionych warunków jest osiągane na drodze odpo-
wiedniego przygotowania formulacji leku, czyli pierwotnej postaci proszku. Z kolei o
spełnieniu drugiego warunku współdecydują dwa czynniki, tj. fizykochemiczny cha-
rakter formulacji, determinujący zdolność proszku do resuspensji i rozpadu agregatów
cząstek, oraz technika wykorzystana do przeprowadzenia proszku w stan aerozolu.
Optymalne pod tym względem formulacje próbuje się otrzymywać stosując metody
tzw. inżynierii cząstek (particle engineering), czyli poprzez dobór takich technik pro-
dukcji proszku, które umożliwiają osiągnięcie wymaganych cech sproszkowanego
produktu i precyzyjne kontrolowanie jego jakości w procesie wytwórczym. W rozwa-
żanym przypadku najważniejszymi parametrami jakościowymi są wielkość i kształt
cząstek, a także ich morfologia oraz stan powierzchni (chropowatość, ładunek po-
wierzchniowy, higroskopijność). Cechy te istotnie wpływają na zdolność do tworzenia
trwałych agregatów, co zostanie bardziej szczegółowo omówione w dalszej części tego
podrozdziału.
Technika rozpraszania proszku (aerozolizacji) musi z kolei gwarantować wystą-
pienie w płynie odpowiednio wysokich naprężeń ścinających, które umożliwią de-
agregację zespołów ziarn pierwotnych z uwolnieniem pojedynczych cząstek, względ-
nie ich grup o mniejszym rozmiarze. Schemat takiego procesu przedstawiono na po-
glądowo na rysunku 4.11.
Rys.4.11. Schemat rozpadu (de-agregacji) zespołów cząstek proszku do inhalacji
w polu naprężeń ścinających przepływającego powietrza.
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
92
Do mechanizmów odpowiedzialnych za trwałość zespołów cząstek oraz za przyleganie
cząstek do ścianek inhalatora i podłoża należą:
a) Siły van der Waalsa (bliskiego zasięgu), będące oddziaływaniami powodują-
cymi przyciąganie się fragmentów powierzchni ciał pozostających bardzo bli-
sko siebie (w zasadzie - stykających się ze sobą). Wartość tych oddziaływań za-
leży od kształtu stykających się powierzchni w pobliżu punktu kontaktu. Dla
nieodkształcalnych cząstek kulistych o średnicach d1 i d2 oddzielonych dystan-
sem r, siłę oddziaływania wyraża równanie:
Uå � Ñ�:JY -'-Y-'¬-Y (4.7)
gdzie A oznacza stałą Hamakera. Wartość A zawiera się w granicach 10-22 -
2⋅10-18 J, przy typowej wartości rzędu 10-19 J. Wyliczenie pokazuje, że dla czą-
stek kulistych o wielkości 5 µm i o gęstości 1000 kg/m3, których powierzchnie
są oddalone od siebie o 10 nm, oddziaływania van der Waalsa wynoszą 8⋅10-11
N (przy przyjęciu wartości stałej Hamakera A = 1,6·10-19 J) i są o dwa rzędy
wielkości większe niż siły działające na te cząstki spowodowane grawitacją.
Wskazuje to na dominację tych oddziaływań dla cząstek, z którymi mamy do
czynienia w aerozoloterapii.
W przypadku oddziaływania cząstki kulistej o średnicy dp z powierzchnią
płaską (rysunek 4.12), siłę wynikającą z oddziaływań van der Waalsa wyraża
równanie:
Uå � Ñ'Y-TRJY (4.8)
gdzie stała Hamakera A12 jest wyliczana w oparciu o stałe dla obu materiałów:
cząstki (A1) i ściany (A2):
��: � ����: (4.9)
Przybliżenie tego typu można stosować w przypadku analizy oddziaływania
cząstki leku ze ściankami inhalatora lub ze znacznie większymi ziarnami no-
śnika (wypełniacza).
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
93
Rys. 4.12. Oddziaływania van der Waalsa w układzie cząstka kulista-powierzchnia płaska.
b) oddziaływania elektrostatyczne, wynikające z ładunków, jakie mogą posiadać
cząstki proszku. Zgodnie z prawem Coulomba, siła przyciągania między cząst-
kami obdarzonymi różnoimiennymi ładunkami q1 i q2, oddalonymi od siebie o
odległość r, wynosi:
U�¡ � æ'æY\SçJY (4.10)
gdzie ε oznacza przenikalność elektryczną ośrodka (powietrza). Ładunek elek-
tryczny może gromadzić się na powierzchni ziarn proszku zarówno na etapie
produkcji i pakowania (przesypywania) proszku, jak i podczas działania inha-
latora. Duże znaczenie ma w tym przypadku efekt tryboelektryczny, polegający
na wytwarzaniu i gromadzeniu się ładunku elektrycznego w wyniku zderzeń
cząstek i tarcia (rysunek 4.13a), przy czym na powierzchniowy rozkład ładun-
ku mają wpływ własności dielektryczne oraz kształt cząstek (rysunek 4.13b).
Znaczenie efektów elektrostatycznych jest mniejsze przy wzroście wilgotności
powietrza.
Rys. 4.13. Efekt tryboelektryzacji (a) i powierzchniowy rozkład ładunku
na cząstkach o różnym kształcie (b).
(a)
(b)
FW dp
r
+ + - + - -
- + +
+
+ +
+ +
+
+ + + + +
+ + + + +
+ + +
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
94
c) oddziaływania kapilarne, związane z tworzeniem się mostków cieczowych po
kondensacji wilgoci na powierzchni cząstek. Mają one znaczenie przy wyższych
wartościach wilgotności względnej powietrza (ϕ > 65%). Schemat tworzenia
się mostków cieczowych między dwiema cząstkami lub między cząstką a pod-
łożem przedstawia rysunek 4.14.
Rys.4.14. Tworzenie się mostków cieczowych (efekt kapilarny).
Siły oddziaływań kapilarnych dane są wzorami:
- dla przypadku dwóch cząstek o średnicy dp:
U( � c�,â cos (4.11)
- dla przypadku cząstka-powierzchnia:
U( � c�,â �cos � � cos :� (4.12)
Jak widać, duże znaczenie ma hydrofilowość powierzchni materiału cząstki i podłoża
(ścianki), która decyduje o wartości kątów zwilżania � i :. We wzorach (4.11-4.12)
symbolem σ oznaczono napięcie powierzchniowe wody.
Na trwałość zespołów cząstek wpływa również efekt mechanicznego zaczepienia,
będący skutkiem nieregularności występujących na powierzchni cząstek, co schema-
tycznie przedstawiono na rysunku 4.15.
dp/2
α
α1
α2
dp/2 dp/2
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
95
Rys. 4.15. Mechaniczne zaczepienie (zazębienie) powierzchni stykających się cząstek.
Należy mieć na uwadze, że istniejące opisy ilościowe oddziaływań międzyziarno-
wych w układach wyidealizowanych w ograniczonym stopniu udaje się zastosować do
przewidywania de-agregacji cząstek proszku w inhalatorach DPI. Wynika to m.in. z
różnorodności materiałowej i ze znacznej polidyspersyjności proszków inhalacyjnych
(stykają się ze sobą cząstki co najmniej dwóch różnych substancji, o różnych rozmia-
rach z zakresu 0,5-200 µm), z różnorodności kształtów cząstek (mogą być niekuliste,
często o przypadkowej geometrii) i stosunkowo słabo zidentyfikowanych ich własno-
ści powierzchniowych (chropowatość powierzchni, stałe oddziaływań, rozkład ładun-
ku elektrycznego, stan krystaliczny). Eksperymentalnie stwierdzono, że na de-
agregację wpływa proporcja API/nośnik w danej formulacji oraz obecność dodatko-
wych składników w materiale proszku. Z tego względu kompozycja i skład granulome-
tryczny formulacji proszkowych do inhalacji są zwykle opracowywane na drodze
żmudnych prób doświadczalnych.
Kontrola właściwości proszku i zagadnienia „inżynierii cząstek”
Choć wydaje się, że nie jest możliwy precyzyjny opis ilościowy procesu resuspen-
sji rzeczywistych proszków leczniczych, można wskazać na czynniki, które są odpo-
wiedzialne za ułatwienie ich aerozolizacji w układach DPI. Z informacji przedstawio-
nych w poprzednim podrozdziale wynika, że poprawę de-agregacji można uzyskać na
drodze redukcji ładunku elektrycznego cząstek, a także przez zmianę ich kształtu oraz
stanu powierzchni. Te ostatnie czynniki powinny wpływać na zwiększenie odległości
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
96
kontaktu (a więc osłabieniu oddziaływań van der Waalsa) i redukcję efektu zaczepie-
nia mechanicznego. Według koncepcji Stanifortha, na powierzchni dużych cząstek wy-
pełniacza występują centra aktywne, do których mogą przyłączać się cząstki API
(wspomniana już koncepcja mieszanek oddziałujących). W celu osłabienia tych oddzia-
ływań proponuje się wprowadzenie substancji wspomagających tzw. force control
agents. W ich roli mogą być użyte cząstki nośnika o rozmiarach porównywalnych z
wielkością cząstek API lub cząstki o wymiarach nanometrycznych (nanocząstki), peł-
niące rolę separatorów cząstek o rozmiarach z zakresu mikrometrycznego.
Typową metodą przygotowywania drobnych cząstek tworzących mieszankę
proszków w formulacji leczniczej jest mielenie (mikronizacja). Cząstki uzyskiwane tą
metodą charakteryzują się jednak dużą adhezyjnością, gdyż są naelektryzowane i po-
siadają wysoką energię powierzchniową. Dlatego w ostatnich latach próbuje się sto-
sować inne metody uzyskiwania cząstek mikrometrycznych, korzystając z zasygnali-
zowanej już koncepcji inżynierii cząstek (particle engineering). Jej zadaniem jest w tym
przypadku wytworzenie cząstek API oraz nośnika o optymalnych własnościach ze
względu na zastosowanie w inhalatorach proszkowych. Najczęściej wykorzystywany-
mi technikami są: specjalizowane suszenie rozpyłowe (SD – spray drying), krystalizacja
w polu fal ultradźwiękowych (tzw. sonokrystalizacja) oraz krystalizacja z płynów w
stanie nadkrytycznym (tzw. technologia SCF – supercritical fluid technology). Wymie-
nione techniki umożliwiają osiągnięcie precyzyjnej kontroli wielkości i morfologii wy-
twarzanych cząstek proszku.
W przeciwieństwie do rozdrabniania przez mikronizację, które prowadzi do pro-
duktu w postaci cząstek o nieregularnych kształtach, przy zastosowaniu SD uzyskuje
się cząstki w przybliżeniu kuliste. Można też otrzymać cząstki puste w środku lub po-
rowate, cechujące się znacznie mniejszą gęstością od cząstek uzyskanych przez roz-
drobnienie. Cząstki takie charakteryzują się niską wartością średnicy aerodynamicz-
nej, co sprawia że mogą być łatwiej transportowane w głąb układu oddechowego i
stanowią dogodną formulację dla leków o działaniu systemowym np. insuliny wziew-
nej. W procesie wytwarzania cząstek do zastosowań inhalacyjnych metodą SD można
stosować domieszki określonych substancji, które poprawiają resuspensję otrzyma-
nych proszków. Dobór takich substancji jest jednak ograniczony przez ewentualne
niekorzystne oddziaływanie na zdrowie ze strony dodatkowych składników wprowa-
dzanych tą drogą do płuc. Dlatego prowadzi się próby z zastosowaniem substancji
bezpiecznych dla zdrowia, m.in. PEG, mannitolu, stearynianu magnezu, leucyny oraz
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
97
wybranych biosurfaktantów. Celem tych działań jest wprowadzenie na powierzchnię
cząstek API substancji, których obecność powinna zwiększyć dystans między po-
wierzchniami cząstek w pobliżu ich styku (tzw. efekt steric hindrance), co ekranuje
oddziaływania van der Waalsa. Przykładem może być dodatek surfaktantów biokom-
patybilnych, w tym składników surfaktantu płucnego, do roztworu rozpylanego w pro-
cesie produkcji cząstek proszku [4.3]. Warstwa surfaktantu zaadsorbowana na po-
wierzchni kropel wytwarzanych w instalacji SD pozostaje na zewnętrznej powierzchni
cząstek powstałych po odparowaniu rozpuszczalnika w procesie suszenia. Dzięki przy-
jęciu naturalnej orientacji na powierzchni ziarn, których rdzeń tworzy API, cząsteczki
surfaktantu utrudniają powstawanie trwałych agregatów, a jednocześnie zmniejszają
hydrofilowość cząstek. Powoduje to, że w mniejszym stopniu cząstki proszku chłoną
wilgoć, która jest czynnikiem mogącym całkowicie uniemożliwić resuspensję wskutek
tworzenia się mostków cieczowych między ziarnami. Jak pokazują przeprowadzone
badania, obecność surfaktantu w roztworze poddawanym suszeniu rozpyłowemu
sprawia również, że powstające cząstki są nieco większe niż cząstki tworzone bez do-
mieszek oraz że są one zdeformowane (niekuliste), co sprzyja mniej ścisłemu upako-
waniu ziaren w strukturze proszku. Zmiana kształtu i wzrost rozmiaru cząstek są
skutkiem adsorpcji surfaktantu oraz wynikającego z niej obniżenia napięcia po-
wierzchniowego kropel, ułatwiającego ich deformację oraz koalescencję w trakcie
przepływu mgły przez suszarkę rozpyłową. W badaniach porywania proszku wytwo-
rzonego z udziałem składników surfaktantu płucnego wykazano, że tak przygotowany
proszek jest znacznie łatwiej rozpraszany niż proszek nie zawierający surfaktantu.
Pokazano również, że cząstki wieloskładnikowe (kompozytowe) wzbogacone w bio-
surfaktant łatwo rozpuszczają się w fazie wodnej uwalniając substancje, będące natu-
ralnymi składnikami płynu pęcherzykowego [4.4]. Równoczesne dostarczenie na po-
wierzchnię płuc substancji leczniczej i surfaktantu niesie dodatkową korzyść - ułatwia
akceptację przez system obronny płuc oraz poprawia wchłanianie leku przez barierę
krew/powietrze [4.5]. Pewną wadą cząstek uzyskiwanych w procesie SD jest ich amor-
ficzność i towarzysząca jest stopniowa rekrystalizacja. Może to wpływać na zmianę
jakości produktu leczniczego przy dłuższym przechowywaniu.
W metodach SCF stosuje się zwykle nadkrytyczny CO2 m.in. ze względu na dogod-
ną wartość temperatury krytycznej (31°C), bezpieczeństwo (niepalność i nietoksycz-
ność) i niską cenę. Najczęściej wykorzystywane techniki procesowe są znane jako SAS
(supercritical anti-solvent) i SEDS (solution enhanced dispersion by supercritical fluid).
Ich szerszą charakterystykę można znaleźć m.in. w pracy [4.6].
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
98
Do produktów inhalacyjnych uzyskanych przy zastosowaniu techniki inżynierii
cząstek należą m.in. cząstki AIR, pulmosphere, powderhale, soliDose – rysunek 4.16.
Próbuje się również stosować alternatywne systemy proszkowe, m.in. w formie agre-
gatów kulistych (tzw. cząstek sferonizowanych) tworzonych przez cząstki pierwotne o
średnicy ok. 500 nm.
(a) (b) (c)
Rys. 4.16. Przykłady proszków uzyskanych techniką inżynierii cząstek: (a) pulmosphere [na pod-
stawie materiałów reklamowych producenta], (b) cząstki AIR [j.w.], (c) cząstki kompozytowe
uzyskane na WIChiP PW.
Optymalizacja porywania i rozpadu proszków – konstrukcja inhalatorów DPI
Inżynieria cząstek jest atrakcyjną, choć trudną pod względem procesowym meto-
dą uzyskiwania odpowiedniego proszku do zastosowania w inhalatorach DPI. Drugą
drogą prowadzącą do poprawy resuspensji proszków leczniczych w DPI jest odpo-
wiednie zaprojektowanie efektywnego układu aerozolizacji. Jak wiadomo, rozprosze-
niu proszków sprzyjają wysokie naprężenia aerodynamiczne w strumieniu aerozolu,
które powodują rozpad agregatów cząstek (por. rysunek 4.11). W badaniach wykona-
nych na Politechnice Warszawskiej [4.7, 4.8] wykazano, że proces wytwarzania aero-
zolu z warstwy proszku przebiega dwuetapowo: w pierwszej fazie proszek jest pory-
wany przez strumień powietrza w formie dużych zespołów, a następnie, na skutek
oddziaływania z gazem (w szczególności wirami burzliwymi, które przekazują energię
kinetyczną płynu do struktur tworzonych przez ziarna ciała stałego) dochodzi do ich
rozpadu z wytworzeniem zespołów cząstek o mniejszych rozmiarach bądź nawet po-
jedynczych cząstek. Dlatego też, z punktu widzenia efektywnego rozproszenia proszku,
korzystne może być celowe wywoływanie turbulencji [4.8] lub fluktuacji przepływu
[4.9]. Wpływ różnych rozwiązań geometrycznych na organizację pola przepływu aero-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
99
zolu oraz rozkład naprężeń w płynie można dogodnie analizować i optymalizować z
wykorzystaniem modelowania CFD [m.in. 4.7, 4.10].
Modyfikacje geometryczne inhalatora wprowadzane w celu poprawy aerozolizacji
wywołują jednak równocześnie wzrost oporów przepływu (tj. strat energii) w komo-
rze porywania proszku. Ponieważ energia wykorzystywana do resuspensji pochodzi
wyłącznie z ruchu gazu wywoływanego wdechem pacjenta, nakłada to ograniczenia
dotyczące sposobu organizacji przepływu przez inhalator. Niedopuszczalne jest zbyt
silne zdławienie przepływu (np. przez dyszę o dużym stopniu przewężenia), które -
choć z pewnością ułatwiłoby rozbicie zespołów cząstek proszku - wygenerowałoby
opór przepływu uniemożliwiający użycie inhalatora, w szczególności przez osoby z
zaburzoną funkcją oddechową.
Analizując proces rozproszenia proszku w DPI na skutek oddziaływań z przepły-
wem w kategoriach mechaniki płynów, staje się oczywiste, że proces ten wiąże się z
określonym oporem aerodynamicznym, który musi być pokonany przez pacjenta w
trakcie wdechu. Zgodnie z równaniem Darcy-Weissbacha, lokalną wartość oporów
przepływu, ∆P, przy zadanej średniej prędkości liniowej powietrza, u, można wyrazić
jako:
∆é � � FDY: (4.13)
gdzie � jest współczynnikiem oporów lokalnych. Podstawiając:
Ï � @U (4.14)
gdzie: Q oznacza strumień objętościowy powietrza, zaś U – efektywne pole przekroju
inhalatora, oraz odpowiednio grupując dostaniemy:
∆é � o êF:%Yq Ï: (4.15)
Wprowadzając oznaczenie:
�< � I êF:%Y (4.16)
dostajemy końcowe równanie na spadek ciśnienia:
√Δé � �<Ï (4.17).
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
100
Równanie to definiuje tzw. współczynnik oporów własnych inhalatora. �<, który jest
ważnym parametrem stosowanym do porównywania różnych konstrukcji DPI. Współ-
czynnik ten zwyczajowo jest wyrażany w jednostkach [hPa0,5 min dm-3] albo [Pa0,5 s
dm-3]. Na rysunku 4.17 przedstawiono przykładowe zależności spadku ciśnienia w
inhalatorze od strumienia objętościowego przepływającego powietrza, zaś w tabeli 4.3
zestawiono obliczone na tej podstawie wartości współczynnika �< [4.11].
Rys. 4.17. Zależność spadku ciśnienia od przepływu powietrza
w wybranych inhalatorach proszkowych. Na podstawie badań Autora [4.11].
Tabela 4.3. Współczynnik oporów własnych wybranych inhalatorów proszkowych.
Na podstawie badań Autora [4.11].
Rodzaj inhalatora DPI Współczynnik oporów własnych RD [hPa0,5 min dm-3]
Cyclohaler 0,049 Aerolizer 0,058
Dysk 0,076 Novolizer 0,086
Turbuhaler 0,130 Inhalator M 0,140 Multihaler 0,172
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
101
W oparciu o wartość RD inhalatory proszkowe można podzielić na nisko- (poniżej
0,07 hPa0,5min dm-3), średnio- (0,07-0,1 hPa0,5min dm-3) i wysokooporowe (powyżej
0,1 hPa0,5min dm-3). Na rysunku 4.18 przedstawiono zakres współpracy pacjenta z
inhalatorami charakteryzującymi się różnymi oporami własnymi. Jak widać, przy uży-
ciu inhalatorów wysokooporowych nie jest możliwe wytworzenie wdechem przepły-
wu przekraczającego 100 dm3/min, zaś większość pacjentów będzie uzyskiwać w nich
przepływ niższy od 50 dm3/min.
Rys. 4.18. Zakres współpracy pacjenta z inhalatorami typu DPI.
W tym miejscu nasuwa się ważne pytanie praktyczne: które inhalatory należy
uznać za lepsze: nisko- czy wysokooporowe? Pozornie wydaje się, że mały opór aero-
dynamiczny inhalatora DPI powinien być korzystny. Jednak inhalatory niskooporowe,
choć są wygodne w użyciu nawet przez pacjentów o osłabionej funkcji oddechowej, na
ogół nie pozwalają w warunkach niskiego przepływu na optymalną de-agregację
proszku. Z kolei, gdy stosują je osoby potrafiące wykonać energiczny wdech, w inhala-
torach tych będzie uzyskiwana wysoka prędkość aerozolu na wylocie z ustnika, co
doprowadzi do nasilonej depozycji ustno-gardłowej. A więc dla takiej grupy pacjentów
(tzn. o silnym wdechu) korzystniejszy byłby inhalator z wyższym oporem własnym, w
którym występuje „zdławienie” przepływu powietrza, wynikające z zastosowania bar-
dziej efektywnego układu rozpraszania. Powstający aerozol ma wtedy lepszą charakte-
Opór własny inhalatora [hPa0,5 min dm-3]
Stru
mie
ń o
bjęt
ości
owy
pow
ietr
za [
dm
3/m
in]
komfort
maksymalny wysiłek wdechowy
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
102
rystykę (drobniejsze cząstki) i mniejszą prędkość na wlocie do ust. Wysokooporowy
DPI może być stosowany jednak wyłącznie przez takich pacjentów, którzy mają szansę
poprawnie go użyć, a więc dysponujących silnym wdechem. Dla osób o słabej funkcji
wdechowej korzystnym rozwiązaniem mógłby być aktywny DPI, tj. inhalator proszko-
wy, w którym resuspensja proszku jest wspomagana zewnętrznym źródłem energii.
Inhalatory takie są obecnie w fazie rozwojowej [4.12, 4.13].
Konkludując, ze względu na specyfikę działania inhalatorów proszkowych, najko-
rzystniejszy byłby indywidualny dobór DPI odpowiednio do możliwości oddechowych
konkretnego pacjenta.
Rodzaje inhalatorów proszkowych
Pierwszym komercyjnym inhalatorem suchego proszku był Spinhaler wprowa-
dzony na rynek w 1971 r. przez Glaxo Wellcome - rysunek 4.19. Był on urządzeniem
jednodawkowym, wyzwalającym porcję leku z kapsułki z proszkiem. Od tego czasu
opracowano kilkaset różnych konstrukcji urządzeń służących do rozpraszania prosz-
ków do postaci aerozolu inhalacyjnego. Przeszukanie baz World Intellectual Property
Organization (WIPO) pokazuje blisko pół tysiąca zgłoszeń patentowych w tym zakre-
sie. Inhalatory proszkowe tworzą więc dynamiczny i najbardziej innowacyjny w ostat-
nich latach obszar rozwoju urządzeń do inhalacji. Przyczyną tego jest m.in. fakt, że po
wycofaniu CFC jako propelentów pojawiła się nisza, gdyż wprowadzenie leków w inha-
latorach pMDI z nowymi nośnikami (HFA) wymagało szeregu nowych badań i pochło-
nęło znacznie więcej czasu i funduszy niż z początku zakładano. Do podstawowych
zalet DPI należy zaliczyć właśnie to, że nie wymagają propelentów. Jednocześnie pozo-
stają one łatwe w użyciu, małe i tanie, co sprawia, że są dobrze akceptowane i chętnie
stosowane przez pacjentów.
Rys. 4.19. Pierwszy komercyjny DPI – Spinhaler [materiały reklamowe producenta].
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO
Obecnie spotykane inhalatory DPI można podzielić na:
a) inhalatory pierwszej generacji – DPI jednodawkowe (zwykle: kapsułkowe)
b) inhalatory drugiej generacji – DPI wielodawkowe, bądź
rzonymi i opakowanymi (multi-unit dose)
co z proszku zawartego w zasobniku (rezerwuarowe:
c) inhalatory trzeciej generacji - urządzenia
pie badań i rozwoju.
W tabeli 4.4. zestawiono przykładowe urządzenia pogrupowane wg przedstawionej
klasyfikacji. Kilka typowych inhalatorów zilustrowano na rys
Tabela 4.4. Przykłady
Inhalatory I generacji (jednodawkowe, ka-
spułkowe)
Inhalatory II generacjirezerwuarowe
Spinhaler Turbuhaler/Flexhaler
Rotahaler ClickhalerAerolizer/Cyclohaler i
pokrewne (np. Axahaler) Novolizer
Handihaler Taifun Turbospin Certihaler (Skyehaler)
Inhalator M Easyhaler
Rys. 4.20. Przykłady inhalatorów proszkowych
(b) Aerolizer oraz wielodawkowe:
[na podstawie materiałów reklamowych producentów
(a) (b) (c)
KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
103
nhalatory DPI można podzielić na:
jednodawkowe (zwykle: kapsułkowe),
DPI wielodawkowe, bądź z dawkami wstępnie odmie-
unit dose) bądź z dawkami odmierzanymi na bieżą-
co z proszku zawartego w zasobniku (rezerwuarowe: multidose),
urządzenia aktywne, aktualnie większość jest na eta-
urządzenia pogrupowane wg przedstawionej
Kilka typowych inhalatorów zilustrowano na rysunku 4.20.
y inhalatorów proszkowych.
Inhalatory II generacji Inhalatory III generacji (aktywne)
rezerwuarowe z dawkami wstęp-nie odmierzonymi
Turbuhaler/Flexhaler Diskhaler Inhale (Nektar inhaler)
Clickhaler Dysk (Accuhaler) Spiros Multihaler Aspirair
Gyrohaler Airmax Certihaler (Skyehaler) Multihaler
Easyhaler
. Przykłady inhalatorów proszkowych - jednodawkowe: (a) Turbospin,
(c) Dysk, (d) Turbuhaler, (e) Novolizer
materiałów reklamowych producentów i zdjęć Autora].
(d) (e)
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
104
DPI pierwszej i drugiej generacji są aktywowane wdechem, czyli są to inhalatory
pasywne. Ich działanie zależy od siły inhalacji pacjenta i optymalna depozycja aerozolu
jest osiągana tylko wówczas, gdy pacjent będzie w stanie wykonać energiczny i głęboki
wdech, umożliwiający de-agregację cząstek proszku oraz ich dotarcie w głąb układu
oddechowego.
Inhalatory trzeciej generacji używają zewnętrznej energii do rozbicia zespołów
cząstek proszku. Ich działanie jest w mniejszym stopniu zależne od siły wdechu pa-
cjenta, wdech ten jest jednak wymagany do wprowadzenia aerozolu do płuc. De-
agregacja może być wspomagana przez strumień sprężonego powietrza, wibracje pie-
zoelektryczne lub mechaniczne, nadmuch powodowany przez wentylatorek napędza-
ny silnikiem elektrycznym, itp. Inhalatory te są szczególnie dogodne dla pacjentów nie
potrafiących osiągnąć przepływów wdechowych wymaganych do poprawnego zadzia-
łania inhalatorów pasywnych.
Jak widać z tabeli 4.4, inhalatory DPI dzieli się na jednodawkowe (dawka w kap-
sułce, blistrze, kartridżu), wielodawkowe ze wstępnie odmierzonymi dawkami (do
kilku-kilkudziesięciu, umieszczonych typowo w porcjach na taśmie lub blistrze) oraz z
zasobnikiem proszku (tzw. rezerwuarowe) i układem dozowania, pozwalającym na
odmierzenie 100-200 dawek.
Przygotowanie do działania (aktywacja) inhalatora DPI odbywa się zwykle na
drodze naciśnięcia przycisków, przesunięcia części obudowy inhalatora lub jej obrotu,
itp., co ma na celu uwolnienie dawki proszku z opakowania/zasobnika w taki sposób,
aby mogła być wyeksponowana na przepływ powietrza w celu aerozolizacji. W przy-
padku inhalatorów kapsułkowych (np. cyklohaler/aerolizer, handihaler, spinhaler), w
celu dostarczenia leku do płuc wymagane jest wykonanie kilku czynności we właści-
wej kolejności:
a) wyjęcie kapsułki z opakowania,
b) włożenie jej do inhalatora,
c) przekłucie (lub inna czynność umożliwiająca wydostanie się proszku z kapsuł-
ki),
d) wykonanie wdechu (zwykle energicznego, warunkującego porwanie proszku),
e) wyjęcie pustej kapsułki z inhalatora.
Obsługa ta nie jest więc tak prosta jak w przypadku pMDI i stwierdzono, że pacjenci
stosunkowo często popełniają błędy. Zaletą inhalatorów kapsułkowych jest jednak
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
105
niska cena i precyzyjne dawkowanie leku. Porcja leku jest każdorazowo wprowadzana
do urządzenia w kapsułce wyjętej z opakowania bezpośrednio przed użyciem, co gwa-
rantuje odpowiednią jakość proszku (pod warunkiem, że opakowanie kapsułek za-
pewniało ochronę przed warunkami zewnętrznymi).
W przypadku inhalatorów wielodawkowych (np. Dysk/Accuhaler, Diskhaler, Tur-
bohaler/Flexhaler, Novolizer, Clickhaler), ich obsługa jest nieco prostsza i obejmuje
zwykle: otworzenie, aktywację, inhalację i zamknięcie inhalatora. Łatwiejsze użycie
jest jednak zwykle okupione bardziej złożoną konstrukcją, a przez to i wyższą ceną
urządzenia. Problemem w inhalatorach rezerwuarowych może być też zachowanie
odpowiednio niskiej wilgotności proszku przechowywanego w zasobniku i powtarzal-
ne odmierzenie dawek.
Nowatorską koncepcją w obszarze DPI są inhalatory jednorazowego użytku, w
których został wyeliminowany problem czyszczenia, stabilności leku zawartego w
zasobniku proszku, itp. Inhalator taki zawiera porcję leku i układ rozpraszania. Po
opróżnieniu całość jest wyrzucana. Przykładem takiego inhalatora jest Direct-haler
przedstawiony na rysunku 4.21.
Rys. 4.21. Jednorazowy inhalator proszkowy Direct-haler [materiały reklamowe producenta].
4.5. Inhalatory nowej generacji
W niniejszym podrozdziale przedstawiono wybrane konstrukcje innowacyjnych
inhalatorów, których konstrukcja nie pozwala na zaliczenie ich do wymienionych
wcześniej trzech grup konwencjonalnych urządzeń inhalacyjnych. W inhalatorach tych
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATO
znalazły zastosowanie m.in. nowoczesne rozwiązania z
(mikrofluidyki) oraz/lub układy elektroniczne, dzięki którym można w lepszy sposób
kontrolować dawkowanie leku. Niektóre z omówionych urządzeń można zaliczyć do
urządzeń określanych jako MDLI (metered dose liquid inhalers
atomizujących w pojedynczym impulsie dawkę
tywą dla pMDI.
Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh
Stosunkowo niedawno zaczęto stosować w aerozoloterapii nowe układy atomiz
cji cieczy działające analogicznie do znany
brującą dyszą (vibrating orifice). W nebulizatorach
konanych w formie otworków we wspólnej metalowej membranie,
sowaniu kryształu piezoelektrycznego, wprawiana
kHz i amplitudzie około 1 µm. Zasadę działania układu i jego przykładową realizację
przedstawiono na rysunku 4.22.
Rys. 4.22. Atomizer wibracyjny:
(b) widok generacji aerozolu i powiększony widok matrycy otworków w membranie
[na podstawie materiałów producenta: www.aerogen.com]
Otworki o średnicy kilku mikrometrów są precyzyjnie wykonywane metodą obróbk
laserowej. Powstające krople są względnie monodyspersyjne, zaś ich wielkość może
być optymalizowana dzięki odpowiedniemu doborowi wielkości
(a)
ciecz
kryształ piezoelektryczny
perforowana przegroda
krople
(aerozol)
KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
106
nowoczesne rozwiązania z obszaru mikroprzepływów
układy elektroniczne, dzięki którym można w lepszy sposób
Niektóre z omówionych urządzeń można zaliczyć do
metered dose liquid inhalers) [4.1] tj. inhalatorów
impulsie dawkę ciekłego leku, a więc będących alterna-
Nebulizacja wibracyjna (vibrating mesh/vibrating orifice)
Stosunkowo niedawno zaczęto stosować w aerozoloterapii nowe układy atomiza-
znanych w technice aerozolowej generatory z wi-
bulizatorach stosuje się matrycę mikrodysz wy-
konanych w formie otworków we wspólnej metalowej membranie, która, dzięki zasto-
, wprawiana jest w drgania o częstotliwości 125
m. Zasadę działania układu i jego przykładową realizację
Atomizer wibracyjny: (a) zasada działania,
b) widok generacji aerozolu i powiększony widok matrycy otworków w membranie
materiałów producenta: www.aerogen.com].
są precyzyjnie wykonywane metodą obróbki
laserowej. Powstające krople są względnie monodyspersyjne, zaś ich wielkość może
odpowiedniemu doborowi wielkości mikrodysz. Do naj-
(b)
piezoelektryczny
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
107
(a) (b)
bardziej znanych nebulizatorów stosujących tę technologię należą: eFlow (Pari GmbH)
i AeroNeb (Aerogen Inc.)- rysunek 4 .23. Ich zaletą jest m.in. niewielka energochłon-
ność (mogą być zasilane ze zwykłych baterii), ciche działanie i zminimalizowana obję-
tość martwa. Zwarta budowa pozwala m.in. na zastosowanie ich na przewodach intu-
bacyjnych w układach sztucznej wentylacji (np. AeroNeb Pro). Ciecz tylko jednokrotnie
przechodzi przez układ atomizacji (nie ma recyrkulacji kropel pierwotnych jak w kla-
sycznych nebulizatorach), co zmniejsza możliwość degradacji substancji aktywnych.
Metodą tą m.in. udało się wytworzyć aerozole zawierające liposomy [4.14].
Rys. 4.23. Przykłady nebulizatorów wykorzystujących atomizację wibracyjną:
(a) eFlow rapid, (b) AeroNeb [na podstawie materiałów reklamowych producentów].
Atomizacja elektrohydrodynamiczna (EHDA).
Do rozpraszania leków ciekłych do formy kropel aerozolu próbuje się również
wykorzystać atomizację elektrohydrodynamiczną (electrohydrodynamic atomization,
EHDA), w której atomizacja następuje na skutek rozerwania strugi cieczy w polu elek-
trostatycznym o wysokim natężeniu (tzw. elektro-spray). Zasadę działania EHDA
przedstawiono na rysunku 4.24. Ciecz jest pompowana za pośrednictwem metalowej
kapilary podłączonej do zasilacza wysokiego napięcia. Przeciwelektroda jest wykona-
na zwykle w formie pierścienia i umieszczona w kilkucentymetrowej odległości od
ujścia kapilary. Pod wpływem przyłożonego napięcia strumień cieczy opuszczającej
kapilarę przyjmuje charakterystyczny kształt określany mianem stożka Taylora. Ze
stożka wydostaje się cienka struga cieczy, która na skutek powstających w niej niesta-
bilności hydrodynamicznych rozpada się na krople. W procesie tym dużą rolę odgry-
wają stabilizujące siły na powierzchni ciecz-gaz, dlatego łatwiejsze do atomizacji są
ciecze o niższej wartości napięcia powierzchniowego. W przypadku rozpraszania pre-
paratów leczniczych często stosuje się roztwory o niskim napięciu powierzchniowym
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
108
na bazie etanolu (np. roztwór dipropionianu beklametazonu, BDP), w których alkohol
spełnia dodatkowo rolę konserwantu. Krople powstające w procesie EHDA są nałado-
wane, więc przed podaniem do inhalacji wymagana jest ich neutralizacja elektryczna,
która odbywa się podczas przepuszczania aerozolu przez dodatkowy układ elektrod.
Rys. 4.24. Zasada atomizacji elektrohydrodynamicznej (EHDA): 1 – metalowa kapilara,
2 – cieczowy stożek Taylora, 3 – przeciwelektroda, 4 – krople aerozolu,
5 – roztwór leku, 6 – zasilacz wysokiego napięcia.
Zaletą omawianego układu generacji jest możliwość wytwarzania kropel o roz-
kładzie zbliżonym do monodyspersyjego, co daje możliwość stosowania aerozolu do
terapii celowanej. Jest to tym bardziej uzasadnione, że wydajności procesu są dość
niskie, co sprawia, że technika najlepiej nadaje się do podawania silnie aktywnych le-
ków nowej generacji, nie zaś typowych środków antyastmatycznych i przeciwzapal-
nych. Proces atomizacji EHDA nie wiąże się z występowaniem wysokich naprężeń ści-
nających, co pozwala na rozpylanie substancji wrażliwych (np. białka, plazmidy DNA).
Kapilara ma rozmiary znacznie większe niż powstające krople, nie ma więc ryzyka jej
zatykania przy podawaniu zawiesin. Więcej informacji o atomizacji elektrohydrody-
namicznej i jej zastosowaniach biomedycznych czytelnik znajdzie w monografii Ciacha
[4.15].
HV
_
+
1
2
3
4
5
6
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
109
Technologia EHDA znalazła zastosowanie w będącym w fazie rozwojowej syste-
mie inhalacyjnym Mystic (BattellePharma) – rysunek 4.25. Wytwarzany aerozol cha-
rakteryzuje się praktycznie monodyspersyjnym rozkładem wielkości kropel (GSD <
1,3) przy czym ich średnia wielkość może być kontrolowana w zakresie między 1,5 a 5
µm. Lek jest podawany do układu generacji za pomocą pompy piezoelektrycznej z wy-
dajnością na poziomie 10-30 µl/s.
Rys. 4.25. Ogólny wygląd koncepcyjnego inhalatora Mystic rozpraszającego lek metodą EHDA
[materiały reklamowe producenta].
Inhalator miękkiej mgły (Respimat SMI)
Respimat SMI (soft mist inhaler) opracowany przez firmę Boehringer jest kieszon-
kowym inhalatorem z grupy MDLI, w którym rozpraszanie dawki leku odbywa się me-
todą ciśnieniową. Schemat konstrukcji inhalatora przedstawiono na rysunku 4.26. Lek
w formie roztworu wodnego lub etanolowego jest zawarty w kartridżu, składającym
się odkształcalnego pojemnika z tworzywa umieszczonego wewnątrz aluminiowego
cylindra wewnątrz inhalatora. Wielkość pojemnika z tworzywa ulega zmniejszeniu w
miarę zużywania się leku. Zasada rozpraszania polega na przetłaczaniu roztworu
przez głowicę ceramiczną o wymiarach 2 x 2,5 mm, zawierającą mikrokanały. Po obró-
ceniu części korpusu inhalatora o 180° następuje naciągnięcie mechanizmu sprężyno-
wego oraz odmierzenie 15 µl porcji roztworu przez kapilarę do komory dozującej
(rys.4.27). Naciśnięcie przycisku na obudowie powoduje przetłoczenie tej porcji przez
kanaliki w głowicy pod wpływem ciśnienia dochodzącego do 250 bar, w wyniku czego
powstaje aerozol o dużym udziale masowym kropel mniejszych od 5,8 µm (ok. 80% z
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
110
roztworu alkoholowego, ok. 65% z roztworu wodnego, MMD oceniana odpowiednio na
1 i 2 µm).
Rys.4.26. Schemat konstrukcji inhalatora Respimat
[na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.respimat.com].
Rys. 4.27. Sposób obsługi inhalatora Respimat
[na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.respimat.com].
Zaletą opisanego rozwiązania jest powstawanie tzw. „miękkiej mgły”, tzn. porcji
aerozolu o małej prędkości i dłuższym czasie powstawania. W porównaniu do inhala-
torów typu pMDI, w których prędkość emitowanego aerozolu wynosi od 2 m/s (HFA)
do ponad 6 m/s (CFC), dla Respimatu prędkość ta wynosi ok. 0,8 m/s. Czas emisji mgły
jest tu oceniany na ok. 1,3 s, podczas gdy w inhalatorach typu pMDI wynosi on od 0,15
(CFC) do 0,4 s (HFA). Daje to korzyść w postaci niższych strat aerozolu w górnych dro-
głowica (tzw. „uniblok”)
ustnik inhalatora
komora dozująca przycisk
wyzwalający dawkę
kapilara
chmura aerozolu
ruchoma część korpusu lek zawarty
w plastikowym pojemniku
cylinder aluminiowy
sprężyna
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
111
gach oddechowych na skutek depozycji inercyjnej oraz mniejszych wymagań dotyczą-
cych koordynacji wyzwolenie-wdech niż w przypadku inhalatorów pMDI. Zastosowa-
nie leku w formie ciekłej wymaga dodatku konserwantów (zwykle chlorek benzalko-
niowy lub EDTA), jednak zmierzono, że masa tych związków w powstającym aerozolu
jest nieznaczna (poniżej ok. 2 µg/dawkę). Inhalator Respimat SMI jest wyposażony we
wskaźnik dawek. W chwili obecnej na rynku europejskim dostępne są dwa leki prze-
ciwastmatyczne dostarczane przy użyciu tego inhalatora (Berodual, Spiriva).
Technologia AERx
W inhalatorach typu AERx (Aradigm) mgła wytwarzana jest podczas przetłaczania
cieczy przez matrycę otworów (dysz) o średnicy kilku mikrometrów. Dawka leku o
objętości 25-100 µl znajduje się w specjalnym opakowaniu (tzw. AERx strip), które
stanowi trójwarstwowe pokrycie, z jednej strony zawiera zaś system 150 wykonanych
laserowo otworków o średnicy ok. 1,2 µm. Po przyłożeniu ciśnienia, ciecz jest przez
nie przetłaczana i następuje jej rozpad na krople zgodnie z mechanizmem Rayleigha,
gdzie średnica kropel jest funkcją średnicy otworków (w tym przypadku MMAD = 2-3
µm, krople względnie monodyspersyjne: GSD = 1,3-1,4). Mechanizm Rayleigha polega
na rozpadzie strugi cieczy w wyniku niestabilności kapilarnych w warunkach, gdy siły
napięcia powierzchniowego istotnie przewyższają efekty grawitacyjne i bezwładno-
ściowe. Efektami tymi rządzą m.in. liczba Bonda, zwana też czasem liczbą Eötvösa
(Eo):
Bo � Eo � Fe�Ý (4.8)
i liczba kapilarna:
Ca � µ DÝ (4.9)
Wielkość powstających kropel można szacować z zależności:
�� � �A I1,5 l-E
� (4.10)
gdzie dla rozpadu w reżimie Rayleigha:
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
112
l-E � 4,508 (4.11)
λ oznacza tu długość fali kapilarnej (równa odległości między powstającymi kroplami),
zaś do – średnicę otworu dyszy.
Istotnym parametrem dla przebiegu atomizacji w rozważanym układzie okazuje
się być długość dyszy (odpowiadająca tutaj grubości membrany), która silnie wpływa
na wartość ciśnienia wymaganego do wystąpienia atomizacji. Chodzi bowiem o to, aby
jak najmniej energii płynu było tracone na tarcie wewnętrzne (tj. dyssypację lepko-
ściową) w stosunku do energii wykorzystanej na przyspieszenie strumienia cieczy. O
stopniu polidyspersyjności aerozolu decyduje przede wszystkim jakość wykonania
otworów - im wyższa dokładność, tym mniejszy jest rozrzut wielkości średnic kropel.
W urządzeniach stosujących technologię AERx z powodzeniem rozpylano koloidy
białek oraz roztwory leków przeciwbólowych. Inhalatory AERx mogą być elektronicz-
ne lub mechaniczne (tzw. AERx Essence) – rysunek 4.28. W elektronicznych aktywacja
aerozolu odbywa się automatycznie po wykryciu przepływu wdechowego. Inhalator
taki jest wyposażony w podgrzewacz aerozolu, co ma zmniejszać wpływ warunków
otoczenia na dostarczoną dawkę leku. Posiada on również rejestrator liczby dawek
wyemitowanych. W urządzeniach mechanicznych nie występuje podgrzewanie ani
licznik dawek, zaś do przetłoczenia cieczy przez system otworków jest wykorzystana
sprężyna naciągana ręcznie. Koordynację użycia ułatwia mechanizm otwierający za-
wór, który umożliwia przepływ powietrza w chwili emisji dawki. W mechanicznym
układzie atomizacji średnica otworów wynosi około 0,6 µm, co pozwala na uzyskanie
kropel charakteryzowanych przez wartości MMAD = 3,5 µm i GSD = 1,5.
Rys 4.28. Inhalatory wykonane w technologii AERx (Aradigm, USA) [na podstawie materiałów
reklamowych producenta].
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
113
Prosta atomizacja ciśnieniowa
Wśród urządzeń wytwarzających mgły do celów inhalacyjnych istnieją także
układy do atomizacji ciśnieniowej w dyszy jednopłynowej, gdzie rozpylanie odbywa
się na skutek przetłaczania cieczy przez dyszę o specjalnej konstrukcji. Układ taki za-
prezentowano na rysunku 4.29. Ze względu na limitowaną ilość dostarczanej energii,
trudno osiągnąć tu krople mniejsze niż 20 µm. Tym niemniej, przy wprowadzeniu dy-
szy bezpośrednio w rejon pierwszych rozwidleń oskrzeli, można uzyskać penetrację
aerozolu na pewną głębokość drzewa oskrzelowego. Potencjalnie tego typu zabieg
może mieć zastosowanie w dostarczaniu wybranych leków do płuc pacjentów intubo-
wanych (m.in. wspomaganych respiratorem).
Rys. 4 .29. Przykład rozpylania leku z zastosowaniem dyszy ciśnieniowej jednopłynowej – Penn
Century, USA [na podstawie materiałów reklamowych producenta: www.penncentury.com]
Aerozole lecznicze wytwarzane przez kondensację par
W technologiach wytwarzania leków wziewnych pojawiają się również próby za-
stosowania układów kondensacyjnych, tj. wykorzystujących efekt odparowania leku, a
następnie jego ponownej kondensacji w atmosferze powietrza z otoczenia. Lek może
być odparowywany z formy ciekłej lub stałej (sublimacja). Tę pierwszą technikę, zo-
brazowaną schematycznie na rysunku 4.30, próbuje zastosować firma Discovery Labs
w generatorze kapilarnym zwanym CAG (capillary aerosol generator). Roztwór leku w
glikolu propylenowym jest podgrzewany podczas przetłaczania przez kapilarę, ulega
tam wrzeniu i odparowuje, a następnie, po wyjściu z kapilary para ulega schłodzeniu i
przesyceniu, wskutek czego tworzą się krople o rozkładzie wielkości zbliżonym do
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
114
monodyspersyjnego (GSD 1,3-1,6) i średniej średnicy aerodynamicznej wynoszącej
około 1 µm. Wielkością kropel można sterować zmieniając średnicę kapilary, zaś wy-
dajność generacji aerozolu zależy od szybkości pompowania leku. Znaczenie odgrywa
również moc dostarczona do układu grzewczego. Jeśli jest ona źle dobrana, może spo-
wodować przegrzanie i dekompozycję chemiczną leku. Zaproponowana zasada two-
rzenia aerozolu monodyspersyjnego jest dobrze znana w technice aerozolowej w po-
staci tzw. generatora Sinclaira-La Mera, wykorzystywanego w komercyjnych konden-
sacyjnych generatorach aerozoli testowych (np. model 3475 firmy TSI Inc.).
Rys.4.30. (a) Zasada działania generacji kondensacyjnej w inhalatorze CAG: 1 – pompka roztworu
leku, 2 – układ grzejny, 3 –przesycona para roztworu, 4 – kondensujące krople aerozolu;
(b) widok chmury aerozolu [na podstawie 4.16].
Z kolei technika sublimacji/resublimacji leku w postaci ciała stałego została zasto-
sowana w systemie inhalacyjnym znanym pod nazwą Staccato (Alexca Pharmaceuti-
cals) przedstawionym na rysunku 4.31. Dawka leku jest napylona na matrycę metalo-
wą, która ulega podgrzaniu w momencie zarejestrowania podciśnienia w ustniku (au-
to-synchronizacja). Półsekundowe podgrzanie powoduje sublimację leku, pary którego
po przedostaniu się na zewnątrz ustnika ulegają resublimacji w formie cząstek aerozo-
lowych. Autorzy tego rozwiązania twierdzą, że dzięki skróceniu czasu podgrzewania
leku, nie dochodzi do jego dekompozycji termicznej. Urządzenie Staccato jest wyposa-
żone w mikroprocesor sterujący jego działaniem i może posiadać wyświetlacz LCD.
Może ono działać jako inhalator jedno- lub wielodawkowy. Obecnie prowadzone są
próby kliniczne zastosowania systemu inhalacyjnego Staccato do podawania leków
wziewnych.
(a)
(b)
1 2 3 4
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
115
Rys. 4.31. Schemat budowy inhalatora kondensacyjnego Staccato: 1 – bateria zasilająca,
2 – mikroprocesor sterujący, 3 – płytka z napyloną dawką leku, 4 – element grzejny, 5 - ustnik
[na podstawie materiałów reklamowych producenta].
Elektronicznie sterowane systemy adaptacyjne
Pod określeniem układów adaptacyjnych np. Adaptive Aerosol Delivery (AAD, Pro-
file Pharmaceutics/ Respironics) kryją się zaawansowane technologicznie nebulizato-
ry umożliwiające podawanie leku wziewnego w sposób dostosowujący tryb dozowania
do aktualnego sposobu oddychania. Celem takiej koncepcji podawania leku inhalacyj-
nego jest zmniejszenie różnic osiąganej dawki dostarczanej z nebulizatorów u różnych
pacjentów, minimalizacja emisji (strat) aerozolu do otoczenia oraz ułatwienie po-
prawnego stosowania inhalacji przez pacjentów z różnych grup wiekowych. Jak
wspomniano w podrozdziale 4.2, jedną z podstawowych wad konwencjonalnych nebu-
lizatorów jest trudna do przewidzenia dawka leku inhalacyjnego deponująca się w
układzie oddechowym. Dodatkowo ocenia się, że w przypadku nebulizacji klasycznej
występuje duży międzyosobniczy rozrzut depozycji.
W inhalatorach typu AAD zastosowano czujniki, które umożliwiają ciągłe monito-
rowanie przepływu oddechowego, oraz układ elektroniczny, dostosowujący we wła-
ściwy sposób tryb dawkowania aerozolu do przebiegu krzywej oddechowej. W oparciu
o analizę dynamiki trzech kolejnych wdechów, w trakcie dalszych inhalacji układ ak-
tywuje pulsacyjne dawkowanie aerozolu jedynie w pierwszej fazie wdechu i przez czas
równy połowie trwania wdechu, co pokazuje rysunek 4.32. Zapewnia to precyzyjne
1
2
3
4
5
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
116
podanie dawki w chwili, gdy ma ona największą możliwość penetracji w głąb drzewa
oskrzelowego.
Rys. 4.32. Zasada działania systemu AAD [na podstawie materiałów reklamowych producenta:
ineb.respironics.com].
Pierwszym urządzeniem realizującym taki tryb działania jest nebulizator pneuma-tyczny HaloLite AAD z roku 1997 przedstawiony na rysunku 4.33a. W czasie typowego zabiegu dostarcza on dawkę leku w ilości około 0,25 ml. Wadą urządzenia jest jednak znaczna objętość martwa (objętość leku pozostająca w inhalatorze, nie dająca się prze-tworzyć na aerozol). Inhalatorem drugiej generacji jest inhalator Prodose AAD (rysu-nek 4.33b). Posiada on wyświetlacz LCD informujący pacjenta o przebiegu procesu podawania leku, a także cechuje się ulepszonym sposobem sterowania zabiegiem. W miejsce stałego algorytmu sterowania, jaki stosowano w HaloLite AAD, urządzenie Prodose AAD korzysta z danych zawartych w wymiennym module pamięci (tzw. AAD Disc). Dane te są odrębnie zaprogramowane w zależności od rodzaju stosowanego leku i jego stężenia. Oba urządzenia współpracują z przenośnymi sprężarkami. Najnow-szym inhalatorem tego typu jest opracowany we współpracy z firmą Orion układ I-neb AAD (rysunek 4.33c), działający na zasadzie atomizacji przez wibrującą płytkę poro-watą i wykorzystujący wszystkie zalety modelu Prodose AAD, tzn. technologię AAD Disc oraz wyświetlacz poprawiający współpracę pacjenta z inhalatorem. Dzięki nowej metodzie atomizacji, I-neb AAD jest urządzeniem niewielkich rozmiarów (150 x 65 x 45 mm), lekkim (210 g) i cichym w działaniu. Umożliwia on emisję dawek z zakresu 0,25-1,4 ml i charakteryzuje się niewielką objętością martwą (0,1 ml).
monitorowanie trzech oddechów
pulsacyjne podawanie aerozolu tylko w pierwszej fazie wdechu
wdech
natężenie przepływu powietrza
wydech
czas
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
117
Rys. 4.33. Systemy AAD: (a) HaloLite AAD, (b) Prodose AAD, (c) I-neb AAD
[na podstawie materiałów reklamowych producenta: ineb.respironics.com].
4.6. Kierunki optymalizacji rozwiązań technicznych w inhalatorach medycznych
Omówione wcześniej przykłady rozwiązań konstrukcyjnych inhalatorów różnego
typu wskazują na utrzymywanie się tendencji do opracowywania nowych lub ulepsza-
nia istniejących układów do podawania leków inhalacyjnych. Ich celem jest poprawa
skuteczności dostarczania leków do układu oddechowego przy jednoczesnej optymali-
zacji kosztów wytwarzania produktu leczniczego i jego stosowania. Niewątpliwą rolę
ma w tym zakresie do spełnienia inżynieria procesowa, dysponująca narzędziami do
analizy dynamiki przepływów oraz przebiegu procesów w układach aerozolowych
(m.in. transport konwekcyjny, dyfuzja, odparowanie kropel, ich koalescencja, de-
agregacja zespołów cząstek, itd.). Jak już wiemy, kontrolowanie tych efektów ma pod-
stawowe znaczenie na etapie wytwarzania produktów inhalacyjnych, przy generacji
aerozolu w medycznych urządzeniach rozpraszających oraz podczas jego przepływu w
drogach oddechowych. Do najistotniejszych zagadnień, które należy uwzględnić przy
projektowaniu i optymalizacji urządzeń inhalacyjnych należą:
1. dobór rodzaju układu generacji aerozolu,
2. dobór odpowiedniego oporu aerodynamicznego urządzenia rozpraszającego –
szczególnie istotny w przypadku pasywnych układów rozpraszania (np. inhala-
tory proszkowe),
3. cechy urządzenia związane z obsługą i ergonomią inhalatora,
(a) (b) (c )
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
118
4. przewidywana cena produkcji inhalatora.
Pierwsze dwa elementy obejmują projekt wewnętrznej struktury inhalatora oraz
ustnika w taki sposób, aby z inhalatora mogła być emitowana w sposób powtarzalny
odpowiednia dawka leku w postaci cząstek aerozolowych o pożądanej wielkości i
prędkości. Ergonomia i sposób obsługi współdecydują o efekcie działania urządzenia,
muszą bowiem pozwalać na łatwe, niezawodne i skuteczne użycie inhalatora przez
pacjentów o różnym stopniu współpracy i różnej funkcji oddechowej.
Spośród wymienionych powyżej cech, wysoka cena produkcji systemu inhalacyj-
nego może stać się, pomimo jego bardzo dobrych parametrów technicznych, podsta-
wowym ograniczeniem sukcesu rynkowego. Choć w chwili obecnej coraz częściej po-
żądane przez nabywców są urządzenia o wysokim stopniu zaawansowania technolo-
gicznego, pełniące niekiedy rolę swego rodzaju „gadżetów”, to jednak wydaje się, że
przypadku leków inhalacyjnych o masowym zastosowaniu, urządzenia takie zająć mo-
gą jedynie niewielką część rynku, ustępując pierwszeństwa inhalatorom o prostej bu-
dowie i obsłudze, a przez to tanim i niezawodnym. Na potwierdzenie tezy o przewadze
prostych rozwiązań technicznych nad drogimi i zaawansowanymi układami inhalacyj-
nymi można przytoczyć historię rozwoju aktywnego inhalatora proszkowego do po-
dawania insuliny. Jego koncepcja, pod pierwotną nazwą Inhale, powstała w latach 90
w kalifornijskiej firmie Profile Therapeutics (później: Nektar Therapeutics). Inhalator
ten składał się z aktywowanego mechanicznie pneumatycznego układu rozpraszania
proszku oraz komory zawieszenia aerozolu, z której pacjent wdychał lek do płuc - ry-
sunek 4.34. Insulina w dawkach po 1 lub 3 mg była pakowana w specjalne blistry.
Równolegle do prac nad optymalizacją konstrukcji inhalatora prowadzono badania
nad odpowiednią formulacją proszku, przy istotnym wkładzie metodyki z zakresu in-
żynierii cząstek. Wdrożeniem produktu, który otrzymał nazwę handlową Exubera,
zajęła się firma Pfizer. Po kosztownych i długotrwałych badaniach klinicznych, pro-
dukt uzyskał dopuszczenie na rynek do stosowania u osób cierpiących na cukrzycę I i
II typu, jednak wkrótce okazało się, że ze względu na wysoką cenę terapii, produkt
inhalacyjny nie był w stanie konkurować z tradycyjną insuliną podawaną w zastrzy-
kach. Insulina wziewna była więc przepisywana jedynie pacjentom, u których częste
iniekcje nie były możliwe (np. osoby panicznie bojący się zastrzyków), zaś dodatkowo
z grupy tej wyeliminowani zostali palacze tytoniu. To ostatnie ograniczenie wiązało się
z niepewnością co do bezpieczeństwa chronicznego wdychania aerozolu insuliny, gdyż
wśród ponad 4500 pacjentów uczestniczących w próbach klinicznych Exubery, u sze-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
119
ściu osób stwierdzono rozwój raka płuc (dla porównania - tylko u jednego pacjenta z
podobnie licznej grupy przyjmującej placebo). Kwestia ta nie została całkowicie roz-
strzygnięta, ze względu na fakt, że osoby uczestniczące w badaniach były w przeszłości
palaczami papierosów, co uniemożliwiło jednoznaczne wykazanie związku między
inhalacjami insuliny a powstaniem nowotworu.
Rys.4.34. Inhalator insuliny wziewnej Exubera: a) złożony do przechowywania, b) gotowy do
działania (po rozłożeniu), c) w trakcie użycia. Oznaczenia: 1– ustnik, 2 – komora zawieszenia
aerozolu, 3 - blistry ze sproszkowaną insuliną [na podstawie materiałów producenta].
Wszystkie wymienione problemy spowodowały, że firma Pfizer w październiku
2007 r., czyli po roku od rozpoczęcia sprzedaży, podjęła decyzję o wycofaniu produktu
z rynku. Jako podstawową przyczynę firma podała małą popularność Exubery na sku-
tek złej akceptacji produktu przez lekarzy i pacjentów. Złożyły się na to bez wątpienia
także wysoka cena oraz skomplikowana obsługa aktywnego inhalatora proszkowego
wraz z niedogodnością jego użycia, wynikającą ze zbyt dużych gabarytów (nie był to
inhalator kieszonkowy). Wskazuje to na znaczenie wspomnianego wcześniej problemu
optymalizacji inhalatorów również pod względem ergonomicznym i ekonomicznym.
To właśnie ze względu na wspomniany czynnik ekonomiczny, najwięcej działań
mających na celu poprawę skuteczności dostarczania leków odnotowuje się w obsza-
1
2
3
(a)
(b) (c)
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
120
rze inhalatorów proszkowych. Wśród cech pożądanych w optymalnym DPI można
wymienić następujące [4.13]:
a) inhalator powinien być łatwy w obsłudze, niezawodny, tani i przenośny,
b) dawka dostarczana powinna być niezależna od przepływu powietrza i niezmienna
w trakcie stosowania produktu,
c) dawka cząstek drobnych powinna być zmaksymalizowana i powtarzalna, co można
osiągnąć przez minimalizację oddziaływań adhezyjnych proszek-elementy inhala-
tora oraz lek-nośnik oraz przez zastosowanie efektywnego układu de-agregacji
proszku,
d) pożądane jest, aby inhalator był wielodawkowy i posiadał wskaźnik lub licznik
wyzwolonych/pozostających dawek (jest to jednak osobny problem konstrukcyj-
ny, który istotnie podnosi złożoność i cenę urządzenia, więc stoi w sprzeczności z
wymaganiem z punktu a).
Optymalizując inhalator proszkowy należy więc zwrócić uwagę zarówno na wła-
ściwości formulacji proszku, jak i na konstrukcję inhalatora oraz materiały, jakie są w
nim wykorzystywane. W tej ostatniej kwestii chodzi głównie o odpowiednie własności
elektrostatyczne polimerów, z których wykonano inhalator, oraz materiałów tworzą-
cych opakowanie leku (kapsułka, blister, itp.). Mówiąc o wpływie konstrukcji inhalato-
ra na dawkę i jakość emitowanego leku aerozolowego, trzeba mieć na uwadze nie tylko
zdolność uzyskiwania wymaganego rozproszenia proszku, ale także sposób jego reali-
zacji (np. są układy, w których proces ten wiąże się z silną tryboelektryzacją).
Z przedstawionych rozważań wynika, że w przypadku produktów z grupy DPI
przedmiotem nowatorskiego opracowania inżynierskiego powinien być kompleksowy
system inhalacyjny, na który składa się inhalator wraz z przeznaczonym do niego
proszkiem leczniczym. Warto podkreślić, że nawet niewielka zmiana proporcji nośnik-
API w formulacji może prowadzić do wyraźnej zmiany jakości uzyskiwanego aerozolu.
Nie należy zatem oczekiwać, że ten sam inhalator będzie odpowiedni dla proszków o
różnych właściwościach lub, że konkretny proszek leczniczy po przeniesieniu do inne-
go inhalatora będzie ulegał rozproszeniu w podobnym stopniu jak w oryginalnym
urządzeniu dla niego zoptymalizowanym. Zasada ta ma zastosowanie w szczególności
w stosunku do proszków nowych substancji leczniczych dostarczanych do płuc (np.
wspomnianej insuliny wziewnej), kiedy klasyczne konstrukcje inhalatorów, opraco-
wane dla leków podawanych w astmie lub POChP, mogą zupełnie się nie sprawdzać.
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
121
Dodatkowo, przy lekach drogich oraz o dużej aktywności, na znaczeniu zyskuje do-
kładność dawkowania i precyzyjne dostarczenie API do miejsca depozycji. Wynika to
zarówno ze względów ekonomicznych (drogie substancje lecznicze), jak i ze względów
bezpieczeństwa stosowania danego leku. Wymagane dawki mogą być w tym przypad-
ku znacznie niższe, z drugiej jednak strony niewielkie wahania w ilości leku dostar-
czonego do miejsca przeznaczenia mogą powodować silnie zróżnicowane efekty far-
makologiczne.
W odniesieniu do klasycznych leków przeciwastmatycznych, najtańszą drogą in-
nowacji wydaje się być dopracowywanie formulacji do już istniejących DPI, ewentual-
nie mało kosztowna poprawa obecnych urządzeń. Dużo droższy wariant to opracowa-
nie nowej konstrukcji inhalatora. Jako przykład stosunkowo prostych modyfikacji kon-
strukcyjnych inhalatorów proszkowych można podać zastosowanie przystawki typu
„spejser” do inhalatora DPI, której zadaniem jest spowolnianie chmury wdychanego
aerozolu proszkowego w celu zmniejszenia impakcyjnego wydzielania cząstek w gar-
dle [4.17]. W podobny sposób można poprawić penetrację leku do dolnych dróg odde-
chowych stosując przystawkę częściowo dławiącą przepływ w ustniku niskooporowe-
go inhalatora proszkowego [4.18]. Inną zaproponowaną koncepcją zwiększającą efek-
tywność inhalatora DPI może być zastosowanie przerywacza przepływu, który wywo-
łując fluktuacje prędkości przepływu powietrza podczas porywania proszku, poprawia
jakość inhalowanego aerozolu [4.9].
W obszarze nowych formulacji istnieje szereg innowacyjnych koncepcji mających
na celu uzyskanie proszków o lepszych właściwościach inhalacyjnych, przede wszyst-
kim proszków nisko-adhezyjnych i/lub kompozytowych tj. zawierających więcej niż
jedną substancję aktywną [4.4, 4.19, 4.20]. W tym drugim, przypadku możliwe jest
uzyskanie wieloskładnikowego leku inhalacyjnego, którego zastosowanie powoduje,
że w pojedynczej inhalacji można podawać kilka leków o synergicznym działaniu. Nie
bez znaczenia jest tutaj fakt, że leki te równocześnie docierają w to samo miejsce
(wszystkie wchodzą w skład każdej cząstki aerozolowej), co odróżnia je od leków tzw.
kombinowanych, będących mieszanką cząstek dwóch rodzajów leku.
W tym podrozdziale skoncentrowaliśmy się głównie na zasadniczych kwestiach
dotyczących usprawnienia działania i poprawy jakości działania inhalatorów prosz-
kowych, uznając, że jest to obszar, w którym odpowiednie zastosowanie może znaleźć
inżynieria chemiczna i procesowa. W miarę rozwoju nowych koncepcji terapii inhala-
cyjnych (podawanie szczepionek, leków terapii genowej, hormonalnych, przeciwbólo-
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
122
wych, itd.), zagadnienia te zyskają na znaczeniu i będą decydowały o dalszych możli-
wościach rozwoju aerozoloterapii.
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 4.
[4.1] Newman S. Respiratory drug delivery. Essential theory and practice. RDD Online-
VCU, Richmond (2009).
[4.2] Sosnowski T.R. Atomization of medicinal solutions in pneumatic spraying device.
8th WCCE, Montreal 23-27.08.2009, electronic material no. 1191 (2009).
[4.3] Sosnowski T.R., Gradoń, L. Modification of inhalable powders by pulmonary sur-
factant components adsorbed on droplets during spray-drying process. Coll.
Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 365, 56-61 (2010).
[4.4] Sosnowski T.R Gradoń L. Aerosolization and surface properties of a composite
powder drug carrier. Chem Proc. Eng. 31, 185-197 (2010).
[4.5] Mitra R, Pezron I., Li Y., Mitra A.K. Enhanced pulmonary delivery of insulin by
lung lavage fluid and phospholipids, Int. J. Pharmaceutics 217, 25–31 (2001).
[4.6] Henczka M. Modelowanie procesów wytwarzania proszków przy użyciu płynów w
stanie nadkrytycznym. OWPW, Warszawa (2008).
[4.7] Sosnowski T.R., Gradoń L., Smolińska A. Wpływ aranżacji przepływu powietrza na
proces aerozolizacji leków. Inż. Aparat. Chem. 45 (5s), 123-125 (2006).
[4.8] Gac J., Sosnowski T.R., Gradoń L. Turbulent flow energy for aerosolization of
powder particles. J. Aerosol Sci. 39, 113-126 (2008).
[4.9] Sosnowski T.R. Gradoń L. Improvement of pharmaceutical powder aerosolization
by flow intermittence. In: Respiratory Drug Delivery 2008 (Ed. R.N. Dalby), Da-
vis Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 977-981 (2008).
[4.10] Moskal A., Sosnowski T.R. Estimation of aggregates break-up conditions in the
model resuspension chamber. In: Respiratory Drug Delivery 2008 (Ed. R.N. Dal-
by), Davis Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 969-972 (2008).
[4.11] Sosnowski, T.R., Gradoń L. Badanie oporów aerodynamicznych inhalatorów
proszkowych. Inż. Chem. Proces. 25, 1619-1625 (2004).
[4.12] Gradoń L., Sosnowski T.R., Rumiński W., Szwast M., Pirożyński M, Han S. Inhaler
for powder drug administration. Europejskie zgłoszenie patentowe nr
PCT/PL2008/000039, publ. No. WO/2008/156381 (2008).
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
123
[4.13] Islam N., Gladki, E. Dry powder inhalers (DPIs)—A review of device reliability
and innovation. Int. J. Pharm. 360, 1–11 (2008).
[4.14] Behr J. et al. Lung deposition of a liposomal cyclosporine A inhalation solution in
patients after lung transplantation. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 22, 121-30
(2009).
[4.15] Ciach T. Alternatywne systemy podawania leków. OWPW, Warszawa (2009).
[4.16] Shen X., Hindle M., Byron P.R. Effect of energy on propylene glycol aerosols us-
ing the capillary aerosol generator. Int. J. Pharm. 275, 249–258 (2004).
[4.17] Matida E. A., Finlay W. H., Rimkus M., Grgic B., Lange C. F. A new add-on spacer
design concept for dry-powder inhalers. J. Aerosol Sci. 35, 823-833 (2004).
[4.18] Janaszek M. Nowe konstrukcje inhalatorów medycznych. Praca magisterska, WI-
ChiP PW (2010).
[4.19] Gradoń L., Sosnowski T.R., Pirożyński M. Composite carrier for powdery drugs, a
method of the carrier manufacturing and a plant for manufacturing the compo-
site carrier particles. Europejskie zgłoszenie patentowe PCT/PL2009/000036,
publ. No. WO/2009/131473 (2009).
[4.20] Odziomek M., Sosnowski T.R., Gradoń L. Otrzymywanie i właściwości kompozy-
towych cząstek proszków do inhalacji. Inż. Aparat. Chem. 49(2), 91-92 (2010).
4. ZASADA DZIAŁANIA I KONSTRUKCJA INHALATORÓW MEDYCZNYCH
124
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
125
5. Metody pomiaru właściwości aerozolu leczniczego
oraz badań jakościowych produktów inhalacyjnych
5.1. Kryteria oceny aerozolu inhalacyjnego
Leki inhalacyjne stanowią specyficzną grupę produktów leczniczych, gdyż cechuje
je niepewność dawki dostarczonej. Jak wiemy z poprzednich części książki, w przy-
padku aerozoli wziewnych dawka wprowadzona w głąb układu oddechowego jest
pochodną szeregu czynników natury fizycznej (m.in. wielkości dozy wyzwolonej z in-
halatora, stopnia rozproszenia cząstek aerozolowych, prędkości chmury aerozolu na
wlocie do układu oddechowego) i fizjologicznej (tj. zależnej od pacjenta - m.in. techniki
obsługi inhalatora, sposobu oddychania, stopnia obturacji dróg oddechowych). Dlatego
też opracowano specjalne kryteria oceny jakości produktów inhalacyjnych (tzn. sys-
temów lek-inhalator), które umożliwiają ustalenie poprawności i powtarzalności do-
starczania leku przy ich użyciu.
Zasady oceny powtarzalności dawki oraz jakości aerozolu inhalacyjnego są opu-
blikowane w farmakopei. W kraju obowiązuje Farmakopea Polska (będąca tłumacze-
niem Farmakopei Europejskiej), w której zagadnieniom na temat testowania produk-
tów inhalacyjnych poświęcono rozdział zatytułowany „Inhalanda”. Preparaty do inha-
lacji” oraz rozdział 9.1.18 pt. „Preparaty do inhalacji: pomiar aerodynamiczny wielko-
ści cząstek”. Zapisy te są w dużej mierze adaptacją uregulowań amerykańskich za-
mieszczonych w US Pharmacopeia (chapter <601>). Zawierają one opis technik i pro-
cedur pomiarów dawek oraz rozkładu wielkości cząstek leków inhalacyjnych. Pomiary
takie są wymagane przy opracowywaniu, rozwoju, wdrażaniu i rejestrowaniu układów
podawania leków inhalacyjnych, a także podczas rutynowej kontroli jakości produk-
tów kierowanych na rynek.
Farmakopea dzieli leki inhalacyjne na preparaty ciekłe, do których zalicza roztwo-
ry i zawiesiny (preparaty te są określane w farmakopei jako „płynne”) oraz proszki do
inhalacji. Farmakopea zwraca uwagę na konieczność przetestowania szeregu parame-
trów jakościowych, z których najważniejszymi są:
1. dawka (masa) emitowana (emitted dose ED, emitted mass EM), czasem nazy-
wana też dawką dostarczoną (delivered dose DD) - wyrażana w mikro- albo mi-
ligramach na dawkę;
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
126
2. dawka odmierzona (metered dose, MD) - wyrażana w mikro- albo miligramach
na dawkę;
3. dawka (masa) cząstek drobnych (fine particle dose FPD, fine particle mass
FPM), określana w polskiej farmakopei jako „dawka wziewalna” - wyrażana w
mikro- albo miligramach na dawkę;
4. udział masy cząstek drobnych (fine particle fraction FPF) - wyrażany w procen-
tach.
Pod pojęciem dawki zawsze rozumie się masę jedynie substancji czynnej, czyli API, z
pominięciem nośnika i substancji wspomagających obecnych w formulacji. Określenie
dawka odmierzona (MD) oznacza masę leku, która została poddana aerozolizacji w
inhalatorze - np. dawka proszku, która opuściła kapsułkę lub została wysypana z za-
sobnika (rezerwuaru) czy też porcja leku, która opuściła pojemnik ciśnieniowy. W za-
sadzie powinna być ona co do wartości identyczna jak nominalna dawka leku podana
w specyfikacji produktu. Jest jednak ona zwykle wyższa od dawki emitowanej ED
(zwanej też dawką dostarczoną DD), przez którą rozumie się masę leku, która opuściła
inhalator w formie aerozolu. Różnicę między MD i ED stanowi masa leku, który został
zatrzymany w inhalatorze. Odnosząc wartość ED do MD wylicza się udział dawki wy-
emitowanej (emitted fraction: EF).
W badaniach jakościowych produktu leczniczego istotna jest powtarzalność da-
wek na różnych etapach zużycia inhalatora oraz powtarzalność występująca dla róż-
nych egzemplarzy bądź też różnych partii produktu. Tzw. jednolitość dawki dostar-
czanej (DDU, delivered dose uniformity), czyli jej powtarzalność jest określana przy
zastosowaniu przyrządu zwanego w skrócie DUSA (dose uniformity sampling appara-
tus), którego schemat przedstawiono na rysunku 5.1. Stosowany w farmakopei termin
„dawka dostarczona” nie jest precyzyjny, gdyż faktycznie określa się tutaj całkowitą
dawkę aerozolu wyemitowanego z inhalatora, a nie dawkę aerozolu mającego zdolność
penetracji do płuc.
W przypadku inhalatorów typu pMDI kryterium jednolitości wymaga, aby 9 na 10
badanych dawek mieściło się w granicach 75-125% masy dawki deklarowanej (śred-
niej), a jednocześnie aby żadna z dawek nie wypadała poza zakres 65-135%. Badania
dla pMDI prowadzi się przy przepływie powietrza zasysającego 28,3 dm3/min (± 5%)
– wartość ta jest przeliczeniem anglosaskiej standardowej wartości strumienia równej
1 ft3/min (CFM - cubic feet per minute). Należy dodatkowo spełnić odpowiednie wa-
runki dotyczące wstrząsania pojemnika z lekiem (jeśli jest to zalecane w instrukcji
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
127
stosowania produktu), wyzwoleń wstępnych (tzw. priming) i wyzwoleń poza układ
badawczy (tzw. shot-to-waste). Chodzi o to, aby masa dawki określona w wyniku po-
miaru z zastosowaniem DUSA była reprezentatywna dla poprawnie wyzwolonych por-
cji leku.
Rys. 5.1.. Schemat przyrządu do pomiaru powtarzalności dawki emitowanej (DUSA):
1 – inhalator, 2 – adapter doszczelniający ustnik na wlocie do przyrządu, 3 – uszczelka (o-ring),
4 – filtr, 5 – wylot z siatką podpierającą filtr, 6 – podłączenie do pompy próżniowej
[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
W przypadku inhalatorów proszkowych badanie wykonuje się w specjalnym układzie zilustrowanym schematycznie na rysunku 5.2. Warunkiem poprawnego te-stowania działania inhalatorów DPI jest zastosowanie przepływu powietrza QSTD, przy którym w inhalatorze odnotowywany jest spadek ciśnienia wynoszący 4000 Pa (4 kPa, czyli 40,8 cm słupa H2O). Warunek ten ma zapewnić podobieństwo działania inhalato-rów proszkowych w przypadku, gdy wykazują one różne opory przepływu. Znając współczynnik oporów własnych danego inhalatora proszkowego RD (por. równanie 4.17), odpowiedni przepływ QSTD [dm3/min] można określić z zależności:
Ï´ïð � R,u:\�V¢ (5.1)
gdzie wartość RD jest wyrażona w [hPa0,5 min dm-3]. W badaniach wymagane jest rów-nież, aby przez inhalator przepłynęły 4 litry powietrza. Wynika stąd, że czas działania inhalatora podczas testu powinien wynosić:
x´ïð � :\�¿ñòó (5.2)
1
2
3
4
5 6
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
128
przy wartości strumienia objętościowego QSTD wyrażonej w [dm3/min]. W przypadku DPI o niskich oporach (RD < 0,063 hPa0,5 min dm-3), natężenie przepływu wywołujące wymagany spadek ciśnienia przekracza wartość 100 dm3/min. Wówczas farmakopea zaleca wykonywanie pomiarów przy przepływie równym dokładnie 100 dm3/min (±5%), skąd wynika również wartość x´ïð � 2,4 s.
Rys. 5.2. Zestaw badawczy do pomiaru tzw. jednolitości dawki dostarczanej (DDU) z inhalatorów
proszkowych: 1 – inhalator DPI, 2 – aparat DUSA, 3 – zawór regulacyjny, 4 – elektromagnetyczny
zawór dwudrożny z wyłącznikiem czasowym, P0, P1, P2 – manometry.
Procedura badania w układzie naszkicowanym na rysunku 5.2. przedstawia się następująco.
1. W pierwszej kolejności należy określić przepływ QSTD, przy którym w inhala-torze odnotowuje się spadek ciśnienia 4 kPa (∆P = Patm – P0). Przepływ ten moż-na zmierzyć lub wyliczyć w oparciu o znaną współczynnika oporów własnych inhalatora proszkowego, jeśli jest ona znana (równanie 5.1).
2. Przepływ powietrza przez układ należy wyregulować na wartość QSTD przy pomocy zaworu 3.
3. Zapewniony musi zostać odpowiedni stosunek ciśnień wskazywanych przez manometry P2 i P1 (P2/P1 ≤ 0,5), co zagwarantuje uzyskanie tzw. przepływu kry-tycznego. Spełnienie tego warunku zależy od wydajności zastosowanej pompy próżniowej.
4. Wyłącznik czasowy zaworu elektromagnetycznego należy nastawić na od-powiednią wartość x´ïð ( równanie 5.2).
Po spełnieniu powyższych warunków można przeprowadzić pomiar powtarzalności emisji dawki aerozolu. Masę leku zgromadzonego w aparacie DUSA oznacza się anali-
1 2
3 4
5
P1 P2 P0
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
129
tycznie w roztworze uzyskanym przez odmycie aparatu rozpuszczalnikiem odpowied-nio dobranym dla danej API. W badaniu DDU dla inhalatorów proszkowych dopuszcza się sytuację, gdy 2-3 dawki są poza zakresem 75-125% dawki średniej, lecz wówczas należy powtórzyć badania dla dodatkowych dwóch egzemplarzy inhalatora, aby wyka-zać, że maksymalnie w trzech na 30 prób przekroczono ten zakres (jednocześnie żaden test nie wyszedł poza zakres 65-135%).
W pomiarze rozkładu wielkości cząstek aerozolowych, który pozwala na okre-ślenie masy cząstek leku o wielkości umożliwiającej ich dotarcie do dolnych dróg od-dechowych, wykorzystuje się wielostopniowe impaktory lub płuczki zderzeniowe. Przyrządy te oraz procedurę postępowania opisano bardziej szczegółowo w podroz-dziale 5.3. Farmakopea określa omawianą procedurę badawczą jako „aerodynamiczny pomiar wielkości cząstek”. W badaniach z zastosowaniem impaktorów lub płuczek wymagane jest spełnienie warunku zachowania bilansu masy w odniesieniu do nieza-leżnie wykonanych pomiarów DDU, tj. potwierdzenie zebrania łącznej masy leku na poziomie 75-125% w stosunku do wyników uzyskanych przyrządem DUSA. Na pod-stawie badań z użyciem impaktorów określa się masę cząstek drobnych (farmakopea
określa je jako „wziewalne”), tj. cząstek o rozmiarach poniżej 5 µm. Udział masy czą-stek drobnych w masie leku wyemitowanego daje wartość udziału cząstek drobnych FPF:
FPF = (FPM/EM) ⋅ 100% (5.3)
Przed omówieniem zalecanych przez farmakopeę technik impaktorowych, krótko przedyskutujemy sens zaproponowanych kryteriów oceny wielkości cząstek.
5.2. Rozkład masowy wielkości cząstek aerozolowych
W podrozdziale 4.1. wstępnie scharakteryzowano pojęcia stosowane przy ocenie
rozkładu wielkości cząstek aerozoli i inhalacyjnych. Stwierdzono, że aerozole wytwa-
rzane w typowych inhalatorach (nebulizatorach, inhalatorach ciśnieniowych pMDI,
inhalatorach proszkowych) są polidyspersyjne, tzn. zawierają cząstki lub krople o róż-
nych rozmiarach. Oznacza to, że są one charakteryzowane przez pewne funkcje roz-
kładu ich wielkości. Rozkłady można charakteryzować przez wielkości średnie, które
mają sens statystyczny. Do najczęściej stosowanych należy wartość średnicy cząstki
odpowiadającej medianie rozkładu masowego (MMD – mass median diameter). Posłu-
gując się tą wartością do charakteryzowania aerozolu należy wyraźnie podkreślić jej
sens fizyczny. Dzieli on rozkład skumulowany na dwie równe części, a więc połowa
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
130
masy rozważanego aerozolu jest zawarta w cząstkach o średnicy mniejszej niż MMD,
zaś pozostałe 50% masy tworzą cząstki o średnicy od niej większej. Zilustrowano to na
przykładowym rozkładzie pokazanym na rysunku 5.3.
Rys. 5.3. Przykładowy skumulowany masowy rozkład wielkości cząstek aerozolu medycznego.
Jeśli rozważany rozkład wielkości jest oparty o wartości średnicy aerodynamicz-
nej (zob. rozdział 2 – równanie 2.28), używa się wówczas wielkości MMAD (mass me-
dian aerodynamic diameter). MMD lub MMAD są więc wartościami czysto statystycz-
nymi i w ogólności możliwa jest sytuacja, że w badanym aerozolu w ogóle nie ma czą-
stek o średnicy równej dokładnie tym wartościom.
Z wykresu masowego rozkładu skumulowanego (inaczej: dystrybuanty rozkładu
masowego) można określić również tzw. wartość FPF (fine particie fraction), oznacza-
jącą procentowy udział masowy cząstek mniejszych od 5 µm w całkowitej masie anali-
zowanych cząstek aerozolowych. Różna szerokość rozkładów wielkości cząstek emi-
towanych z różnych inhalatorów może sprawić, że pomimo zbliżonej (lub nawet iden-
tycznej) wartości FPF, wartość średnicy MMD lub MMAD dla badanych aerozoli może
być różna. Ilustruje to rysunek 5.4, na którym przedstawiono dwie przykładowe dys-
trybuanty rozkładu masowego.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0.1 1 10
Ud
zia
ł ma
sow
y s
ku
mu
low
an
y [
%]
Wielkość cząstki [µm]
MMD
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
131
Rys. 5.4. Ilustracja dwóch rozkładów wielkości cząstek o różnych wartościach MMAD
przy jednakowej wartości FPF.
Rozkład oznaczony jako A charakteryzuje się wartością MMAD wynoszącą około 5,5
µm, zaś rozkład B – około 6 µm. W obu przypadkach obserwujemy jednak tę samą
wartość FPF, a więc z punktu widzenia wymagań farmakopei, oba aerozole będą jako-
ściowo równoważne pod względem możliwości depozycji w układzie oddechowym.
Jednocześnie warto zauważyć, że skoro FPF dla inhalatorów wynosi typowo 20-40%,
oznacza to, że średnica MMAD musi być większa od 5 µm (MMAD odpowiada bowiem
wyższej wartości na wykresie analizowanej dystrybuanty rozkładu wielkości cząstek,
tj. 50%). W literaturze przedmiotu odnotowuje się jednak pewne niekonsekwencje w
ocenie wymienionych parametrów, gdyż często wartość MMAD jest określana w opar-
ciu o analizę wielkości cząstek zgromadzonych wewnątrz impaktora, tj. z zaniedba-
niem portu wlotowego i preseparatora (zob. podrozdziały 5.3-5.4). Jednak udział czą-
stek zdeponowanych w tych elementach impaktora bierze się pod uwagę przy okre-
ślaniu FPD i FPF. Sprawia to, że podawana wartość MMAD, często będąca na poziomie
2-4 µm, odnosi się jedynie do cząstek z zakresu poniżej 10 µm (górny zakres odcięcia
wewnątrz impaktora), nie zaś do wszystkich, które opuściły inhalator. Taka informacja
jest zatem myląca.
Warto również zauważyć, że przyjęcie wartości 5 µm jako limitu rozmiaru cząstek
odpowiednich do inhalacji jest umowne, gdyż wynika z przyjęcia tezy, że cząstki o tej
wielkości z największym prawdopodobieństwem penetrują do drzewa oskrzelowego i
0102030405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Ud
ział
[%
]
Aerodynamiczna średnica cząstki [µm]
A
B
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
132
osadzają się w nim. Co ciekawe, żaden z impaktorów wskazanych przez farmokopeę
(urządzenia opisane w części 5.3) nie posiada stopni separacyjnych ze średnicą odcię-
cia cząstek o rozmiarze wynoszącym dokładnie 5 µm. Powoduje to, że wartości FPF i
FPD muszą być zawsze interpolowane w oparciu o masy cząstek zgromadzonych na
sąsiadujących stopniach, na których wydzielane są cząstki o średnicy aerodynamicznej
mniejszej oraz większej niż 5 µm.
5.3. Zalecenia farmakopei dotyczące sposobu pomiaru wielkości cząstek inhalacyjnych
Jak już zaznaczono, zgodnie z zaleceniami farmakopei aerozol emitowany z inhala-
tora powinien być oceniany pod względem powtarzalności masy dawek leku oraz
udziału tzw. cząstek drobnych (wziewalnych), zdefiniowanych jako cząstki o średnicy
aerodynamicznej mniejszej bądź równej 5 µm. Pojęcie średnicy aerodynamicznej jest
stosowane w celu ułatwienia bezpośredniego przenoszenia wyników z analiz impakto-
rowych. Jej definicja została już podana w rozdziale 2. Dla aerozoli nebulizowanych z
rozcieńczonych roztworów wodnych aerodynamiczne średnice cząstek są praktycznie
równe rzeczywistym średnicom geometrycznym, zaś dla leków proszkowych, gdzie
gęstość substancji leczniczej rzadko jest wyższa niż 1500 kg/m3, wartość dae nie prze-
kracza 1,25 dg. Milcząco zakłada się, że cząstki proszku mają kształt zbliżony do kuli-
stego, a zatem używanie pojęcie „średnica” jest tu uzasadnione.
Urządzeniami dedykowanymi do pomiarów zgodnymi z wytycznymi farmakopei
są impaktory lub płuczki zderzeniowe (impinger). Oba typy aparatów działają w opar-
ciu o zasadę klasyfikacji bezwładnościowej. Do tej grupy instrumentów pomiarowych
należą:
• płuczka jednostopniowa, szklana (Single-Stage Glass Impinger, SSGI) – wg.
nomenklatury farmakopei jest to aparat typu A
• płuczka wielostopniowa (Multi-Stage Liquid Impinger, MSLI) – tzw. aparat
typu C
• impaktor kaskadowy Andersena (Andersen Cascade Impactor, ACI) – tzw.
aparat typu D
• impaktor nowej generacji (New Generation Impactor, NGI) – tzw. aparat ty-
pu E.
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
133
Impaktory te zostaną kolejno omówione w tym podrozdziale. W powyższym zestawie-
niu nie ma aparatu z oznaczeniem „typ B”. Był nim w farmakopei amerykańskiej tzw.
impaktor Marple-Millera, który został wycofany z użycia.
Klasyfikacja cząstek w wymienionych układach wielostopniowych (kaskadowych)
polega na wykorzystaniu różnic w bezwładności cząstek, które wynikają z ich różnej
wielkości i masy. W impaktorze, strumień aerozolu jest przyspieszany podczas prze-
pływu przez stopień zawierający kilkadziesiąt otworów (dysz) i gwałtownie zmienia
kierunek ruchu podczas opływu płaszczyzny (płytki) umieszczonej pod stopniem. Du-
że cząstki, o wystarczająco dużym pędzie, uderzają w płytkę i są na niej wydzielane,
zaś mniejsze są unoszone ze strumieniem gazu na kolejny stopień kaskady - rysunek
5.5.
Rys. 5.5. Schemat przepływu aerozolu i separacji cząstek w impaktorze kaskadowym
[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
W skład każdego poziomu impaktora wchodzi element (tzw. półka) zawierający kon-
centrycznie rozmieszczone dysze o ściśle określonych średnicach. Średnica dysz oraz
łączna powierzchnia ich przekroju jest coraz mniejsza na kolejnych poziomach impak-
tora, a więc aerozol jest coraz silniej przyspieszany, co umożliwia wydzielenie na ko-
lejnych stopniach cząstek o mniejszych rozmiarach. Najmniejsze cząstki, które opusz-
czają stopień impakcyjny położony najdalej od wlotu, są zatrzymywane na filtrze. Ma-
teriał zgromadzony na poszczególnych elementach zbiorczych impaktora jest odmy-
wany za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika, a następnie poddawany selektywnej
analizie ilościowej, na ogół z wykorzystaniem wysokociśnieniowej chromatografii cie-
czowej HPLC lub spektrofotometrii UV. Więcej informacji o realizacji pomiaru przed-
stawiono na końcu podrozdziału 5.3.
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
134
Proces depozycji cząstek aerozolowych w impaktorze jest charakteryzowany przez
bezwymiarową liczbę Stokesa (Stk – por. równanie 2.18), której wartość pozwala wy-
znaczyć minimalną średnicę aerodynamiczną deponowanych cząstek.
yz{ � FX(K-��Y D�fGå (5.4)
gdzie: dae – średnica aerodynamiczna cząstki [m], ρw – gęstość wody [kg/m3], Cc –
współczynnik Cunninghama [ - ], u – prędkość powietrza na wylocie z dyszy [m/s], µ -
lepkość dynamiczna powietrza [kg/(m s)]. Wielkość oznaczona jako W [m] jest odle-
głością otworów (dysz) od powierzchni zbiorczej (płytki), na której następuje depozy-
cja. Przyjmuje się, że dla wartości Stk >1 cząstka ulega depozycji bezwładnościowej.
Często do charakterystyki impaktorów kaskadowych wykorzystywany jest parametr
�yz{�� , czyli wartość pierwiastka z liczby Stokesa obliczonej w oparciu o średnicę
aerodynamiczną cząstek deponowanych na danym poziomie z 50%-ową sprawnością
(tzw. dae50). Na mocy wzoru (5.4) dostajemy:
����� � I �fGåFX(K& �yz{�� (5.5)
Przykładowe zależności sprawności depozycji na kolejnych stopniach impaktora
przedstawiono na rysunku 5.6.
Rys. 5.6 . Krzywe sprawności depozycji cząstek na kolejnych poziomach impaktora NGI przy
przepływie 60 dm3/min [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
η [%]
dae [µm]
σg =
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
135
W przypadku większej liczby poziomów może wystąpić nakładanie się krzywych
sprawności depozycji sąsiadujących pięter impaktora, co zmniejsza jego rozdzielczość
separacyjną. Dlatego ważne jest, aby przebieg krzywych sprawności depozycji był jak
najbardziej stromy. W taki sposób zaprojektowano impaktor nowej generacji (NGI)
omówiony w dalszej części rozdziału.
Klasyfikacja cząstek aerozoli inhalacyjnych jest prowadzona w impaktorach dzia-
łających przy ściśle zadanych przepływach aerozolu. W tabeli 5.1 zestawiono średnice
odcięcia dla różnych klasyfikatorów w zależności od zastosowanego objętościowego
strumienia aerozolu.
Tabela 5.1. Aerodynamiczne średnice odcięcia dla ACI i NGI [µm]
Nr stopnia -1 0 1 2 3 4 5 6 7
ACI (28,3 dm3/min) - 9,0 5,8 4,7 3,3 2,1 1,1 0,65 0,43
ACI (60 dm3/min) 9,0 5,8 4,7 3,3 2,1 1,1 0,7 0,4 -
NGI (15 dm3/min) - - 14,1 8,61 5,39 3,30 2,08 1,36 0,98
NGI (30 dm3/min) - - 11,7 6,40 3,99 2,30 1,36 0,83 0,54
NGI (60 dm3/min) - - 8,06 4,46 2,82 1,66 0,94 0,55 0,34
NGI (100 dm3/min) - - 6,12 3,42 2,18 1,31 0,72 0,40 0,24
Impaktor kaskadowy Andersena (ACI)
Impaktor kaskadowy Andersena (ACI - Andersen Cascade Impactor), określany
przez farmakopeę jako aparat typu D, przez wiele lat był najczęściej stosowanym kla-
syfikatorem do pomiaru wielkości cząstek aerozoli inhalacyjnych. Widok zestawionego
impaktora i jego wybranych części składowych przedstawia rysunek 5.7. ACI jest wy-
konany z metalu (aluminium, tytanu, stali nierdzewnej) i składa się z portu wlotowego
(tzw. USP throat), ośmiu poziomów o aerodynamicznych średnicach odcięcia z prze-
działu 0,4-10 µm, oraz filtra końcowego umieszczonego na wylocie z ostatniego stop-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I
nia kaskady. W tabeli 5.2. zestawiono liczbę i średnice
stopniach impaktora Andersena.
Rys. 5.7. Widok impaktora kaskadowego Andersena
(USP throat), 2 – kaskada stopni impakcyjnych, 3
4 – preseparator (do zastosowania z DPI), 5
[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
Tabela 5.2. Liczba i wymiary otworów na poszczególnych
Nr poziomu Liczba otworów0 1 2 4003 4004 4005 4006 4007 201
1
2
3
5
BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
136
kaskady. W tabeli 5.2. zestawiono liczbę i średnice otworów w poszczególnych
Andersena i jego wybranych elementów: 1- port wlotowy
kaskada stopni impakcyjnych, 3 – króciec podłączenia pompy próżniowej,
zastosowania z DPI), 5 – płytki zbiorcze, 6 – półka impaktora
[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
Tabela 5.2. Liczba i wymiary otworów na poszczególnych stopniach impaktora Andersena.
Liczba otworów Średnica otworu [µm] 96 2550 ± 25 96 1890 ± 25
400 914 ± 12,7 400 711 ± 12,7 400 533 ± 12,7 400 343 ± 12,7 400 254 ± 12,7 201 254 ± 12,7
3
4
5
6
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
137
W przypadku badania inhalatorów proszkowych zalecane jest stosowanie dodat-
kowo tzw. preseparatora, montowanego między portem wlotowym a kaskadą, którego
celem jest zatrzymanie gruboziarnistych cząstek laktozy. W badaniach proszków inha-
lacyjnych wymagane jest także powlekanie płytek oraz powierzchni portu wlotowego i
preseparatora cienką warstwą substancji zapobiegającej odbijaniu się i reemisji czą-
stek (np. gliceryna z domieszką związku powierzchniowo czynnego, olej nanoszony z
roztworu w alkoholu).
Impaktor podłączany jest do pompy próżniowej wymuszającej przepływ powie-
trza przez urządzenie, zaś badany inhalator umieszcza się w specjalnym doszczelnie-
niu w otworze portu wlotowego. Oryginalnie impaktor kaskadowy Andersena został
zaprojektowany do pracy przy przepływie 28,3 dm3/min (1 CFM). Do pomiarów przy
innych natężeniach przepływu (60 i 90 dm3/min) stosuje się zestawy modyfikujące
konstrukcję ACI. Po zebraniu cząstek leku, impaktor jest demontowany i każdy z jego
elementów jest osobno odmywany zadaną objętością odpowiedniego rozpuszczalnika
w celu uzyskania roztworów do analizy ilościowej API. Pomiar z wykorzystaniem tego
impaktora jest pracochłonny, wymaga dużej wprawy i dokładności działania obsługu-
jącej go osoby. Poważnym ograniczeniem jego stosowalności jest istnienie kalibracji
średnic odcięć jedynie dla wybranych przepływów (28,3 – 60 – 90 dm3/min). Wynika-
ją stąd trudności w określeniu rozkładu wielkości cząstek przy przepływach wymaga-
nych dla inhalatorów proszkowych DPI (QSTD - równanie 5.1). Między innymi z tego
powodu opracowany został nowy typ impaktora, NGI, który opisano w kolejnym pod-
rozdziale.
Impaktor nowej generacji (NGI)
Impaktor nowej generacji (NGI - Next Generation Impactor) został specjalnie za-
projektowany do badań cząstek aerozoli inhalacyjnych i występuje w farmakopei jako
aparat typu E. Charakteryzuje się on płaskim układem i składa się z ośmiu poziomów
separacyjnych - rysunek 5.8. Dzięki nowej konstrukcji, badania są tutaj szybsze niż z
wykorzystaniem ACI. Cząstki leku emitowane z inhalatora deponują się na płaskiej
powierzchni dna kuwet, do których po zakończeniu pomiaru wlewane są porcje roz-
puszczalnika w celu odmycia API. Dzięki temu wyeliminowano konieczność stosowa-
nia dodatkowych naczyń, co było konieczne w przypadku ACI. Impaktor NGI charakte-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
138
ryzuje się szerokim zakresem przepływów (30-100 dm3/min), dla których istnieje
precyzyjna kalibracja rozmiarów separowanych cząstek. Zapewnia on wymaganą kla-
syfikację cząstek o średnicach aerodynamicznych poniżej 5 µm (pięć poziomów w za-
kresie 0,5-5 µm) oraz charakteryzuje się niskimi stratami międzystopniowymi (poni-
żej 5%). Podobnie jak w ACI, przy badaniu substancji proszkowych wymagane jest tu
powlekanie ścianek dla uniknięcia reemisji zdeponowanego leku.
Rys. 5.8. Widok impaktora nowej generacji (NGI): 1 – port wlotowy, 2 – preseparator, 3 – króciec
podłączenia pompy próżniowej, 4 – pokrywa ze stopniami perforowanymi, 5 – taca z kuwetami
zbiorczymi [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
1
2
3
4
5
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
139
Płuczka wielostopniowa (MSLI)
Płuczka wielostopniowa (MSLI - Multi-Stage Liquid Impinger), czyli aparat typu C
według nomenklatury farmakopei, jest zbudowana z pięciu poziomów, które - za wy-
jątkiem ostatniego - są wypełniane porcjami 20 ml odpowiedniego rozpuszczalnika.
Urządzenie pokazano na rysunku 5.9. Zastosowanie warstwy cieczy w roli powierzchni
depozycji jest korzystne zwłaszcza w przypadku analizy aerozolu proszkowego, gdyż
eliminuje możliwość odbijania się lub reemisji cząstek. Takie rozwiązanie sprawia
jednak problemy związane ze stratami cieczy na skutek odparowania zwłaszcza, że
analiza w MSLI odbywa się typowo przy dość wysokim przepływie powietrza (60
dm3/min). Przyrząd ma ograniczoną rozdzielczość w przedziale wielkości najważniej-
szym z punktu widzenia aerozoloterapii, tj. 0,5 - 5 µm, dlatego stopniowo odchodzi się
od jego wykorzystania.
Rys. 5.9. Płuczka wielostopniowa MSLI: 1 – port wlotowy, 2 – stopnie impakcyjne, 3 – króciec
do podłączenia pompy próżniowej [na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
2
3
1
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
140
Jednostopniowa płuczka szklana (SSGI)
Płuczka jednostopniowa (SSGI - Single-Stage Glass Impinger) nadal figuruje w far-
makopei europejskiej i polskiej jako aparat typu A, choć przyrząd ten od 2007 roku
został wycofany z farmakopei amerykańskiej. Stanowi on bardzo prosty układ elemen-
tów szklanych przedstawiony na rysunku 5.10 i umożliwia rozdzielenie cząstek aero-
zolu przepływającego ze strumieniem 60 dm3/min (± 5 dm3/min) na dwie frakcje:
zawierającą cząstki większe albo mniejsze od 5 µm. Niska dokładność rozdziału oraz
brak możliwości wykonania odpowiedniego pomiaru przy innych przepływach spra-
wia, że urządzenie to może być stosowane jedynie do bardzo wstępnej oceny jakości
aerozolu inhalacyjnego.
Rys. 5.10. Schemat i widok płuczki szklanej SSGI
[na podstawie materiałów reklamowych Copley Scientific].
Ogólny sposób postępowania przy badaniu inhalatorów z użyciem impaktorów
Po przedstawieniu konstrukcji i zasady działania impaktorów i płuczek, jeszcze
raz krótko podsumujemy metodykę postępowania prowadzącą do wyznaczenia roz-
kładu wielkości cząstek aerozolowych. Podobnie jak w przypadku badania DDU, meto-
dyka pomiarowa jest odmienna dla inhalatorów pMDI i dla inhalatorów proszkowych.
W przypadku pMDI zalecana wartość strumienia aerozolu przepływającego przez im-
paktor wynosi 28,3 dm3/min.
inhalator
pompa
próżniowa
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
141
W przypadku DPI, wartość przepływu należy dobrać tak, jak w pomiarach powta-
rzalności dawki z użyciem przyrządu DUSA, tj. spełnić wymagane warunki spadku ci-
śnienia w DPI. Trzeba także zastosować analogiczny jak w pomiarach DDU układ do
zapewnienia odpowiedniego czasu przepływu aerozolu przez układ. Impaktory typu
ACI i NGI powinny być zestawiane wraz z tzw. preseparatorem, w celu oddzielenia w
nim cząstek gruboziarnistego nośnika, który, jak wiemy, stanowi zwykle ponad 90%
masy proszku emitowanego z inhalatora. W przypadku badania leków proszkowych
wymaga się dodatkowo powlekania płytek impaktora substancją zapobiegającą odbi-
janiu cząstek proszku lub ich reemisji po depozycji. Zwykle w pojedynczym pomiarze
emituje się do 10 dawek leku do tego samego impaktora. Wynika to z faktu, że masa
zdeponowanego leku rozkłada się na wiele stopni kaskady, zaś ilość API zgromadzona
na pojedynczym stopniu musi być możliwa do oznaczenia analitycznego. Po zakończo-
nym pomiarze impaktor jest demontowany, a następnie każdy z elementów jest osob-
no odmywany zadaną objętością odpowiedniego rozpuszczalnika. Próbki uzyskanych
roztworów są zbierane do fiolek i poddawane analizie chromatograficznej (HPLC –
high pressure liquid chromatography), w wyniku której uzyskuje się informacje o masie
leku zgromadzonej na danym stopniu impaktora, a więc niesionej w formie cząstek o
znanym zakresie wielkości (ściślej - średnicy aerodynamicznej). Dodatkowo określa
się masę leku zatrzymaną w łączniku doszczelniającym oraz pozostałą w inhalatorze
lub tylko w samym jego ustniku. W oparciu o uzyskane dane tworzy się tabelę (lub
wykres) masy skumulowanej w funkcji granicznej średnicy aerodynamicznej cząstek
zatrzymywanych na każdym poziomie. Wartości średnic odcięcia dla kolejnych pozio-
mów impaktora zależy od zastosowanego przepływu powietrza (por. tabela 5.1). Na-
stępnie przez interpolację oblicza się masę leku zawartego w tzw. cząstkach drobnych
(wziewalnych) tj. mniejszych od 5 µm, dzięki której określa się parametr FPM, a na-
stępnie FPF (równanie 5.3).
Procedura pomiarowa jest więc czasochłonna i kosztowna, wymaga też dużej
wprawy i uwagi ze strony osoby ją wykonującej. Niestety nie istnieją w chwili obecnej
żadne techniki pomiarowe, które mogłyby zastąpić pomiary z wykorzystaniem impak-
torów. Jedynie w przypadku leków aerozolowych, których cząstki/krople mają iden-
tyczny skład (np. nebulizowane roztwory, proszki jednoskładnikowe) można zapro-
ponować zastąpienie metod farmakopealnych technikami optycznymi, np. dyfrakcją
laserową [5.1-5.3] lub licznikami działającymi na zasadzie rozproszenia światła [5.4].
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
142
5.4. Zakres badań produktów inhalacyjnych według Europejskiej Agencji
Leków (EMA)
W uzupełnieniu zaleceń farmakopealnych, bardziej szczegółowe regulacje doty-
czące badań jakości produktów inhalacyjnych i donosowych zawiera dokument Euro-
pejskiej Agencji Leków EMA (European Medicines Agency – do niedawna używano
akronimu: EMEA), który został opublikowany w dokumencie Komitetu Produktów
Leczniczych dla Ludzi (CHMP – Commitee for Medical Products for Human Use) obowią-
zującym od 1.10.2006 [5.5].
Dokument ten stwierdza m.in., że celem badań jakościowych prowadzonych na
etapie rozwoju produktu leczniczego jest potwierdzenie, że formulacja leku i postać, w
jakiej jest dostarczany do układu oddechowego, a także wskaźniki mikrobiologiczne,
opakowanie (inhalator) oraz sam proces wytwarzania produktu zapewniają odpo-
wiednie działanie lecznicze produktu inhalacyjnego. Ocenie podlega również instruk-
cja użytkowania dostarczana pacjentowi wraz lekiem. Testy na etapie rozwoju pro-
duktu muszą dotyczyć co najmniej dwóch partii produktu (dla danej mocy dawki i spo-
sobu dozowania, tj. typu inhalatora). Zakres badanych cech jakościowych zestawiono
w tabeli.5.3.
Tabela. 5.3. Zakres oceny produktów inhalacyjnych wg EMEA (2006).
Rodzaj
badania
Dawkujące
inhalatory
ciśnieniowe
pMDI
Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty
do nebulizacji
Dawkujące
inhalatory
bezciśnie-
niowe
(np. soft
mist
inhalers)
Wielodawkowe
z zasobnikiem
proszku
Z wstępnie
odmierzony-
mi dawkami
Jedno-
dawko-
we
Wielo-
dawko-
we
Charaktery-styka
fizyczna
TAK z
TAK
TAK
TAK z
TAK z
TAK z
Potwier-dzenie
minimalnego napełnienia
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
kontynuacja tabeli na następnej stronie
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
143
Rodzaj
badania
Dawkujące
inhalatory
ciśnieniowe
pMDI
Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty do nebu-
lizacji
Dawkujące
inhalatory
bezciśnie-
niowe
(np. soft
mist
inhalers)
Wielodawkowe
z zasobnikiem
proszku
Z wstępnie
odmierzony-
mi dawkami
Jedno-
dawko-
we
Wielo-
dawko-
we
Substancje wymywane
TAK
NIE
NIE
TAK
TAK
TAK
Jednolitość dawki
dostarczonej i masy cząstek
drobnych w całym czasie użytkowania
inhalatora
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
NIE
Jednolitość dawki do-
starczonej i masy cząstek drobnych w funkcji natę-żenia prze-
pływu przez inhalator
NIE
TAK
TAK
NIE
NIE
NIE
Masa cząstek drobnych z użyciem spejsera
TAK
NIE
NIE
NIE
NIE
NIE
Rozkład wielkości cząstek/ /kropel
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
Depozycja w urządzeniu
dozującym i ustniku
inhalatora
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
TAK
Szybkość dostarczania leku i całko-wita masa
dostarczone-go leku
NIE
NIE
NIE
TAK
TAK
NIE
kontynuacja tabeli na następnej stronie
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
144
Rodzaj
badania
Dawkujące
inhalatory
ciśnieniowe
pMDI
Inhalatory proszkowe (DPI) Produkty do nebu-
lizacji
Dawkujące
inhalatory
bezciśnie-
niowe
(np. soft
mist
inhalers)
Wielodawkowe
z zasobnikiem
proszku
Z wstępnie
odmierzony-
mi dawkami
Jedno-
dawko-
we
Wielo-
dawko-
we
Wymagania dotyczące
wstrząsania inhalatora
TAK z
NIE
NIE
TAK z
TAK z
TAK z
Wymagania dotyczące
rozpoczęcia używania inhalatora i używania po dłuższej
przerwie (priming i re-
priming)
TAK
NIE
NIE
NIE
NIE
TAK
Wymagania dotyczące
czyszczenia inhalatora
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
TAK
Działanie w niskich tem-peraturach
TAK
NIE
NIE
NIE
NIE
NIE
Działanie po cyklicznych zmianach
temperatury
TAK
NIE
NIE
NIE
NIE
TAK
Wpływ wilgotności otoczenia
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
NIE
Trwałość/ /nieza-
wodność
TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
TAK
Rozwój inhalatora
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
TAK
Skuteczność konserwan-
tów
NIE
NIE
NIE
TAK*
TAK*
TAK*
Zgodność TAK
TAK
TAK
NIE
NIE
TAK
z – dotyczy leków tworzących zawiesinę * - jeśli są stosowane konserwanty
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
145
Poniżej w punktach bardziej szczegółowo omówiono zakres oceny w ramach poszcze-
gólnych kryteriów wymienionych w tabeli 5.3:
1. Charakterystyka fizyczna - dotyczy m.in. rozpuszczalności, wielkości, kształtu, gę-
stości, ładunku elektrycznego, formy krystalicznej, szorstkości powierzchni czą-
stek substancji leczniczej oraz cząstek nośnika. Wymienione cechy mogą wpływać
na jednorodność i powtarzalność produktu leczniczego.
2. Minimalne napełnienie – dotyczy inhalatorów typu pMDI oraz DPI z zasobnikiem
(a więc odmierzających dawkę). Wymagane jest potwierdzenie, że ilość leku za-
wartego w zasobniku wystarcza na odmierzenie i emisję deklarowanej liczby da-
wek. Dozy emitowane pod koniec używania inhalatora muszą mieścić się w limi-
tach założonych dla dawki emitowanej oraz masy cząstek drobnych.
3. Zawartość substancji wymywanych – chodzi o związki, które mogą być wprowa-
dzane do leku na skutek kontaktu elementów inhalatora wykonanych z tworzyw
sztucznych z substancjami wchodzącymi w skład leku. Należy oznaczyć ich stęże-
nie w funkcji czasu przechowywania preparatu i wykazać, że są one bezpieczne.
4. Jednolitość dawki dostarczonej (DDU – delivered dose uniformity) i masa cząstek
drobnych (FPM – fine particie mass) na przestrzeni całego czasu użytkowania in-
halatora. Badanie ma na celu potwierdzenie minimalnej emitowanej masy leku
oraz masy cząstek drobnych od pierwszej efektywnej dawki (tj. po wstępnej ak-
tywacji - tzw. priming) do ostatniej dawki zadeklarowanej, przy stosowaniu pro-
duktu zgodnie z instrukcją użycia przy zachowaniu zaleceń dotyczących sposobu
przechowywania, czyszczenia oraz odstępu między dawkami. Typowo zaleca się
przetestowanie co najmniej 10 dawek z początku, środka oraz końca użytkowania
opakowania produktu. Po wyemitowaniu wszystkich z zadeklarowanej liczby da-
wek zawartej w opakowaniu leku zaleca się wykonanie dalszych emisji i pokaza-
nie profilu wyczerpywania się zasobnika leku (nie dotyczy to produktów, w któ-
rych istnieje zabezpieczenie uniemożliwiające emisję leku po wykonaniu zadanej
liczby dawek).
5. Powtarzalność dawki dostarczonej oraz masy cząstek drobnych w funkcji prze-
pływu wdechowego – badania należy wykonać dla ustalonych wartości natężenia
przepływu z zakresu określonego w oparciu o badania dla populacji w badaniach
klinicznych lub opublikowane dane z badań danego inhalatora. Zaleca się wyko-
nanie badań dla dolnego zakresu przepływu (np. 10 centyl), wartości pośredniej
oraz wysokiej (np. 90 centyl). Na podstawie tych badań należy zamieścić informa-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
146
cję dla lekarza o wpływie natężenia przepływu powietrza na jakość emitowanego
leku inhalacyjnego.
6. Masa cząstek drobnych w badaniach ze spejserem (komorą objętościową) – doty-
czy tylko tych produktów, które są stosowane w połączeniu ze spejserem. Uzysku-
je się informację dotyczące ewentualnego wpływu przedłużacza/komory objęto-
ściowej na rozkład wielkości cząstek wprowadzanych do układu oddechowego.
Badania należy wykonać zachowując wymagania dotyczące czyszczenia spejsera.
Można dostosować procedurę badawczą tak, aby oddać rzeczywiste działanie
spejsera (np. parosekundowe opóźnienie poboru próbki w stosunku do chwili
wprowadzenia aerozolu do spejsera, symulacja cyklu wdech-wydech przy oddy-
chaniu spoczynkowym, itp.).
7. Masa cząstek drobnych (FPM) w pojedynczej dawce leku – powinna być spraw-
dzana rutynowo w celu potwierdzenia minimalnej wartości dawki rekomendowa-
nej.
8. Rozkład wielkości cząstek/kropel – dotyczy serii leków stosowanych w badaniach
wstępnych (rozwojowych) i klinicznych, jak również serii z komercyjnego procesu
produkcyjnego. Badanie należy wykonać z użyciem impaktora wielostopniowego
(ewentualnie: płuczki wielostopniowej) w celu bezwzględnego określenia mas po-
szczególnych frakcji leku. Na ich podstawie można wyliczyć wartości: MMAD
(średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu masowego - mass
median aerodynamic diameter) oraz geometrycznego odchylenia standardowego
(GSD), o ile rozkład wielkości cząstek jest logarytmiczno-normalny. Należy rów-
nież sprawdzić bilans masy. Dla produktów do nebulizacji dopuszczalne są alter-
natywne metody badania (np. określenie rozkładu wielkości kropel przy użyciu
dyfrakcji laserowej).
9. Depozycja w urządzeniu dozującym i ustniku inhalatora – ma na celu ocenę strat
aerozolu przed jego dotarciem do ust.
10. Szybkość dostarczania leku i całkowita dawka dostarczona – należy je określić
odpowiednią metodą (np. stosując symulator oddechu) przy typowych warunkach
generacji aerozolu.
11. Wymagania dotyczące wstrząsania – dla produktów, dla których zaleca się
wstrząsanie, należy udowodnić, że wymagania zawarte w instrukcji są odpowied-
nie ze względu na jakość emitowanej dawki. Należy sprawdzić jaki efekt ma nad-
mierne wstrząsanie np. na wartość jednolitości dawki dostarczonej (DDU).
12. Wymagania dotyczące rozpoczęcia używania inhalatora i używania po dłuższej
przerwie – należy pokazać, że liczba wstępnych wyzwoleń leku (tzw. priming) za-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
147
lecana w instrukcji jest prawidłowa. Należy określić wpływ orientacji urządzenia
w trakcie przechowywania leku przed rozpoczęciem używania oraz wpływ czasu
tego przechowywania na działanie inhalatora. Podobne zalecenia dotyczą spraw-
dzenia poprawności działania inhalatora po dłuższej przerwie w używaniu, tzn.
należy wykazać jak długo można przechowywać inhalator już używany bez po-
trzeby wstępnego rozruchu (tzw. re-priming) oraz jaka liczba wstępnych wyzwo-
leń leku jest wymagana przed ponownym użyciem inhalatora. Należy sprawdzić
efekt orientacji urządzenia w trakcie nieużywania na jakość uzyskiwanego aerozo-
lu. Można rozważyć przebadanie wpływu przerwy w używaniu inhalatora na róż-
nym etapie zużycia opakowania leku.
13. Wymagania dotyczące czyszczenia – należy zmierzyć DDU i FPM (lub rozkład
wielkości kropel), aby potwierdzić prawidłowość wymagań dotyczących sposobu i
częstotliwości czyszczenia inhalatora. Testy należy prowadzić w warunkach nor-
malnego używania inhalatora przez pacjenta.
14. Efekt niskiej temperatury – chodzi o wpływ przechowywania produktu w niskiej
temperaturze. Należy wykonać badania przy różnych orientacjach inhalatora
przechowywanego co najmniej 3 dni w temperaturze poniżej 0 °C. Test działania
należy wykonać tuż po zakończeniu przechowywania. Należy określić liczbę wy-
zwoleń inhalatora wymaganą do osiągnięcia dawek spełniających wymagania
DDU i wówczas wyznaczyć wartość FPM. Dane dotyczące wpływu niskich tempe-
ratur na działanie produktu powinny zostać zawarte w informacji dla lekarza i pa-
cjenta, którzy muszą posiadać wiedzę na temat tego, jak długo należy ogrzewać
produkt przed użyciem.
15. Cykliczne zmiany temperatury – opakowanie leku powinno być przechowywane
w różnych orientacjach, zaś temperatura powinna być zmieniana od zwykłej tem-
peratury przechowywania do ujemnej i na odwrót. Dla zawiesin proponuje się
zmiany między temperaturą przechowywania i temperaturą wysoką (np. 40°C).
Czas przechowywania powinien wynosić co najmniej 24 godziny w danej tempe-
raturze i co najmniej 5-krotnie należy zmieniać temperaturę. Należy dokonać wi-
zualnej oceny zasobników leku (m.in. wykluczyć poważne uszkodzenia mecha-
niczne) i uzupełnić ją o testy: szybkości przeciekania, utraty masy leku, DDU i
FPM, zawartości wilgoci. Zaobserwowane zmiany parametrów należy przedysku-
tować w kontekście ich znaczenia dla jakości produktu inhalacyjnego.
16. Wpływ wilgotności – dla produktów zawierających lek w kapsułkach należy
zwrócić szczególną uwagę na kruchość kapsułek w różnych warunkach wilgotno-
ści powietrza.
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
148
17. Trwałość – należy testować w warunkach symulujących używanie produktu przez
pacjenta. Obejmuje to: wyzwolenie dawki z częstotliwością zalecaną w instrukcji
oraz przy zaistnieniu czynników przypadkowych, np. po upuszczeniu inhalatora.
Należy potwierdzić stabilność leków proszkowych przy wibracjach (symulacja
transportu). W przypadku istotnych różnic DDU i/lub FPM należy przedyskuto-
wać tego konsekwencje dla wydajności i bezpieczeństwa stosowania produktu.
18. Badania rozwojowe – opis działań mających na celu rozwój produktu. Uzasadnie-
nie i dyskusja wszystkich zmian wprowadzanych na etapie projektowania i wyko-
nawstwa (np. zmiany stosowanych materiałów i metod ich obróbki) w kontekście
wpływu na jakość produktu (wskaźniki jakościowe, np. DDU, FPM). Jeśli w bada-
niach klinicznych używano prototypu należy udowodnić, że jest równoważność
między prototypem a produktem finalnym, kierowanym na rynek. Dla inhalato-
rów DPI z odmierzaniem dawek (rezerwuarowych) muszą istnieć zabezpieczenia
przed nieumyślnym wyzwoleniem wielokrotnej dawki lub nieumyślną powtórną
inhalacją. Inhalator powinien też mieć licznik dawek lub wskaźnik napełnienia za-
sobnika, aby pacjent dysponował informacją, kiedy dochodzi do wyczerpania leku.
Tego typu rozwiązania można zalecić również dla innych inhalatorów wielodaw-
kowych. Dla urządzeń aktywowanych wdechem należy wykazać, że wszystkie do-
celowe grupy pacjentów są w stanie wyzwolić z nich dawkę. Element ten powi-
nien być częścią badań klinicznych. Mechanizm wyzwalający dawkę leku powinien
być dobrze scharakteryzowany i przebadany w trakcie prac rozwojowych produk-
tu.
19. Konserwanty – dla produktów, które je zawierają należy wykazać ich skuteczność.
20. Zgodność – jeśli produkt ma być rozcieńczany przed użyciem należy wykazać
kompatybilność zalecanych płynów rozcieńczających w zalecanym zakresie stę-
żeń. Należy to pokazać również dla produktów po dłuższym czasie przechowywa-
nia, aby określić, jaki jest dopuszczalny czas przechowywania. W przypadku
wskazania w ulotce możliwości mieszania z innym lekiem, należy potwierdzić
zgodność w stosunku zarówno do leku głównego jak i tego drugiego. Należy okre-
ślić możliwość precypitacji, zmiany pH oraz zmian rozkładu średnicy kropel, wy-
dajności emisji oraz całkowitej emisji leku.
Z zamieszczonego zestawienia widać, że na etapie dopuszczenia leku inhalacyjne-
go do stosowania zwraca się uwagę na wiele różnorodnych czynników mogących
wpływać na cechy wdychanego aerozolu. Cechy te mają decydujące znaczenie dla po-
tencjału terapeutycznego oraz bezpieczeństwa stosowania wziewnego produktu lecz-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
149
niczego. Podkreślmy, że wymienione wyżej kwestie dotyczą jedynie cech jakościo-
wych, jednak ich spełnienie stanowi niezbędny warunek dopuszczenia leku do sprze-
daży, niezależnie od osiągnięcia pozytywnego wyniku badań klinicznych.
Na zakończenie tego podrozdziału, trochę miejsca poświęcimy nebulizatorom jako
specyficznym urządzeniom inhalacyjnym, sprzedawanym niezależnie od preparatów
leczniczych, które mogą być rozpylane przy ich użyciu. Nie mamy więc w tym przy-
padku do czynienia z jednoznacznym skojarzeniem inhalator-dawka leku i z tego po-
wodu nebulizatory oraz głowice nebulizacyjne nie podlegają takim samym warunkom
oceny jakościowej jak inne inhalatory (nebulizatory nie stanowią produktu lecznicze-
go). Jak pamiętamy z rozdziału 4, we wszystkich typach nebulizatorów rozprasza się
roztwory leków, które są wlewane do naczyń atomizacyjnych z ampułek. Leki te mogą
być dodatkowo rozcieńczane roztworem soli fizjologicznej lub wodą, co odbywa się
przede wszystkim ze względu na konieczność zapewnienia wymaganej objętości cieczy
w naczyniu nebulizacyjnym. Jak już wspomniano, stosowane są również mieszanki
dwóch lub więcej leków, zaś niektórzy lekarze zalecają inhalowanie aerozoli wytwo-
rzonych z nietypowych, opracowanych przez siebie kompozycji.
W regulacji EMEA z 2006 r. [5.5] istnieje szereg wytycznych dotyczących zakresu
badań jakościowych nebulizatorów. W badaniach jakościowych tych inhalatorów
obowiązuje również norma ISO 27427 „Nebulizing systems” z 2008 r., która uzupełniła
wcześniejszą normę CEN-13544-1 „Respiratory therapy equipment - Part 1: Nebuli-
zing systems and their components” z roku 2001. W przypadku badań impaktorowych
zaleca się stosowanie niskiego przepływu powietrza (15 dm3/min), ponieważ inhala-
tory te są używane w trybie oddychania spoczynkowego. Prawidłowy pomiar przy
takim przepływie jest w zasadzie możliwy jedynie przy zastosowaniu impaktora NGI.
Dodatkowo zalecane jest wstępne schłodzenie impaktora (do temperatury 5-10 °C) w
celu ograniczenia odparowania kropel, a więc spadku ich rozmiarów podczas prze-
pływu aerozolu przez impaktor [5.6].
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
150
5.5. Stosowalność wyników badań laboratoryjnych do oceny skuteczności
podawania leków inhalacyjnych (IVIVC: in vitro-in vivo correlation)
Problem stosowalności wyników badań charakteryzujących jakość aerozolu lecz-
niczego do oceny depozycji aerozolu w układzie oddechowym określa się terminem
IVIVC (in vitro-in vivo correlation). Zagadnieniu temu poświęcono szereg publikacji
[m.in. 5.7 - 5.9], w których wykazano, że określone w badaniach jakościowych parame-
try charakteryzujące aerozol powstający w inhalatorach pozwalają na przewidywanie
jego depozycji płucnej. Rzeczywistą depozycję leku bada się zwykle metodą scyntygra-
ficzną, tj. określając przestrzenny rozkład osadzania się aerozolu znaczonego izotopo-
wo. Depozycję płucną leku można również określać pośrednio stosując technikę tzw.
bloku węglowego, która polega na wyeliminowaniu ścieżki wchłaniania leku przez
drogi pokarmowe dzięki doustnemu przyjęciu dawki węgla aktywnego [5.10, 5.11].
Wówczas z porównania profilu farmakokinetycznego dawki zainhalowanej w warun-
kach bez bloku oraz z blokiem węglowym można określić biodostępność leku z układu
oddechowego. Dane na temat depozycji płucnej in vivo odnosi się do wyników analiz
rozkładu wielkości cząstek inhalowanego aerozolu (badania impaktorowe), w celu
wykazania związku między uzyskanymi wynikami. Pomimo znacznego rozrzutu da-
nych z badań in vivo, spowodowanych m.in. międzyosobniczym zróżnicowaniem geo-
metrii dróg oddechowych (w szczególności GDO) oraz cech cyklu oddechowego, udało
się wykazać proporcjonalność między wartością udziału cząstek drobnych (FPF) a
depozycją płucną. Stwierdzono jednak, że wartość FPF uzyskana z pomiarów impakto-
rowych jest wyższa od wartości sprawności depozycji płucnej. Lepszą zgodność obu
wartości uzyskano w stosunku do udziału masowego cząstek o rozmiarach do 3 µm
[5.9]. Przyczyn niespójności upatruje się m.in. w nieodpowiednim odwzorowaniu
geometrii GDO w układach pomiarowych (tj. impaktorach) oraz nierealnym przepły-
wie stosowanym w tych układach [5.12]. Tego typu interpretację należy jednak uznać
za nieuzasadnioną, gdyż sugeruje ona, że impaktory powinny być traktowane jako
modele dróg oddechowych, choć w istocie są one jedynie wykalibrowanymi analizato-
rami masowego rozkładu wielkości cząstek. Port wlotowy, choć ze względu na swój
kształt jest określany w anglosaskiej literaturze jako throat (gardło), nie odwzorowuje
wiarygodnie cech anatomicznych GDO. Jego stosowanie wynika z konieczności zacho-
wania właściwej orientacji inhalatora (poziome ustawienie ustnika) podłączanego do
impaktora kaskadowego w trakcie badań jakościowych. Dlatego też sugestie niektó-
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
151
rych autorów [5.12], że lepszą zgodność analiz IVIVC można będzie uzyskać po zasto-
sowaniu bardziej realistycznych geometrii portu wlotowego należy uznać za przypi-
sywanie niewłaściwej roli impaktorom, które powinny być uważane jedynie za urzą-
dzenia pomiarowe zalecane do badania jakości i powtarzalności działania inhalatorów
medycznych.
LITERATURA DO ROZDZIAŁU 5.
[5.1] Clark A. The use of laser diffraction for the evaluation of the aerosol clouds gen-
erated by medical nebulizers. Int. J. Pharmaceutics 115, 69-78 (1995).
[5.2] Vecellio None L., Grimbert D., Becquemin M.H., Boissinot E., Le Pape A., Lemarié
E., Diot P. Validation of laser diffraction method as a substitute for cascade im-
paction in the European project for a nebulizer standard. J. Aerosol Med. 14,
107-114 (2001).
[5.3] Ziegler J., Wachtel H. Comparison of cascade impaction and laser diffraction for
particle size distribution measurements J. Aerosol Med., 18, 311-324 (2005)
[5.4] Sosnowski TR., Gradoń L. Improvement of pharmaceutical powder aerosolization
by flow intermittence. In: Respiratory Drug Delivery (Ed. R.N. Dalby), Davis
Healthcare Int. Publ. LLC, River Grove, IL, USA, pp. 977-981 (2008).
[5.5] Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products. Commit-
tee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), EMEA, Londyn, 21.06.2006
(2006).
[5.6] Abdelrahim M.E. , Chrystyn H. Aerodynamic characteristics of nebulized
terbutaline sulphate using the next generation impactor (NGI) and CEN meth-
od. J Aerosol Med. Pulm. Drug Del. 22, 19-28 (2009).
[5.7] Clark A.R., Borgström L. In vitro testing of pharmaceutical aerosols and predicting
lung deposition from in vitro mesurments. In: Drug delivery to the lung (Eds.:
Bisgaard K., O’Callaghan C., Smaldone G.C.) Marcel Dekker, NY, pp. 105-142
(2002).
[5.8] Mitchell J., , Newman S., Chan H-K. In vitro and in vivo aspects of cascade impactor
tests and inhaler performance: A review. AAPS Pharm. Sci. Tech. 8, 237-248
(2007).
[5.9] Newman S.P., Chan H.-K. In Vitro/In Vivo Comparisons in Pulmonary Drug Deliv-
ery. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Del. 21, 77-84 (2008).
5. METODY POMIARU WŁAŚCIWOŚCI AEROZOLU I BADAŃ JAKOŚCIOWYCH PRODUKTÓW INHALACYJNYCH
152
[5.10] Everard M.L., Dolovich M. In vivo measurements of lung dose. In Drug delivery to
the lung (Eds.: Bisgaard K., O’Callaghan C., Smaldone G.C.) Marcel Dekker, NY,
pp. 173-109 (2002).
[5.11] Newman S.P., Steed K., Hooper G., Kallen A., Borgström L. Comparison of gamma
scintigraphy and pharmacokinetic technique for assessing pulmonary deposi-
tion of terbutaline sulphate delivered by pressurized metered dose inhaler.
Pharm. Res. 12, 231-236 (1995).
[5.12] Newman S.P. Respiratory Drug Delivery. Essential Theory and Practice, RDD
Online-VCU, Richmond (2009).
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
153
6. Interaktywne kalkulatory depozycji cząstek aerozolowych
Niniejszy rozdział poświęcono interaktywnym źródłom internetowym, które mo-
gą być pomocne podczas analizy zagadnień związanych z oceną depozycji cząstek ae-
rozolowych w układzie oddechowym oraz przy ocenie ich zastosowań inhalacyjnych.
Kalkulatory ARLA (Aerosol Research Laboratory of Alberta)
Uniwersytet Alberty w Edmonton (Kanada) udostępnił zestaw kalkulatorów w
wersji on-line (http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator.html),
które umożliwiają obliczenie:
a) depozycji regionalnej wdychanych cząstek aerozolowych w układzie oddecho-
wym osób dorosłych,
b) depozycji cząstek w jamie nosowej noworodków.
Na stronie głównej znajduje się również odsyłacz do kalkulatora wartości MMAD
(średnica odpowiadająca medianie rozkładu masowego) oraz GSD (geometryczne od-
chylenie standardowe) aerozoli oznaczanych w farmakopealnych impaktorach kaska-
dowych, jednak link do podprogramu jest nieaktywny1.
Na rysunkach 6.1 i 6.2 przedstawiono elementy interaktywnej strony interneto-
wej, umożliwiającej wprowadzenie danych do obliczenia depozycji w układzie odde-
chowym osoby dorosłej. W zestawie danych wejściowych jest możliwość zmiany ta-
kich parametrów jak:
a) gęstość materiału cząstek aerozolowych,
b) rozkład wielkości (do wyboru: cząstki monodyspersyjne albo aerozol o rozkła-
dzie logarytmiczno-normalnym przy znanej medianie oraz wartości geome-
trycznego odchylenia standardowego), Po wprowadzeniu tych wartości (kalku-
lator podpowiada wartości standardowe), można wykonać obliczenia depozy-
cji podczas wykonywania wdechu przez usta lub przez nos (dotyczy tylko wde-
chu spoczynkowego), 1 Stan na 19.04.2012 r.
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
154
Rys. 6.1. Wygląd pierwszej części ekranu kalkulatora ARLA obliczającego depozycję
wdychanych cząstek aerozolowych u osoby dorosłej. Objaśnienia legendy w tekście.
[źródło: http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator_adult.html].
c) podstawowe właściwości fizykochemiczne gazu nośnego (gęstość i lepkość),
d) tryb oddychania: oddychanie spoczynkowe, pojedynczy wdech z wstrzyma-
niem oddechu lub pojedynczy wdech przez ustnik (w dwóch ostatnich przy-
padkach depozycja TDF przyjmuje wartość 1),
e) objętość i szybkości wdechu oraz wartość objętości zalegającej, FRC (jedynie w
przypadku obliczeń dla oddychania spoczynkowego),
f) dane wymagane dla przypadku obliczeń przy pojedynczym wdechu, charakte-
ryzujące geometrię górnych dróg oddechowych (długość liczona wzdłuż osi
oraz objętość GDO), zaś w przypadku stosowania ustnika - dodatkowo: średni-
ca wewnętrzna ustnika, odległość od wylotu ustnika do ściany gardła oraz
wskaźnik burzliwości przepływu u wylotu z ustnika, rozumiany jako względny
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
155
stosunek bezwzględnej wartości prędkości fluktuacyjnej do wartości prędkości
średniej (wyrażony w %)
g) wartość przyspieszenia ziemskiego.
Rys. 6.2. Druga część ekranu kalkulatora ARLA obliczającego depozycję wdychanych
cząstek aerozolowych u osoby dorosłej. Objaśnienia legendy w tekście
[źródło: http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator_adult.html].
Przeprowadzane obliczenia kończą się wyświetleniem szacowanych wartości całkowi-
tej sprawności depozycji cząstek aerozolowych o zadanej charakterystyce (total depo-
sition fraction, TDF), sprawności ich depozycji w obszarze GDO przy wdechu i wydechu
(mouth-throat fraction deposited on inhale/exhale) oraz w obszarze DDO (lung frac-
tion). Przykładowy ekran z wynikami przedstawiono na rysunku 6.3. Na ekranie tym
autorzy kalkulatora zestawili również źródła równań, z wykorzystaniem których są
prowadzone symulacje (elementy tego ujęcia ilościowego były omawiane w rozdziale
drugim).
(f)
(g)
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
156
Rys. 6.3. Ekran wyników obliczeń kalkulatora ARLA dla depozycji cząstek
monodyspersyjnych (5 µm) w układzie oddechowym osoby dorosłej
przy oddychaniu spoczynkowym przez usta
[źródło: http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator_adult.html].
W przypadku obliczeń wykonywanych dla aerozolu polidyspersyjnego, ekran wy-
ników zawiera wartości przewidywanej sprawności depozycji dla dziesięciu klas wy-
miarowych cząstek oraz obliczaną addytywnie wartość depozycji dla aerozolu o zada-
nym rozkładzie wielkości cząstek - rysunek 6.4.
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
157
Rys. 6.4. Ekran wyników obliczeń kalkulatora ARLA dla depozycji cząstek
polidyspersyjnych (MMD = 5 µm, GSD = 1,5) w układzie oddechowym
osoby dorosłej przy oddychaniu spoczynkowym przez usta
[źródło: http://www.mece.ualberta.ca/arla/aerosoldepositioncalculator_adult.html].
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
158
Kalkulator depozycji UF-WUSTL
Uniwersytet Florydy (UF) wspólnie z Uniwersytetem Waszyngtońskim w Saint
Louis (WUSTL) udostępniły na stronie internetowej interaktywny kalkulator depozycji
(http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html), który działa
w środowisku Flash. Obliczenia można wykonać dla sześciu predefiniowanych typów
aerozoli o zadanych rozkładach masowych wielkości cząstek (dym papierosowy, pył
mąki, cementu, wapienia, spaliny silnikowe i pył spawalniczy). Można również wsta-
wić dowolny rozkład modyfikujący któryś z rozkładów predefiniowanych, pamiętając
przy tym, aby udziały masowe poszczególnych frakcji sumowały się do 100%.
Rys. 6.5. Ekran startowy kalkulatora depozycji UF-WUSTL
[źródło: http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html].
W kalkulatorze tym obliczenia depozycji opierają się na wykorzystaniu dopasowań
opublikowanych w raportach ICRP i NCRP (odpowiednie odnośniki literaturowe moż-
na znaleźć w podrozdziale 2.4). W odróżnieniu od kalkulatora ARLA, nie ma tutaj moż-
liwości uwzględnienia wpływu intensywności czy drogi oddychania (przez nos/usta),
właściwości cząstek ani innych parametrów fizycznych lub fizjologicznych. Uzyskiwa-
ne wyniki mają charakter poglądowy i mogą być użyte do zgrubnego oszacowania de-
pozycji regionalnej, przede wszystkim dla celów toksykologicznych.
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
159
Wyniki obliczeń są wyświetlane na kolejnym ekranie (rysunek 6.6), na którym po-
dawana jest sprawność depozycji cząstek o poszczególnych średnicach w trzech regio-
nach układu oddechowego, tzn.:
a) w górnych drogach oddechowych (head airspaces),
b) w drzewie oskrzelowym (tracheobronchial),
c) i w obszarze pęcherzyków płucnych (alveolar),
a także podana jest sumaryczna sprawność depozycji analizowanego aerozolu poli-
dyspersyjnego w tych częściach układu oddechowego (wartości są wyrażone w %).
Rys. 6.6. Ekran wynikowy kalkulatora depozycji UF-WUSTL
[źródło: http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html].
Kolejny ekran kalkulatora (rysunek 6.7) zawiera wizualizację wyników, umożliwiając
zmianę obszaru obserwacji i wyświetlanie sprawności dla wybranego zakresu wielko-
ści cząstek. Podsumowując, kalkulator UF-WUSTL ma bardziej przejrzysty i przyjazny
w obsłudze interfejs graficzny od kalkulatora ARLA, jednak obszar jego zastosowań
jest zdecydowanie mniejszy.
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
160
Rys. 6.7. Ekrany wizualizacji wyników kalkulatora depozycji UF-WUSTL
[źródło: http://www.aerosols.wustl.edu/Education/respiratory/respiratory.html].
Kalkulator wspomagający analizę wyników impaktorowych
Wśród aplikacji dostępnych on-line na uwagę zasługuje również kalkulator autor-
stwa J. Holta dostępny na stronie: http://www.mmadcalculator.com. Umożliwia on wy-
znaczenie wartości średnicy aerodynamicznej odpowiadającej medianie rozkładu
(MMAD) oraz wartości geometrycznego odchylenia standardowego (GSD) na podsta-
wie wyników uzyskanych w wybranych impaktorach stosowanych do oznaczeń leków
inhalacyjnych (informacje o najczęściej stosowanych aparatach tego typu podano w
rozdziale 5). Program pozwala na analizę danych z impaktora NGI, impaktora Ander-
sena oraz impaktora Marple-Millera. W zakładce „Calculations” można znaleźć wyja-
śnienie sensu MMAD oraz GSD oraz sposobu ich obliczania zastosowanego w tym kal-
kulatorze.
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
161
Działanie programu zostanie omówione na przykładzie impaktora NGI. W okien-
kach wyświetlanych na ekranie startowym (rysunek 6.8) należy wybrać:
a) objętościowy strumień przepływu powietrza, przy jakim wykonano badania (w
przypadku NGI do wyboru są wartości: 15, 30, 60 i 100 dm3/min);
b) masę leku (w dowolnych jednostkach - zwykle są to µg lub mg) odzyskanego z
poszczególnych stopni impaktora, tzn. stopni o numerach 1, 2, … 7 oraz separa-
tora końcowego – zwykle jest nim element MOC (zob. rozdział 5). W omawia-
nym kalkulatorze stopień końcowy oznaczono przez F (filter).
W przypadku pozostałych inhalatorów wybiera się inne przepływy: dla ACI są to war-
tości: 28,3, 60 i 90 dm3/min, zaś dla impaktora Marple-Millera - wartości różne, w za-
leżności od modelu zastosowanego aparatu.
Rys. 6.8. Ekran obliczeniowy kalkulatora MMAD-GSD
[źródło: http://www.mmadcalculator.com].
Po wprowadzeniu danych program wylicza wartość MMAD [µm] oraz GSD [-],
przyjmując, że rozkład wielkości cząstek badanego aerozolu ma charakter logaryt-
miczno-normalny (rysunek 6.8). Weryfikację tego umożliwia wykres (pokazany na
rysunku 6.9), na którym krzywa rozkładu powinna być linią prostą w przypadku, gdy
6. INTERAKTYWNE KALKULATORY DEPOZYCJI CZĄSTEK AEROZOLOWYCH
162
faktycznie taki rozkład występuje. Oczywiście w sytuacji, gdy rozkład wielkości czą-
stek nie jest logarytmiczno-normalny, traci swój pierwotny sens wyznaczona wartość
geometrycznego odchylenia standardowego, ale wyznaczona wartość MMAD pozostaje
nadal poprawna.
Rys. 6.9. Wykres ilustrujący charakter rozkładu wielkości cząstek
[źródło: http://www.mmadcalculator.com].
Zaprezentowane w niniejszym rozdziale narzędzia obliczeniowe dostępne za po-
średnictwem internetu stwarzają wygodną możliwość scharakteryzowania aerozoli
medycznych oraz szacunkowej oceny ich zachowania się po wprowadzeniu do układu
oddechowego. Należy jednak mieć na uwadze, że wzory obliczeniowe zaproponowane
w przytoczonych kalkulatorach depozycji stanowią ujęcie znacznie uproszczone, nie
uwzględniające szeregu efektów wynikających m.in. ze zmian charakteru przepływu
aerozolu podczas cyklu oddechowego, efektów koagulacji i rozpadu cząstek w prze-
pływie przez drogi oddechowe, zmian wielkości cząstek na skutek pochłaniania pary
wodnej, itp. Proste modele nie uwzględniają również istotnej zmienności struktury
geometrycznej dróg oddechowych w stanach chorobowych, a zatem z bardzo dużą
ostrożnością należy stosować ich wyniki dla celów praktycznych np. przewidywania
spodziewanych efektów terapii inhalacyjnej przy zastosowaniu aerozolu o zadanej
charakterystyce.
INDEKS HASEŁ
INDEKS HASEŁ
Numery stron:
AAD (Adaptive Aerosol Delivery) 115-117
aerozol
- definicja - monodyspersyjny
- polidyspersyjny
14
76, 153
73, 77, 130, 156
apoproteiny 63-66
ARLA (kalkulator) astma
153-157
14, 29, 120
CFC 82-83, 102, 110
cykl oddechowy 26-27, 36, 46-48, 65
cząstki - submikronowe - drobne
12, 31, 43, 45, 50, 54
48, 88, 90, 124, 126, 129,
132, 141, 143-145, 150
dawka - odmierzona (MD) - dostarczona (DD)
- wziewalna (dawka cząstek drobnych, FPD)
- powtarzalność
126
125-126, 143, 145
48, 126, 129, 141
86, 90 125-127, 141, 145
de-agregacja 89-90, 94, 104, 117
depozycja - bezwładnościowa - regionalna - całkowita
- sprawność
13, 35, 40, 53, 134
24, 26, 45, 52, 54, 153
47, 49-50,
18, 24, 42-43, 45-48, 51-56
134-135, 155
DPI 77, 87-88, 95, 98-105,
120, 127-128, 141
INDEKS HASEŁ
164
drogi oddechowe
- dolne
- górne
19, 46, 55
18, 52, 54
drzewo oskrzelowe 13, 18-23, 59
DUSA 126-129, 141
EHDA 107-109
EMA (EMEA) 142, 149
ex vivo 25
farmakopea 125-127, 128-129,
132-133, 137, 139-140
głowica nebulizacyjna 77-80, 149
HFA 83, 102, 110
impaktor - kaskadowy Andersena
- nowej generacji (NGI)
132, 135-137
132, 134-135, 137-138
indeks penetracji 24
inhalator - aktywny - ciśnieniowy pMDI - pasywny
- pneumatyczny - proszkowy DPI - ultradźwiękowy
102-103, 118
81-87, 126, 140
87-88, 104, 117
77, 79, 116
87-90, 98-105
80-81
in silico 18, 25
in vitro 25, 54, 56, 66, 150
inżynieria cząstek 91, 95-98, 118
INDEKS HASEŁ
165
jama nosowa 12-13, 46, 59
jama ustna 15, 18, 52-53, 55
komora objętościowa (inhalacyjna)
46, 85-86, 146
krtań 13, 46, 51, 59
liczba kryterialna - Deana, De - Reynoldsa, Re - Schmidta, Sc
- Stokesa, Stk - Womersley’a, Wo
35
34, 38, 54
54
40-41, 49, 53, 134
35-36
mieszanka oddziałująca
89, 96
modele morfometryczne
20-23
naczynie nebulizacyjne 77-80, 149
napięcie powierzchniowe
61, 64-69, 94, 97, 107, 111
nebulizator
- pneumatyczny - ultradźwiękowy
77- 80, 116
80-81
nośnik leku 81-83, 89-91, 95-96, 120
objętość martwa 80, 107, 116
oskrzela 19-24, 35, 59, 68
pęcherzyki płucne 15, 19, 23, 36, 61-62, 67-68
pMDI 46, 81-85, 88, 110,
126, 140-144
INDEKS HASEŁ
166
płuczka - wielostopniowa (MSLI) - szklana jednostopniowa (SSGI)
132, 139
132, 140
POChP 29-30, 120
propelent 81-83, 102
rozkład wielkości cząstek
- liczbowy
- logarytmiczno-normalny - masowy
- skumulowany – zob. dystrybuanta
- dominanta rozkładu
- dystrybuanta rozkładu - mediana rozkładu - rozpiętość rozkładu
74
75-76, 146
74, 129-130
74
74-75, 130-131
74-75, 128, 146
76
równanie - ciągłości - Naviera-Stokesa - Basseta-Bousinnesqa-Oseena
- Lagnevina - dyfuzji-konwekcji
- Stokesa-Einsteina - Darcy-Weissbacha
33
33, 36
31
31
32
44
99
spejser 85-86, 121, 146
spirogram 27
spirometria 27
stała - Hamakera 92
stan nadkrytyczny 96-97
suszenie rozpyłowe 96-97
surfaktant płucny 8, 60-70, 97
INDEKS HASEŁ
167
średnica
aerodynamiczna cząstki aerozolowej
43, 74, 96, 130, 132, 134
tchawica 19, 34, 36
terapia celowana 16, 57
transport - śluzowo-rzęskowy 59-60, 66-67
ujęcie - Lagrange’a - Eulera
30-31
32
współczynnik - Cunninghama - Tiffeneau - oporów własnych inhalatora
- oporu ruchu w płynie
39, 49, 134
29
100, 127-128
38
INDEKS HASEŁ
168
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
169
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
Litery łacińskie:
� - powierzchnia właściwa wymiany masy [m2/m3]
a – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [cm]
a – stała w równaniu (2.3) [dm3/m]
A - pole powierzchni przekroju przewodów oddechowych [cm2]
A – wiek [lata]
A – stała Hamakera [J]
�, - powierzchnia projekcyjna cząstki [m2]
Aw - pole powierzchni ścian dróg oddechowych [m2]
ACI – impaktor Andersena (Andersen Cascade Impactor)
b – stała w równaniu (2.3) [dm3/rok]
b – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [-]
BR – częstość oddechowa [min-1]
Bo – liczba Bonda
c – stała w równaniach w Tabeli 2.2 [-]
c – stała w równaniu (2.3) [dm3]
Ca – liczba kapilarna
jk - współczynnik poślizgu (Cunninghama) [-]
CHMP – Komitetu Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Medicinal Products
for Human Use)
CFD – obliczeniowa mechanika płynów (Computational Fluid Dynamics)
CMD – średnica mediany rozkładu liczbowego (Count Median Diameter)
d - średnica przewodu oddechowego [cm]
D – współczynnik dyfuzji brownowskiej [m2 s-1]
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
170
��� - aerodynamiczna średnica cząstki [m]
DDO – dolne drogi oddechowe
DDU – powtarzalność dawki dostarczone (Delived Dose Uniformity)
De – liczba Deana [-]
�¥ - średnica ustnika [m]
dk – średnica kropli [m]
do - średnica przewodu oddechowego [cm]
do - średnica otworu dyszy [m]
�, - średnica cząstki aerozolowej [m]
dz - średnica zastępcza przewodu [m]
���,Ä - średnica odpowiadająca wartości dystrybuanty rozkładu 0,159
��� – średnica mediany rozkładu wielkości cząstek [m]
�f\,� - średnica odpowiadająca wartości dystrybuanty rozkładu 0,841
DD – dawka dostarczona [g]
ED – dawka emitowana [g]
EF – względny udział masy emitowanej [-]
EM – masa emitowana [g]
EMA/EMEA – Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency)
Eo – liczba Eötvösa [-]
ERV - wydechowa objętość zapasowa [cm3]
f –siły masowe działające na płyn [N]
f - częstość oddechowa [s-1]; f = BR/60
U – efektywne pole przekroju inhalatora [m2]
Ë��,� – funkcja gęstości rozkładu wielkości cząstek
U��¥� – dystrybuanta rozkładu wielkości cząstek
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
171
Ë��� - współczynnik poprawkowy (równania 2.59-2.60) [-]
FB – siły masowe o charakterze losowym (stochastycznym) [N]
FL – siły oddziaływań kapilarnych [N]
FE –zewnętrzne siły masowe [N]
U�¡ – siła oddziaływań elektrostatycznych [N]
FL –siły wznoszące [N]
FR - siły oporu ośrodka [N]
FV - siły pozorne (virtual added mass) [N]
Uå - siły oddziaływań van der Waalsa [N]
FEV1 - pierwszosekundowa wymuszona objętość wydechowa [cm3]
FPD - dawka cząstek drobnych (wziewalnych) [g]
FPF – udział cząstek drobnych (wziewalnych) [-]
FPM – masa cząstek drobnych (wziewalnych) [g]
FRC – pojemność życiowa zalegająca [m3]
g – przyspieszenie ziemskie [m s-2]
GDO - górne drogi oddechowe
GSD - geometryczne odchylenie standardowe (Geometric Standard Deviation) [-]
H – wzrost [m]
IRV - wdechowa objętość zapasowa [cm3]
k - stała Boltzmanna (1,38 ⋅ 10-23 [ J/K] )
{ – energia kinetyczna ruchu burzliwego [m2 s-2]
K – stała (równania 2.38-2.39) [s m-1]
L – długość przewodu oddechowego [cm]
�< - średnie przemieszczenie cząstki aerozolowej w ruchu dyfuzyjnym [m]
�¤ - długość górnych dróg oddechowych [m]
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
172
�d0 - przemieszczenie cząstki aerozolowej wskutek opadania [m]
M – masa ciała[kg]
+� � – strumień masowy cząstek w aerozolu wdychanym [kg s-1]
+� :- strumień masowy cząstek w wydychanym aerozolu [kg s-1]
+� ¤¥ – strumień masowy cząstek deponujących się w GDO podczas wdechu [kg s-1]
+� <¥ - strumień masowy cząstek deponujących się w DDO podczas wdechu [kg s-1]
+� ¤� – strumień masowy cząstek deponujących się w GDO podczas wydechu [kg s-1]
+� <� - strumień masowy cząstek deponujących się w DDO podczas wydechu [kg s-1]
+, - masa cząstki aerozolowej [g]
MD – dawka odmierzona [g]
MMAD - średnica aerodynamiczna mediany rozkładu masowego (Mass Median Aero-
dynamic Diameter) [m]
MMD – średnica mediany rozkładu masowego (Mass Median Diameter) [m]
MSLI – płuczka wielostopniowa (Multi-Stage Liquid Impinger)
n - stężenie liczbowe cząstek aerozolowych [m-3]
NGI – impaktor nowej generacji (Next Generation Impactor)
p – ciśnienie [Pa]
P – obwód [m]
∆P – spadek ciśnienia (opór przepływu) [Pa]
q – ładunek elektrostatyczny [C]
Q – średni strumień objętościowy wdychanego powietrza [m3 s-1]
QSTD – strumień objętościowy powietrza odpowiadający spadkowi ciśnienia w inhala-torze DPI równemu 4kPa [dm3 min-1]
r – odległość [m]
R – szybkość zaniku cząstek [s-1]
rc - promień krzywizny toru ruchu płynu [m]
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
173
�< - współczynnik oporów własnych inhalatora [hPa0,5 min dm-3]
Re – liczba Reynoldsa [-]
rh – promień hydrauliczny [m]
S - parametr sedymentacji (równania 2.49-2.50)[-]
S - rozpiętość rozkładu (ang. span) [-]
SSGI – szklana płuczka jednostopniowa (Single-Stage Glass Impinger)
Stk – liczba Stokesa [-]
T - temperatura bezwzględna [K]
TDF –ułamek depozycji całkowitej [-]
Ti - współczynnik Tiffeneau [-]
TLC - całkowita pojemność płuc [cm3]
TPLM – model morfometryczny Typical Path Lung Model (Yeh i Schum, 1980)
t – czas [s]
zd0 - czas opadania cząstki [s]
@ – prędkość powietrza [m s-1]
@¨ – prędkość śluzu [mm min-1]
@A - średnia prędkość powietrza [m s-1]
@,– prędkość cząstki [m s-1]
@d0 - prędkość opadania cząstki w zakresie Stokesa [m s-1]
@Z - prędkość względna cząstka-gaz [m s-1]
V - objętość przewodów oddechowych [cm3]
�Á - bezwymiarowa objętość wdechowa płuc (równania 2.48, 2.51) [-]
VDO - objętość przewodów dolnych dróg oddechowych [cm3]
��� – tzw. objętość minutowa [cm3/min]
�¤ – objętość górnych dróg oddechowych [cm3]
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
174
VT - objętość spoczynkowa [cm3]
VC - pojemność życiowa [cm3]
W - odległość otworów od powierzchni płytki, na której następuje depozycja[m]
Wo – liczba Womersleya [-]
� - odległość od wylotu z ustnika [m]
Litery greckie:
– współczynnik względnego przemieszczenia cząstki na drodze dyfuzji i opadania [-]
- kąt zwilżania [-]
∆ - parametr dyfuzyjny (równania 2.53-2.54)[-]
� – względna sprawność depozycji cząstek w układzie oddechowym [-]
� –sprawność depozycji cząstek na stopniu impakcyjnym [-]
�§ - sprawność depozycji cząstek w układzie oddechowym [-]
�d�- - sprawność wydzielania na drodze sedymentacji [-]
�Å - względna sprawność depozycji lokalnej cząstek w jamie ustnej [-]
ϕ - wilgotność względna powietrza [-]
^ - średnia droga swobodna cząsteczek gazu [m]
^ - długość fali kapilarnej [m]
Λ - współczynnik oporu ośrodka (powietrza) [-]
= – lepkość dynamiczna powietrza [kg m-1s-1]
P - lepkość kinematyczna powietrza [m2s-1]
; – gęstość powietrza [kg m-3]
;, - gęstości materiału cząstki aerozolowej [kg m-3]
;Z - gęstość wody [kg m-3]
â - geometryczne odchylenie standardowe [-]
SPIS SYMBOLI I SKRÓTÓW
175
â - napięcie powierzchniowe [N m-1]
xV - czas relaksacji cząstki aerozolowej [s]
x´ïð - czas odpowiadający przepłynięciu przez inhalator 4 dm3 powietrza przy prze-pływie wynoszącym Ï´ïð [s]
s - porowatość [-]
ε - przenikalność elektryczna ośrodka [F m-1]
� – współczynnik oporów lokalnych [-]
� - względna gęstość materiału cząstki [-]
ZAŁĄCZNIK
176
Załącznik. OGÓLNA KLASYFIKACJA INHALATORÓW
INHALATORY KLASYCZNE
I. Nebulizatory A. pneumatyczne (dyszowe) – zasilane ze sprężarki lub butli B. ultradźwiękowe
a. stacjonarne b. przenośne
II. Dawkujące inhalatory ciśnieniowe pMDI
A. aktywowane ręcznie B. wyzwalane wdechem (breath-actuated) np. Easi-breathe, Auto-haler
III. Inhalatory proszkowe DPI (pasywne)
A. jednodawkowe (kapsułkowe) B. wielodawkowe
a. ze wstępnie odmierzonymi dawkami b. z proszkiem w zasobniku (rezerwuarowe)
INHALATORY NOWEJ GENERACJI
I. Nowe nebulizatory A. wibracyjne (vibrating mesh, vibrating orifice) np. e-Flow, Aero-Neb B. elektrohydrodynamiczne (EHDA), np. Mystic C. elektroniczne systemy adaptacyjne (AAD), np. HaloLite, ProDose
II. Aktywne inhalatory proszkowe
A. wspomagane mechanicznie, np. Inhale, Aspirair B. wspomagane elektrycznie, np. Spiros
III. Inne
A. inhalator miękkiej mgły SMI, np. Respimat B. system AERx C. termiczne, np. Staccato
Tomasz R. Sosnowski (profesor PW, dr hab. inż. – ur. 1968) jest pra-cownikiem naukowym i wykładowcą w Katedrze Inżynierii Proce-sów Zintegrowanych Wydziału Inżynierii Chemicznej i Procesowej Politechniki Warszawskiej. Od roku 2008 jest kierownikiem specjal-ności Procesy i Produkty Biomedyczne na macierzystym wydziale. W swojej pracy badawczej zajmuje się analizą depozycji cząstek aerozolowych w układzie oddechowym człowieka i fi zykoche-micznymi aspektami ich oddziaływania na płuca, a także za-gadnieniami dotyczącymi wytwarzania oraz identyfi kacji aerozoli
w kontekście zastosowań zarówno medycznych (m.in. inhalatory), jak i technolo-gicznych (np. fi ltracja gazów). Jest współautorem szeregu publikacji o zasięgu międzynarodowym, które dotyczą zastosowań inżynierii chemicznej i procesowej w zagadnieniach biomedycznych. Od roku 2007 jest konsultantem naukowym Europejskiej Agencji Leków (EMA, Londyn) w dziedzinie oceny jakościowej produktów inhalacyjnych.
(…) Wiedza zawarta w tej książce powinna niewątpliwie ułatwić przyszłym inżynierom opra-cowanie coraz efektywniejszych systemów inhalacyjnego podawania leków do układu od-dechowego i optymalizacji aerozoloterapii.
Prof. dr hab. inż. Marek DarowskiInstytut Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN, Warszawa
(…) Książka „Aerozole wziewne i inhalatory” łączy wiedzę techniczną z wiedzą medyczną w sposób przyjazny dla czytelnika. Stanowi nowatorską i wartościową pozycję w literaturze przedmiotu na polskim rynku wydawniczym.
Prof. dr hab. n med. Andrzej EmerykKlinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ISBN 978-83-906658-7-0
POLITECHNIKA WARSZAWSKA WYDZIAŁ INŻYNIERII CHEMICZNEJ I PROCESOWEJ
top related