alkaloidi · 4/6/2011 5 ergotamin biološki izvor: claviceps purpurea, clavicipitaceae sadržaj...
Post on 09-Apr-2019
229 Views
Preview:
TRANSCRIPT
4/6/2011
1
TROPOLONSKI ALKALOIDI
KOLHICIN (ne gradi soli sa
kiselinama)
(protoalkaloid, amid)
TROPOLON 3,5,7-CIKLOHEPTATRIEN-1-OL-2-ON
KOLHAMIN (DEMEKOLCIN, DEZACETILMETILKOLHICIN)
(slaba baza, gradi soli sa kiselinama)
(protoalkaloid, amin)
OH
O
12
3
5
7
CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
O
N
O
H
H
1
2
3
7
9
10
B
C
A
9
7
3
2
1CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
O
N
H
H
CH3A
C
B
NH2
HO
HO
DOPAMIN
HO
OCH3
OCH3
COOH
SINAPINSKA KISELINA
CIMETNA KISELINA
FENILALANIN
N
HO
HO CH3
HO
OCH3
OCH3
AUTUMNALIN
KOLHICINKOLHAMIN
OCH3O
CH3O
HO
CH3O
N
CH3H
ANDROCIMBIN
BIOSINTEZBIOSINTEZAA
Kolhicin
� Biološki izvor: Colchicum autumnale, Liliaceae
� Seme sadrži 0.2 – 1.2% alkaloida� Krtola sadrži 0.1 – 0.6%
� Mehanizam dejstva: � Sprečava formiranje deobnog vretena i zaustavlja deobu ćelije� U biljnim ćelijama prouzrokuje poliploidiju� Deluje kao citostatik� Antiinflamatorno
� Primena:� U terapiji nekih kancera� U terapiji akutnog napada gihta� Visoko je toksičan
TROPOLONSKITROPOLONSKI ALKALOIDIALKALOIDI
Colchici semen et tuber - seme i krtola mrazovcaColchicum autumnale L., Liliaceae
Biljka
Višegodišnja, zeljasta biljka visoka do 25 cm.
Krtola je obrasla crnim ljuspastim listovima i nalazi se
na dubini od 20 cm.
•U proleće se razvijaju dugi, usko lancetasti listovi, nervature i plod, trostrana čaura. •U oktobru, iz pupoljka na mladoj krtoli, razvija se ljubičasti cvet•Plod sazreva u leto, naredne godine u odnosu na cvetanje biljke. •Mrazovac raste na vlažnim livadama i proplancima brdskog i planinskog regiona. Kod nas je široko rasprostranjen.
To je jedna od najotrovnijih biljaka našeg podneblja.
4/6/2011
2
DrogaDroga
Drogu predstavlja osušeno, zrelo seme mrazovca.
Plod se sakuplja tokom leta, kada se pokose livade.
Iz sakupljenih čaura istresa se seme i suši, brzo na suncu ili u termičkim sušarama.
Seme je loptasto, 2-3 mm u prečniku, sa izraštajem (karunkulom), grube površine, veoma tvrdo, izuzetno gorkog ukusa, bez mirisa.
Krtola se vadi iz zemlje u jesen, kada biljka cveta; reñe u proleće.
Očisti se od listova, korena i zemlje, seče na kriške i brzo suši na temperaturi do 65°C.
Krtola je jedra, spolja tamna, u unutrašnjosti bela, brašnjava, gorkog ukusa i bez mirisa.
Za ekstrakciju alkaloida, koristi se sirova krtola mrazovca.
Kolhicin
1
2
43
56
7
8
9
1011
12
A B
C
CH3O
CH3O
CH3O
OCH3
O
NH
H
O
CH3O
HO
CH3O
CH3OO
HN
CH3
Androcimbin
N
CH3O
HO CH3
HO
OCH3
OCH3
Autumnalin
Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale
SastojciSastojci
Cela biljka sadrži preko 40 alkaloida.
Većinom su to amidi koji su slabo ili uopšte nisu bazni; ne formiraju soli.
Važniji alkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju tropolonski skelet, a azot se nalazi u bočnom nizu (kolhicin).
Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je nestabilan i lako izomerizuje.
Colchici semen sadrži 0.6-1.2% ukupnih alkaloida.
Colchici tuber sadrži do 0.25% alkaloida.
DelovanjeDelovanje
Kolhicin je citotoksičan.
Zaustavlja deobu ćelije u metafazi, jer onemogućava stvaranje deobnog vretena.
U biljnim ćelijama onemogućava razdvajanje podeljenih hromozoma i tako izaziva poliploidiju.
Kolhicin je antiinflamatorni agens specifičan za terapiju akutnih napada gihta.
Ovakva aktivnost je povezana s njegovim delovanjem na aktivnost polimorfonuklearnih neutrofila što vodi ka anti-inflamatornom efektu.
Inhibira taloženje kristala natrijum-urata.
PrimenaPrimena
Zbog izuzetne toksičnosti, droge dobijene od mrazovca se koriste samo za ekstrakciju alkaloida.
Kolhicin se primenjuje oralno kod akutnih napada gihta.
Kolhicin se koristi i za prevenciju akutnih napada gihta kod hroničnih bolesnika.
Neki derivati kolhicina (kolhamin), koriste se u terapiji početnih formi karcinoma kože.
Kolhicin se koristi:
- kao reagens za brojanje hromozoma
- u hortikulturi (za izazivanje poliploidije kod ukrasnih biljaka).
Indolni alkaloidi
nastaju derivatizacijom triptofana
4/6/2011
3
ALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANAALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANA
TRIPTOFAN TRIPTAMIN
FIZOSTIGMINSKI
FIZOSTIGMINFIZOSTIGMIN
(Physostigmatis semen)(Physostigmatis semen)
ERGOLINSKI (ERGOT)
ERGOMETRIN, ERGOTAMINERGOMETRIN, ERGOTAMIN
(Secale cornutum)(Secale cornutum)
ββββ-KARBOLINSKI: REZERPINREZERPIN
(Rauvolfiae radix) (Rauvolfiae radix)
VINKAMINVINKAMIN
(Vincae minoris herba) (Vincae minoris herba)
MONOTERPENSKO-INDOLNI
VINBLASTIN, VINKRISTINVINBLASTIN, VINKRISTIN (Catharanthi herba) (Catharanthi herba)
STRIHNIN, BRUCINSTRIHNIN, BRUCIN (Strychni semen) (Strychni semen)
INDOLNI ALKALOIDIINDOLNI ALKALOIDI
HINOLINSKI ALKALOIDIHINOLINSKI ALKALOIDI
HININ, HINIDINHININ, HINIDIN (Cinchonae cortex) (Cinchonae cortex)
N
H
NH2
COOH
N
H
NH2
MONOTERPENSKO-HINOLINSKI
Ezerin (Fizostigmin)
� Biološki izvor: Physostigma venenosum, Fabaceae
� Droga Physostigmati semen sadrži 0.3 – 0.5% alkaloida od kojih je 0.15% ezerin
� Mehanizam dejstva: � Inhibitor Ach esteraze
� Parasimpatomimetik
� Izaziva miozu, bradikardiju,
bronhospazam,...
� Primena:� Kao miotik
� U terapiji povišenog intraokularnog pritiska jer omogućava izlazak očne tečnosti
� Kao antidot kod trovanja atropinom
� U tretmanu Alchajmerove bolesti-poboljšava pamćenje.
Physostigmati semen (Faba calabar) - kalabarski bobPhysostigma venenosum Balf., Fabaceae
Biljka
Višegodišnja tropska lijana. Dostigne dužinu i do 15 m. Cvetovi su ljubičasti. Plod je mahuna s 1-3 semena, duga do 18 cm. Raste u zapadnoj Africi, Gvineji, Nigeriji, Kamerunu, Gabonu.
Jednostavni indolni alkaloidi
Droga
Osušeno, zrelo seme.
Seme je bubrežasto, na ispupčenoj strani ima mrku brazdu s rafom, 3 cm dugo, 2 cm široko, sjajno, mrke boje, izuzetno tvrdo, sladunjavog ukusa, bez mirisa.
U unutrašnjosti, dva kotiledona zatvaraju šupljinu ispunjenu vazduhom; seme pliva na vodi.
4/6/2011
4
N
NO
O
NH3C
CH3
CH3
H
H
Fizostigmin (Ezerin)
O
O
NH3C
CH3
N+
CH3
CH3
CH3
Neostigmin
N
O
O
NH3C
CH3
H
H
O
N CH3
Genezerin
N+O
O
NH3C
CH3
CH3
Piridostigmin
Najvažniji alkaloidi kalabarskog boba
Sastojci
• Indolni alkaloidi (0,5%).
Najvažniji alkaloid je fizostigmin ili ezerin, njegov N-oksid (genezerin), ezeramin, fizovenin.
• Belančevine i skrob. Alkaloidi su estri alkohola ezerolina (fizostigmola) i metil-karbaminske kiseline.
Nestabilni su; razlažu se na metilamin, ugljen-dioksid i ezerolin. Fizostigmin je kristalan i bezbojan, ali već u kontaktu sa vazduhom raspada se i pocrveni.
Sve soli fizostigmina su, takoñe, nestabilne; salicilatsalicilat je stabilniji od ostalih.
Ranije se koristila kao sudski otrov, za proveru krivice; samo preosetljive osobe, kod kojih je uzimanje semena izazvalo povraćanje, preživele su ispitivanje i proglašene su za nevine.
DelovanjeAlkaloidi kalabarskog boba su reverzibilni inhibitori holin-esteraze(parasimpatomimetici). Izaziva miozu, pojačano lučenje žlezda, bradikardiju, bronhospazam, mučninu, grčeve. N-oksid fizostigmina slično deluje, a manje je toksičan.
PrimenaDroga se koristi samo za ekstrakciju alkaloida. Soli fizostigmina se koriste u mastima i kapima za oči (1%) kao miotik u terapiji povišenog intraokularnog pritiska (glaukom). Vrlo često dolazi do iritacije konjuktive.
Primenjivao se i kod postoperativne atonije, ali ima mnogo stanja kada je njegova primena kontraindikovana.
Danas se mnogo češće koriste sintetisana jedinjenja (na pr. neostigmin i piridostigmin).
ErgotErgot--alkaloidi; alkaloidi;
alkaloidi ražene glavnicealkaloidi ražene glavnice
-- uterotonici, uterostiptici, simpatolitici
Ergometrin
� Biološki izvor: Claviceps paspali, Clavicipitaceae
� Mehanizam dejstva: � Izaziva kontrakcije mišića uterusa
� Primena:� U akušerstvu, porodiljstvu
� Zaustavlja krvarenje
4/6/2011
5
Ergotamin
� Biološki izvor: Claviceps purpurea, Clavicipitaceae
� Sadržaj alkaloida u gajenim vrstama je oko 1%
� Mehanizam dejstva: � Blokator α-adrenergičkih receptora krvnih sudova� Vazokonstriktor
� Primena:� U terapiji migrene
� Toksičan
GljivaGljiva
Claviceps purpurea je gljiva koja parazitira na mnogim vrstama iz familije trava (Poaceae). Koristila se gljiva koja parazitira na raži (Secale cereale). Ova gljiva ima dva oblika: vegetativni (sfacelija) i trajni oblik (sklerocijum). Sklerocijum (gust splet hifa).
Seksualni ciklus razvoja ove gljive:sklerocijumi, stroma, peritecijumi, askospore, sfacelija, konidiospore, sklerocijum.
Secale cornutum Secale cornutum -- sklerocijum rasklerocijum ražžene glavniceene glavniceClaviceps purpurea Claviceps purpurea TulasneTulasne, Clavicipitaceae, , Clavicipitaceae, AAscomycatinescomycatine
DrogaDroga
Osušeni sklerocijum gljive Claviceps purpurea koja parazitira na raži.
Sklerocijum je roSklerocijum je rožžast, duguljast, trobridan, zaast, duguljast, trobridan, zaššiljen na krajevima i blago iljen na krajevima i blago povijen (polumesepovijen (polumeseččast oblik).ast oblik).
Dug je do 3 cm, širok do 5 mm, gladak, ponekad sa uzdužnim brazdama i pukotinama. Lako se lomi i ravnog je preloma.
Tamnoljubičaste je boje, specifičnog uljastog ukusa, mirisa blagog na gljive. Posle sušenja, sklerocijum mora biti čuvan nad dehidratacionim sredstvom, na tamnom i hladnom mestu ne duže od godinu dana.
ProizvodnjaProizvodnja
- sakupljanje iz prirode,
-veštačka infekcija žitarica konidiosporama,
-biotehnološka proizvodnja,
- ekstrakcija derivata iz hranljivih podloga.
Sastojci:Sastojci:- ergot-alkaloidi (min 0.1%).-indolni alkalodi- šećeri, - amino kiseline, - biogeni amini, - lipidi, - steroli (ergosterol), i- pigmenti (antrahinonske i ksantonske strukture).
ErgotErgot--alkaloidialkaloidi:• klavinske strukture,• hanoklavinske strukture,• derivati lizergne kiselinederivati lizergne kiseline,,• derivati izolizergne kiseline (dekstrogirog izomera).
NajvaNajvažžniji su derivati lizergne kiselineniji su derivati lizergne kiseline:• amidi lizergne kiseline sa amino-alkoholima (ergometrinska grupaergometrinska grupa) = 20%;• ergoergo--peptidni alkaloidipeptidni alkaloidi (ergotaminska, ergotoksinska i ergoksinska grupa) = 80%.
4/6/2011
6
1 2
3
NCH3
H
HHOOC
HN
5
6
89
10
ERGOLINSKI (ERGOT) ALKALOIDI
ERGOLIN (INDOLOHINOLIN)
DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE (ERGOTAMIN I DR.)
DERIVATI D-IZOLIZERGNE KISELINE (ERGOTAMININ I DR.)
KLAVINSKI ALKALOIDI R: CH3, CH2OH, CHO
1 2
3
8
5
7
NH
HN
6
9
10 HANOKLAVINSKI ALKALOIDI (6,7-SEKO-KLAVINSKI)5
6
1 2
3
9
10N
CH3H
R
HN
8
7
1 2
3
NCH3
H
COOHH
HN
5
6
89
10
ββββ
αααα • DERIVATI LIZERGNE KISELINE: nestabilni, lako izomerizuju u vodi u neaktivne derivate izolizergne kiseline.
• 9,10-DIHIDRODERIVATI LIZERGNE KISELINE: stabilni, teško izomerizuju.
NCH3
H COOH
H
HN
10
89
1
6
NCH3
H COOH
H
HN
10
89
1
6
1 2
3
NCH3
H
HHOOC
HN
5
6
89
10
Ala - alaninAbu - 2-aminobuterna kis.Ile - izoleucinLeu - leucinPhe - fenilalaninPro - prolinVal - valin
*
HN
NCH3
H
COH
N
NO
R1
H R2
OO
H
OH
NH
1 2
3
4
5
6
789
1011
12
13
14
*
*2'
3'
4' 5'6'
7'
8'
9'10'
11'
12'
1 2
3
Tripeptidna grupa
*
*
*
*
Alkaloid
ErgotaminErgozinErgovalinErgostinErgoptinErgoninErgobutinErgokristin
α-Ergokriptin
β-ErgokriptinErgokorninErgobutirin
1
AlaAlaAlaAbuAbuAbuAbuValValValValVal
2
PheLeuValPheLeuValAbuPheLeuIleValAbu
3
ProProProProProProProProProProProPro
Aminokiselina*u poziciji
Ergopeptidni alkaloidi
ALKALOIDI DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE
ERGOMETRIN (ERGONOVIN, ERGOBAZIN)
JEDNOSTAVNI AMIDI
ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI
2-amino-propanol
NCH3
H C
H
O
N CH
CH3
CH2OH
HN
10
89
1
6
1
2
3
80%
20%
Amid D-lizergne kiseline i 2-amino-propanola
-hidrosolubilni-
-slabo rastvorljivi u vodi-
4/6/2011
7
ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI
1 2
3
NCH3
H
CH
O
NH
HN
5
6
89
10
N
O
H R2
OO
R1OH
NH
“tripeptid”
1. aminokis.
2. aminokis.
prolin
ERGOTAMINSKA GRUPA:
1. ak. ALANIN, R1 = -CH3
ERGOTAMIN (2. ak. fenilalanin)
ERGOZIN (2. ak. leucin)
ERGOTOKSINSKA GRUPA:
1. ak. VALIN, R1 = -CH(CH3)2
ERGOKRISTIN (2. ak. fenilalanin)
αααα-ERGOKRIPTIN (2. ak. leucin)
ββββ-ERGOKRIPTIN (2. ak. izoleucin)
ERGOKORNIN (2. ak. valin)
ERGOKSINSKA GRUPA:
1. ak. 2-AMINOBUTERNA KISELINA, R1 = -CH 2-CH3
ERGONIN, ERGOPTIN
DelovanjeDelovanje
Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom sličnošću sabiogenim aminima (noradrenalinom, dopaminom i serotoninom).
Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonističke, odnosno antagonističke efekte.
Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojačava osnovni tonus, brzinu i snagu kontrakcije mišića uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa stimulacijom α-adrenergičnih receptora u miometrijumu.
Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i simpatolitika (parcijalni agonisti simpatolitika (parcijalni agonisti αα--adrenergiadrenergiččkih receptora).kih receptora).
Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraženije je simpatolitičko delovanje.
PrimenaPrimena
Ražena glavnica se koristi za ekstrakciju alkaloida.
Alkaloidi se koriste u akušerstvu, porodiljstvu i kod poremećaja cirkulacije.
Ergometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroErgometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroññaja ili nekih aja ili nekih intervencija. intervencija.
Ergotamin i polusintetski dihidroergotaminski derivati se koriste kao specifični analgetici u terapiji migrene.
Polusintetski derivat, dietilamid lizergne kiseline (LSD-25) je psihoaktivna supstanca koja, za sada, nema terapijsku primenu.
Značajna je zloupotreba ove supstance za dovoñenje u stanje euforije; izaziva psihičku zavisnost.
LSD
4/6/2011
8
• Rod Claviceps sadrži oko pedeset vrsta koje parazitiraju na različitim vrstama trava, familija Poaceae.
• Gljive CC. . purpureapurpurea, , C. paspaliC. paspali i i C. fusiformisC. fusiformis sintetišu alkaloide, amidne i peptidne derivate lizergne kiseline.
• Ostale Claviceps vrste imaju sposobnost sinteze klavinskih struktura, koje za sada nemaju terapijsku primenu.
• Klavini su značajni kao sirovina za kasniju polusintezu i dobijanje odgovarajućih alkaloida, a mogu se dobiti industrijskom fermentacijom gljiva koje ih proizvode.
Načini dobijanja ergot alkaloida
- ekstrakcijom iz sklerocijuma koji se sakupljaju sa veštački zaraženih polja raži
- u labaratorijskim uslovima gajenjem gljivica u saprofitskim kulturama
Alkaloid Soj
Klavini C. fusiformis F27C. fusiformis W1C. fusiformis B35
C. purpurea 129C. purpurea 125/35C. purpurea 59
Derivati lizergne kiseline C. paspali NRRL 3027C. paspali Li 342/SE 60C. paspali CCM F-731
Ergotamin
ErgozinErgokristin
Ergokornin i ergozinErgotamin i ergokriptin
Ergokornin i ergokriptin
Dihidroergozin
C. purpurea ATCC 15383C. purpurea FI 275C. purpurea MUT 168C. purpurea ATTC 20103C. purpurea FI 43/14C. purpurea FI/32/17C. purpurea IC/39/20C. purpurea Exy 20C. purpurea D-M 838Sphacelia sorgi
Fermentacija• Odvija se u biološkom reaktoru-fermentoru
4/6/2011
9
kristali ergotamina
N
H
N
JOHIMBANSKI TIP
HETEROJOHIMBANSKI TIP
DIHIDROINDOLNI TIP
Rezerpin, rescinamin, dezerpidin, johimban, johimbin
Raubazin (ajmalicin), serpentin
Ajmalin
ββββ-Karbolinski alkaloidi JOHIMBANSKI TIP: prsten E cikloheksanski
JOHIMBAN JOHIMBIN
Yohimbe Yohimbe
cortex cortex
(1(1--6% 6% alkaloida)alkaloida)
N
H
N
H
A B C
D
E
12
4
7
14
16
17
18
A B C
D1
2
4
7
14
N
H
N
H
E16
17
18
OH
C
O
OCH3
N
H
NR
OR1
OCH3
C
O
OCH3
H
H
H
A B C
D
E
12
4
7
11
14
16
17
18
OCH3
OCH3
OCH3
O
REZERPIN: R = OCH3, R1
= OCH3
OCH3
OCH3
O
RESCINAMIN: R = OCH3, R1 =
OCH3
OCH3
OCH3
O
DEZERPIDIN: R = H, R1 =
- raste u Africi.
Pausinystalia yohimbe, Pausinystalia yohimbe,
RubiaceaeRubiaceae
4/6/2011
10
A
19
N
H
N
O
H
CH3
C
O
OCH3
H
H
B C
D
E
12
4
7
14
16 18
A
19
+
N
H
N
O
CH3
C
O
OCH3
H
H
B C
D
E
12
7
14
16 18
NN OH
CH3
H OH
H
HETEROJOHIMBANSKI TIP: prsten E hidrirani piran
DIHIDROINDOLNI TIP
AJMALIN
SERPENTIN -kvaternerna baza-
RAUBAZIN (AJMALICIN) -tetrahidroserpentin-
Catharanthi radix Catharanthi radix
(0,4%)(0,4%)
Rauwolfia vomitoriaRauwolfia vomitoria
Rezerpin
� Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, Apocynaceae� Koren sadrži od 0.8 – 2% ukupnih alkaloida, odnosno 0.15% rezerpina
� Mehanizam dejstva: � Deluje kao simpatolitik (relaksacija glatke muskulature, inhibicija
glandularne sekrecije)� Prazni periferne rezervoare noradrenalina, a takoñe i kateholamina i
serotonina
� Primena:� U terapiji blage hipertenzije u kombinaciji sa tiazidnim diureticima
Raubazin(Ajmalicin)
� Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, R. vomitoria, Apocynaceae
� Koren sadrži 0.8 – 2%
� Mehanizam dejstva: � Deluje kao selektivni α1 simpatolitik� Snižava krvni pritisak� Deluje slabo anksiolitički
� Primena:� U terapiji poremećaja perifernog cerebrovaskularnog sistema� U kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju senilnosti� Koristi se posle kranijalnih trauma
Ajmalin
� Biološki izvor: Rauwolfia vomitoria, Catharanthus roseus, Apocynaceae
� Mehanizam dejstva: � Blokira Na+ kanale� Blago usporava rad srca
� Primena:� Antiaritmik Ia klase
4/6/2011
11
β β β β β β β β--KARBOLINSKI ALKALOIDIKARBOLINSKI ALKALOIDI
Rauwolfiae radix - koren rauvolfijeRauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae
BiljkaBiljka
Stalno zeleni polužbunovi ili nisko drveće. Rizom je kratak, a koren je izuvijan, dug do 3 m.
Listovi rasporeñeni u pršljenovima. Eliptični, na vrhu zašiljeni, pri bazi suženi, prelaze u kratku lisnu dršku, tanki su i sjajni.
Cvetovi su beli do ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti.
Plod se sastoji od dve crvene koštunice.
Vrste ovog roda uspevaju u tropskim i suptropskim krajevima Azije i Afrike, na zemljištu bogatom azotnim materijama. Danas se i plantažno gaje.
DrogaDroga
Osušeni koren.
Dolazi u komadima dužine do 15 cm.
Koren je spolja mrkosive boje, sa ožiljcima od bočnog korenja. Na prelomu je svetliji, žute boje, koncentrično slojevit i zrakast.
Gorkog je ukusa, bez mirisa.
Droga se može dobiti od različitih vrsta, a najpoznatije su: R. serpentina, R. canescens i R. vomitoria.
SastojciSastojci
Alkaloidi 0.5-2.5% (mešavine od preko trideset = monoterpensko-indolni (ββββ-karbolinski) alkaloidi.
- johimbanski tip
- heterojohimbanski tip
- dihidroindolni derivati = policiklični indolni alkaloid, ajmalin.
NN
H
H
H
14
7810
12
14
16
21
19
Johimban
NN
HH
H
H
OH
H3COOC
Johimbin
NN
H
H
HCH3O
H
CH3OOC
OCH3
OOC
OCH3
OCH3
OCH3
Rezerpin
NN
H
H
HCH3O
H
CH3OOC
OCH3
OOCCH CH
OCH3
OCH3
OCH3
Rescinamin
NN
H
H
HH
CH3OOC
OCH3
OOC
OCH3
OCH3
OCH3
Dezerpidin
NN
+
OH
H
CH3COOC
CH3
Serpentin
NN
OH
H
CH3COOC
CH3H
Raubazin (Ajmalicin)
NN
HH
CH2CH3
HOH
Ajmalin
Najvažniji alkaloidi Rauwolfiae radix
DelovanjeDelovanje
• Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu.• Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina. • Sedativna i neuroleptička aktivnost. • Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija).
• Rescinamin i dezerpidin slično deluju.• Raubazin blokira αααα-receptore i deluje kao simpatolitik. • Veće doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja. • Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naročito u kičmenoj moždini.• Prolazno povećava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitički.
• Ajmalin je antiaritmik.
4/6/2011
12
PrimenaPrimena
Koren se koristi za ekstrakciju alkaloida, naročito rezerpina. Rezerpin se još uvek koristi kao antihipertenziv u kombinaciji s tiazidnim diureticima.
Postoje brojne kontraindikacije za primenu lekova koji sadrže rezerpin, i on se sve reñe koristi.
Značajniji je raubazinraubazin, a njega u korenu rauvolfije ima malo.
Osnovna sirovina za dobijanje raubazina je koren Catharanthus vrsta, naročito C. roseus (0.4%).
Raubazin se koristi u kombinaciji s drugim lekovima za terapiju fizioloških i psihičkih manifestacija senilnosti.
Koristi se posle nekih kranijalnih trauma.
Vincae minoris herba Vincae minoris herba -- list zimzelenalist zimzelenaVinca minor Vinca minor L.L., Apocynaceae, Apocynaceae
Biljka
Vinca vrste su polužbunovi s poleglim stabljikama iz čijih članaka se javljaju adventivni korenovi.
Sterilni izdanci s listovima su polegli, a uspravljaju se fertilni izdanci s pojedinačnim plavoljubičastim cvetom na vrhu.
Plod su dva meška, zašiljena na vrhu.
Rastu po šumama i proplancima, šikarama, brdskog regiona. Gaji se i kao ukrasna biljka po baštama.
DrogaDroga
Osušeni list samoniklog ili gajenog zimzelena; reñe herba.
List je izduženo-lancetast, zašiljen na vrhu, 2-4 cm dug, ravnog oboda, sjajan, zelene boje, gorkog i oporog ukusa, bez mirisa.
Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste zimzelena; V. major i V. herbacea.
Vinkamin
1
7810
NN
CH3COOOH CH2CH3
H2
313
1417
19
4
SastojciSastojciMonoterpensko-indolni alkaloidi, eburnamani (0.3-1%); najvažniji vinkamin.
DelovanjeDelovanjeVinkamin pojačava protok krvi u cerebralnom regionu (povećana iskoristljivost kiseonika i glukoze). Izaziva vazodilataciju.
PrimenaPrimenaZa terapiju fizioloških i psihičkih simptoma senilnosti, kod nekih trauma centralnog nervnog sistema; moždanog udara, poremećaja ravnoteže i orijentacije. Kao antihipertenziv se ograničeno koristi.
Vinblastin
� Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae
� Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% vinblastina
� Mehanizam dejstva: � Zaustavlja deobu ćelija
� Utiče na metabolizam aminokiselina i sintezu DNK
� Blokira neurotransmisiju
� Primena:� U terapiji Hodginsovog sindroma
� U terapiji nekih karcinoma
� Kod nekih autoimunih oboljenja krvi
4/6/2011
13
Vinkristin
� Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae
� Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% dimernih indolnih alkaloida
� Mehanizam dejstva: � Kao kod vinblastina
� Primena:� Isto kao vinblastin
� U terapiji mijeloma, limfoma i sarkoma
BINARNI INDOLNI ALKALOIDIBINARNI INDOLNI ALKALOIDICatharanthi herba - herba madagaskarskog zimzelenaCatharanthus roseus G. Don, Apocynaceae
BiljkaBiljka
Catharanthus roseus (syn: Vinca rosea L.) Polužbunasta biljka. Donji delovi stabljike odrveneli.Listovi naspramno rasporeñeni ovalni, na vrhu zaobljeni listovi, celog ruba. Cvetovi su pojedinačni, svetlije ili tamnije ružičasti. Postojbina ove biljke je ostrvo Madagaskar, a raste u svim tropskim krajevima. Danas se gaji i kao dekorativna vrsta, ali mnogo više za industrijske potrebe.
DrogaDrogaNadzemni, zeljasti deo se koristi za industrijsku ekstrakciju alkaloida.
Catharanthus roseus, syn. Vinca rosea (Apocynaceae)
• Potiče sa Madagaskara. • Sada je kultivisana i raste u većini zemalja.• Biljka ima dugu istoriju primene za lečenje različitih bolesti, posebno u Evropi za
lečenje dijabetesa, iako nema osnova za to.• U Kini se koristi kao adstrigens, diuretik i lek za kašalj, na Karibima za infekcije oka i
dijabetes. • Istorijski gledano, biljka se smatrala da ima magične moći, kod Evropljana da ukloni
zle duhove, a u Francuskoj kao „ljubičica čarobnjaka“.
N
H
N
COOCH3
C2H5
OH
H C2H5
OHCONH2
OHH
N
CH3
CH3O
N
Vindezin
N
CH3O
CH3
N
H
CH2CH3
OCOCH3COOCH3
OH
Vindolin
N
N
H COOCH3
CH3
Katarantin
N
H
N
COOCH3
C2H5
OH
H C2H5
OCOCH3
COOCH3OH
HN
CH3
CH3O
N
Vinblastin (Vinkaleukoblastin)
N
H
N
COOCH3
C2H5
OH
H C2H5
OCOCH3COOCH3
OHH
N
COH
CH3O
N
Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin)
Herba sadrži 0.2-1% ukupnih alkaloida (150 jedinjenja). Pripadaju grupi monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin).
Farmakološki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva monomerna alkaloida; najvažniji su vinkristin (0.0003%) i vinblastin.
Sastojci Sastojci
4/6/2011
14
DelovanjeDelovanje
Citostatici.
- Binarni alkaloidi katarantusa se povezuju s tubulinom i sprečavaju formiranje mikrotubula i deobnog vretena.
- Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona) što je osnova njihove neurotoksičnosti.
- In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.
PrimenaPrimena
Droga se koristi za ekstrakciju binarnih alkaloida.
Alkaloidi se u obliku liofilizata ili rastvorenih soli koriste parenteralno.
- VinkristinVinkristin--sulfatsulfat se koristi u okviru hemoterapije Hodgkinsovog sindroma, različitih vrsta limfoma i sarkoma, kancera dojke i materice.
- VinblastinVinblastin--sulfatsulfat se primenjuje i kod karcinoma jajnika i testisa.
Kao i većina ostalih citostatika, i ovi alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva.
• Oko 150 alkaloida je izolovano iz ove biljke koji spadaju u grupu indolnih alkaloida i uključuju dimerne ili bis-indolne alkaloide.
• Obično se nazivaju vinka-alkaloidima, zbog samog imena biljke Vinca rosea.
•• “Bio-guided” izolacija dovela je do dva
aktivna alkaloida vinkristin i vinblastin.
• Ova dva prirodna proizvoda su kompleksne strukture i mogu biti sintetisani, ali je to veoma skupo.
• Sadržaj ovih jedinjenja u biljci je izuzetno nizak (0,0002%) što ih čini veoma skupim antitumornim agensima.
Mehanizam delovanja
• Oni ispoljavaju svoju aktivnost tako što inhibiraju mitozu vezujući se za tubulin, i sprečavaju ćeliju da formira deobno vreteno.
• In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.
•Vinblastin (Velbe Lilly) - u terapiji Hodgkin-ove bolesti, limfoma, kancera testisa, dojke i Kaposi sarkoma. •Ovaj lek ima mnogo neželjenih efekata uključujući gubitak kose, mučninu, smanjenje broja leukocita, konstipacija i ranice u ustima. •Vinkristin (Oncovin®) - u terapiji leukemije, Hodgkin-onove bolesti i drugih limfoma. •Polusintetski su vindesine (leukemija, kancer pluća) i vinorelbine (rak jajnika).
•Vinorelbine ima širi spektar delovanja nego vinka-alkaloidi, pa se koristi u kombinaciji sa cisplatinom kod malog kancera pluća.
Strychni semen
Strychnos nux vomica
Loganiaceae
• Strychnos vrste su žbunovi ili nisko drveće• Listovi naspramno rasporeñeni, krupni,
ravnog oboda, manje ili više zašiljenog vrha.
• Cvetovi su sakupljeni u rastresite cvasti, polaze iz pazuha listova.
• Plod je narandžastocrvena bobica koja u sočnoj pulpi sadrži do 5 semena
• Tropski predeli južne Azije i Australije• Vrsta S. nux vomica se gaji u Kamerunu.
4/6/2011
15
DrogaDroga
Osušeno, zrelo seme. Okruglo, pljosnato (promer 2,5 cm, debljine 6 mm)Sivozelene boje, sjajno od poleglih dlačica, rožaste unutrašnjosti, izuzetno gorkog ukusa.
SastojciSastojci
- Monoterpenski indolni alkaloidi (oko 5%); strihnin i brucin.
- Hlorogenska kiselina
- Gorki heterozidi loganin i sekologanin
- Masno ulje.
Druge Strychnos vrste koje sadrže strihnin i brucin su: S. ignatii, S. lucida, iS. panamensis. Retko se koriste u ritualima domorodaca i u homeopatskim lekovima.
Strihnin
N
OO
H
H N
HH
H
Brucin
N
OO
H
H N
H
CH3O
CH3OH
H
Strihnin Brucin (10,11-dimetoksistrihnin)
N
O
N
O
H
H
H
H H
CH3O
CH3O N
O
N
O
H
H
H
H H
10101010
11111111
MONOTERPENSKO-INDOLNI ALKALOIDI
oksepamski prsten
Heptaciklični alkaloidi
C-9 sekoiridoidni (monoterpenski)
deo
DelovanjeDelovanje
Konvulzivni otrov.Vezuje za glicinske receptore i kompetira s glicinom koji je inhibitorni neurotransmiter motornih interneurona kičmene moždine.
PrimenaPrimena
Koristi se kod pacijenata sa atrofijom optičkog nerva. Brucin može poslužiti kao reagens za definisanje gorčine.
Oba alkaloida se koriste za trovanje glodara.
ToksičnostToksičnost
Strihnin je jedan od najtoksičnijih alkaloida; 0.2 mg/kg je letalna doza za odraslu osobu (30-120 mg).
Hinin
� Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae
� Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkalodi hininskog tipa
� Mehanizam dejstva: � Deluje na izazivače malarije – Plasmadium falciparum, P. malariae,...
� Blokira α-adrenergičke receptore
� Na motorne ploče nerava deluje slično kurareu, ali znatno slabije
� Primena:� U terapiji malarije, najčešće perniciozne
� Reñe se koristi kod miotoničnih napada
� Kao gorko sredstvo u osvežavajućim pićima
4/6/2011
16
Hinidin
� Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae
� Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkaloidi hininskog tipa
� Mehanizam dejstva: � Blokira α adrenergičke i muskarinske receptore
� Deluje na miokard
� Parcijalno inhibira Na+/K+ ATP-azu
� Primena:� Antiaritmik Ia klase
� U terapiji malarije
� Prevencija noćnih grčeva
� Poboljšanje apetita i varenja hrane
Cinchonae cortex Cinchonae cortex -- kora hininovcakora hininovcaCinchona succirubraCinchona succirubra Pavon (synPavon (syn. C. pubescens . C. pubescens VahlVahl..), ), RubiaceaeRubiaceae
Drugi izvori drogeC. officinalis, C. ledgeriana, C. calisaya ...
BiljkaBiljka
Uvek zeleno, visoko drvo.Listovi kožasti, sjajni, široko-eliptični.Cvetovi su sitni, sakupljeni u metličaste cvasti u pazuhu listova.
Plod je čaura puna sitnog semena. Postojbina ovog drveta je Južna Amerika: Kolumbija, Peru, Ekvador i Bolivija.
Raste u amazonskom delu istočnih padina Anda na nadmorskoj visini od 1500 m do 3500 m.
DrogaDroga
Osušena kora grana, stabla i korena gajenih biljaka, starih 8-12 godina.
Kora stabla i grana je spolja sivo-smeña, često obrasla lišajevima, uzdužgrubo izbrazdana, ispucala; iznutra crvena i fino izbrazdana. Tvrda je, gruba, do 7 mm debela, vlaknastog preloma, vrlo gorkog i oporog ukusa, slabog mirisa.
Kora oguljena s korena je deblja (do 9 mm), bez plute, crvene boje; lomi se u nepravilnim komadima.
SastojciSastojci
- monoterpenski hinolinski alkaloidi (do 6.5%); hinin i hinidin, cinhonin i cinhonidin,
- polifenoli, katehinski tanini (3-5%),
- hina kiselina (5-8%),
- triterpenski saponozidi,
- etarsko ulje.
Biljna vrsta Količina alkaloida (%)
Udeo hinina (%)
C. calisaya 3-7 0-4
C. succirubra 4,5-8,5 1-3
C. officinalis 5-8 2-7,5
C. ledgeriana 5-14 3-13
4/6/2011
17
HININ: R = OCH3
CINHONIDIN: R = H
HINIDIN: R = OCH3
CINHONIN: R = H N
R
N
OHH
H
N
R
N
OHH
H
HINA ALKALOIDI:
9 9
6' 6'
OH
OHHO
COOHHO
1
34
5
Hina kiselina
monoterpensko-hinolinski alkaloidi.
Hinuklidin = 1-azabiciklo[2.2.2]oktan
Vinil-supstituisano hinuklidinsko jezgro vezano je preko hidroksi-metilenskog mosta za hinolinsko jezgro.
N1
2
3
4
56
7
8N1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
4
35
67
1'
10
11
2'
3'
4'5'
7'
Hinin tip alkaloida: metoksi derivati – hinin i hinidin.Cinhonin tip alkaloida: cinhonin i cinhonidin.
Ph. Eur. 6.0
TLC identifikacija hina alkaloidaSa jodplatinat reagensom zone hinina, hinidina i cinhonina boje se ljubičasto, kasnije ljubičastosivo, dok se zona cinhonidina boji tamnoplavo.
Odreñivanje hina alkaloida: spektrofotometrijski, bez prethodne derivatizacije Hinin i hinidin (metoksi-derivati, hinin tip alkaloida) apsorbuju na 348 nm, dok cinhonin i cinhonidin (cinhonin tip alkaloida) apsorbuju na 316 nm. To omogućava da se odredi sadržaj oba tipa alkaloida, merenjem na dvema talasnim dužinama.
Cinchonae cortex Cinchonae cortex –– kora kininovca: kora kininovca: min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 30min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 30--60% 60% hinin tipa alkaloida.hinin tipa alkaloida.
Cinchonae extractum fluidum normatum Cinchonae extractum fluidum normatum –– standardizovani tečni ekstrakt kore standardizovani tečni ekstrakt kore kininovca:kininovca: min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 30min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 30--60% hinin tipa 60% hinin tipa alkaloida.alkaloida.
Ph. Jug. V
- dokazivanje alkaloida u kori hininovca na osnovu plave fluorescencije pod UV svetlošću na 365 nm.
DelovanjeDelovanje
Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i P.
falciparum (šizontocid).
Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik.
Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost ćelija, skraćuje vreme depolarizacije, a produžuje vreme relaksacije.
Cinhonin i cinhonidin deluju slično hininu.
PrimenaPrimena
Hinin se primenjuje za terapiju malarije
Hinidin se koristi u profilaksi srčanih aritmija i fibrilacija pretkomora. Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i stomahici, za poboljšanje apetita i varenja hrane.
Danas se velike količine soli hinina potroše u industriji bezalkoholnih pića za dobijanje gorkog ukusa.
Pilokarpin
� Biološki izvor: Pilocarpus jaborandi,
P. pennatifolius, P. microphyllus, Rutaceae� Listovi sadrže 0.7 – 0.8% mešavine alkaloida od kojih je najvažniji
pilokarpin
� Mehanizam dejstva: � Stimulator muskarinskih holinergičkih receptora� Izaziva miozu i smanjenje intraokularnog pritiska
� Primena:� Miotik� Antidot kod trovanja atropinom
4/6/2011
18
N
N O
O
H3C
1
2
34
Pilokarpin
Pilokarpinska kiselina
3α
3β: Izopilokarpin
Etilovani butirolaktonski prsten je metilenskim mostom vezan za imidalno jezgro.
Jaborandi folium (Pilocarpi folium) - list jaborandusaPilocarpus spp., Rutaceae
BiljkaBiljka
Pilocarpus vrste imaju oblik niskog drveća ili žbunova.
Listovi su neparno perasto složeni, sa 2-5 pari liski.
Rastu u Južnoj Americi u Brazilu, Paragvaju i Argentini.
ON
NO
H3C34
(3S,4R)-(+)-Pilokarpin
ON
NO
H3C34
Izopilokarpin
DrogaDrogaOsušeni listići različitih Pilocarpus vrsta. Listić je izdužen, kožast, celog oboda, peraste nervature. Vidljive su sekretorne strukture u unutrašnjosti, a na naličju tamne mrlje. Nagorkog je ukusa, rastrljan ima karakterističan miris. Ako se žvaće, izaziva obilno lučenje pljuvačke. Veličina listova i njihova konzistencija zavisi od biljne vrste od koje potiče droga.
Za dobijanje droge se koriste:• P. jaborandi Holmes. (Pernambuko jaborandus; 4-12 x 2-4 cm);• P. pannatifolius Lemaire (Paragvajski jaborandus; tanji, sivozeleni list);• P. microphyllus Stapf. (Maranham jaborandus; 2-5 x 1-2.5 cm).
SastojciSastojci
• Imidazolni alkaloidi (0,2-1,8%) –pilokarpin, pilokarpidin, pilozin, izopilozin.
• etarsko ulje (0.5-1%).
DelovanjeDelovanje
• Ispoljava muskarinsku aktivnost acetilholina.
• Izaziva kontrakciju mišića sfinktera pupile i cilijarne muskulature, što izaziva kontrakciju dužice i miozu. Zbog toga je poboljšano dreniranje tečnosti, što uslovljava smanjenje intraokularnog pritiska.
• Pojačava sekreciju u organizmu.
• Pojačava spazam glatke muskulature.
• Uslovljava bradikardiju.
Primena
Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida.
Pilokarpin-hlorid se u obliku kapi i masti (1-2%) za oči koristi u terapiji povišenog očnog pritiska.
Preparati pilokarpina manje iritiraju konjuktivu oka i bolje se podnose od sličnih preparata fizostigmina.
4/6/2011
19
TERPENSKI ALKALOIDITERPENSKI ALKALOIDI
Nymphaeaceae: Nymphaeaceae: Nymphaea alba, Nuphar luteumNymphaea alba, Nuphar luteum
Monoterpenski:Monoterpenski:
Diterpenski:Diterpenski:
Ranunculaceae: Ranunculaceae: Delphinium Delphinium spp.,spp., Consolida Consolida spp.,spp., Aconitum Aconitum
spp.spp.
Taxaceae: Taxaceae: Taxus Taxus spp.spp.
Aconitum Aconitum
variegatumvariegatum
Aconiti tuber Aconiti tuber -- krtola jedikrtola jediććaaAconitum pentheri Aconitum pentheri Hayek PanHayek Pančićčić -- RanunculaceaeRanunculaceae
Biljka
Višegodišnja zeljasta biljka, uspravne stabljike
koja izraste preko 1 m.
Listovi su prstasto deljeni na 3-5 rombičnih režnjeva.
Cvetovi su sakupljeni na vrhu izdanka gde formiraju cvast, prekrivenu žlezdanim dlakama. Cvetovi su specifično grañeni u obliku kacige, ljubičasti.
Rastu na vlažnim visokoplaninskim livadama.
A. pentheri je zastupljen u flori srednje Evrope i Azije.
Jedići s plavim cvetom: A. divergens, A. variegatum i A.
paniculatum .
A. vulparia ima žute listiće krunice-ne koristi se.
DrogaDroga
Osušene mlade krtole jedića izvañene u jesen ili rano proleće. Kao droga se koristi krtola raznih Aconitum vrsta s plavim cvetom.
Krtola ima oblik repe i obrasla je tankim korenjem, koje otpada u procesu dobijanja droge.
Aconiti tuber je po površini mrke boje sa ožiljcima od korenja.
Krtola je na prelomu brašnjava, bele boje sa vidljivom valovitom linijom kambijuma.
Ukusa je specifičnog, prvo slatkog, a kasnije ljutog; pecka i izaziva neosetljivost jezika i usne duplje, uz obilno lučenje pljuvačke. Bez mirisa. CH3O
OCH3
N
OCH3
HO
H3C
OH
OR1
OR2 OH
OCH3
Akonin (R1=R2=H)
Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H)
Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3)
COOH
COOH
COOH
Akonitna kiselina
SastojciSastojci
- Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa (0.3 i 3%).
- javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi
- estri sa sirćetnom i benzojevom kiselinom (akonin; akonitin i benzoilakonin).
- Skrob,
- Organske kiseline,
- Šećere,
- Mineralne materije
- Smole.
4/6/2011
20
DelovanjeDelovanjeAlkaloidi jedića izazivaju paralizu završetaka perifernih nerava.
PrimenaPrimenaDroga se gotovo i ne koristi. Iz nje se ekstrahuju alkaloidi. Akonitin se koristio u nekim preparatima protiv neuralgija, naročito kod facijalnih neuralgija. Koristi se za trovanje divljih životinja. Često se koristi u homeopatskim preparatima.
ToksičnostToksičnostDesetak grama sirove krtole, ili 2-5 mg akonitina je letalna doza za odraslu osobu. Simptomi trovanja se manifestuju anestezijom i usporenim disanjem. Smrt nastupa zbog prestanka disanja. Naši preci su koristili jedić za spravljanje otrova za strele.
Taksol-Paclitaxel®
• Dve vrlo srodne vrste tise Taxus brevifolia (USA) i Taxus baccata (Engleska) testirane su još ranih 60 godina.
• Taksol je prvi put izolovan još 1971. godine kada je pokazao antitumorsku aktivnost i bio izabran za predklinička ispitivanja.
• Aktivne komponente su u početku, kao što je slučaj i kod kamptotecina, izolovane komplikovanom procedurom.
• Biološka aktivnost frakcija je testirana tokom cele procedure, i izolovana je veoma mala količina taksola iz kore (0,004%; 0,5 g iz 12 kg materijala).
Taxus brevifolia, T. baccata - Taxaceae
Biljka
Tisa se javlja u obliku niskog drveta ili žbuna.
Izraste do 10 m. Listovi su u obliku mekih, na vrhu zašiljenih četina, 2-3 cm dugi. Tamnozelene su boje, spiralno rasporeñene, ravnog oboda.
Plodovi su veoma karakteristične koštunice s
sočnim, crvenim arilusom.
Pacifička tisa raste po šumama istočnog dela severnoameričkog kontinenta.
Kod nas se sporadično javlja T. baccata, inače prisutna u šumama srednje Evrope.
Veoma je rasprostranjena kao hortikulturna, parkovska vrsta.
• I danas, a i tada je strukturna analiza ovog jedinjenja bila teška, i korišćene su sve raspoložive spektroskopske tehnike.
• Radi se o diterpenskom jedinjenju koje ima veliki broj estarski grupa, epoksidnih, hidroksilnih, amidnih, keto grupa i još se radi o nezasićenom jedinjenju.
• Teško ga je sintetisati-ima veliki broj hiralnih centara. • Potrebno je čak 26 koraka da bi se sintetisao i to nije izbor za dobijanje
velikih količina.
Taksol
Oksetanski prsten i estarska funkcija u bočnom lancu.
4/6/2011
21
Paclitaxel®
• Posebno je interesovanje izazvao sam efekat taksola, koji povećava polimerizaciju tubulina i dovodi do stabilizacije mikrotubula protiv depolimerizacije.
• Radovi Susan Horowitz pokazali su da kada taxol inhibira mitozu, on u stvari stabilizuje mikrotubule i inhibira njihovu depolarizaciju do tubulina, što je potpuno suprotno od drugih agenasa koji se vezuju za rastvoreni tubulin i inhibiraju polimerizaciju tubulina u mikrotubule.
• Taksol ima izuzetnu aktivnost protiv raka jajnika i dojke i odobren je za upotrebu od strane FDA 1993. godine (Brystol Myers Squib).
Taxotere (Docetaxel®)• Takav neobičan efekat taksola je zainteresovao istraživače i doveo
do kliničkih ispitivanja i razvoja analoga, kao što je taxotere Docetaxel® (žutobraonkasta tečnost)- Rhone-Poulanc Rorer.
• Problem male količine taksola prevaziñen je tako polusintezom iz metabolita koji su prisutni u većoj količini (npr. 10-deacetilbaccatin III) u iglicama vrste T. baccata.
• Kako se iglice stvaraju stalno, nije potrebno da se uništi celo drvo da bi se došlo do kore kao droge.
STEROIDNI ALKALOIDISTEROIDNI ALKALOIDI
(PSEUDOALKALOIDI)(PSEUDOALKALOIDI)
• DERIVATI PREGNANA (C-21)
• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)
• DERIVATI HOLESTANA (C-27)
ApocynaceaeApocynaceae
BuxaceaeBuxaceae
ScrophulariaceaeScrophulariaceae
BuxaceaeBuxaceae
LiliaceaeLiliaceae
SolanaceaeSolanaceae
KONESIN
Holarrhenae cortex Holarrhenae cortex
-- kora holarenekora holareneHolarrhena antidysenterica Holarrhena antidysenterica H. floribunda H. floribunda
ApocynaceaeApocynaceae
• DERIVATI PREGNANA (C-21)
(CH3)2N
N
MITIFILIN
Digitalis spp., Scrophulariaceae
3
OH
OH
OO
O
OCH3
CH3NH3
20
Delovanje: amebicid.
4/6/2011
22
CIKLOBUKSIN BUKSAMIN
• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)
Buxi folium Buxi folium -- list list šimširašimširaBuxus sempervirens Buxus sempervirens BuxaceaeBuxaceae
(CH3)2N
N(CH3)2
H
OH
(CH3)2N
N(CH3)2
H
Zbog njih je list šimšira toksičan.
VERATRUM-ALKALOIDI SOLANUM-ALKALOIDI
• DERIVATI HOLESTANA (C-27)
Veratri radix et rhizoma Veratri radix et rhizoma
LiliaceaeLiliaceaeSolanum Solanum spp.,spp., SolanaceaeSolanaceae
Veratri radix et rhizoma Veratri radix et rhizoma -- rizom i koren rizom i koren ččemerikeemerikeVeratrum album Veratrum album LL., Liliaceae., Liliaceae
Droga
Osušeni rizom s korenjem.
Komadi rizoma su spolja mrki, bele
unutrašnjosti, brašnjavi. Koren je dug,
promera od nekoliko milimetara, uzduž naboran, svetlije, žute boje.
Droga je gorkog i neprijatnog ukusa,
bez mirisa. Tokom usitnjavanja draži na
kijanje.
Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste čemerike: V. nigrum, V. viride, V.
eschscholltzii, V. stramineum, V.
fimbriatum i dr.Veratrum viride
Veratrum album
Sastojci
Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida. Javljaju se kao:
1. slobodni amino-alkoholi (alkamini);• derivati pregnana (rubijervin, izorubijervin, veralkamin),• derivati perhidrobenzfluorena (veratramin, jervin, izojervin),• derivati cevana (germin, protoverin),
2. heterozidi amino-alkohola i šećera;• veratrozid = veratramin i glukoza,• pseudojervin = jervin i glukoza,• izorubijervozin = izorubijervin i glukoza,
3. estri amino-alkohola;• germerin = germin i organske kiseline,• protoveratrin A = protoverin i sirćetna i metilbuterna kiselina,• protoveratrin B = protoverin i sirćetna i dihidroksi-metilbuterna kiselina.
N
HO
OH
3
10
1112
1617
20 22
2627
Rubijervin (C27H43NO2)[Solanid-5-en-3β,12α-diol]
N
HO
HOH2C
Izojervin (C27H43NO2)[Solanidin-5-en-3β,18-diol]
HO
H H
OH
HN
H
Veralkamin (C27H43NO2)[17-Meti l -18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3]
3
10
HO
O
H
HO
NH
H
1
5
11
13
17
23
Jervin (C27H39NO3) Veratramin (C27H39NO2)
HO
H
H
HO
NH
H
Veratrozin
O
H
H
HO
NH
H
Glu
Pseudojervin
O
O
H
HO
NH
H
Glu
N
HO
OH R
OH
OHOH
OH
OH
O
1
3
5 6
810
11 12
14
13
15
17
18
20
22
23
2426
27
Germin (R=H, C27H43NO8)
Protoverin (R=OH, C27H43NO9)
Protoveratrin A (R=H, C41H63NO14)
Protoveratrin B (R=OH, C41H63NO15)
O
OOH
C
CH3
C
R
CHCH3
N
OH OCOCH3
OCOCH3
OHOH
OH
O OCOCHCH2CH3
CH3
4/6/2011
23
27
HO
R1R2 N
10
1112
1617
18
19
20 22
26
HO
H
OH
H
H
N H
DERIVATI STERANA
SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)
VERALKAMINRUBIJERVIN: R1 = OH; R2 = CH3
IZORUBIJERVIN: R1 = H; R2 = CH2OH
(Solanidin tip)
GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI)
IZORUBIJERVOZIN: IZORUBIJERVIN + GLUKOZA
DERIVATI C-NOR-D-HOMO-STERANA (PERHIDROBENZFLUORENA)
SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)
3
11 17
2313
O
H
H
NH
H
O
HO
10
11 17
2313
O
H
H
NH
H
HO
HO3
10
11 17
2313H
NH
H
HO
HO3
10
JERVIN IZOJERVIN
VERATRAMIN
GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI)
PSEUDOJERVIN: JERVIN + GLUKOZA
VERATROZID: VERATRAMIN + GLUKOZA
DERIVATI CEVANA
GERMIN: R = H
PROTOVERIN: R = OH
3
46 7
27
23
2426
10
22
N
OHOH
OH
OH
HO
R
OH
OH
O
9
1113
1415
16
18
2012
17
SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)
ESTRI AMINOALKOHOLA
GERMERIN: ESTAR GERMINA
PROTOVERATRIN A I B: ESTRI PROTOVERINA
34
67
27
23
2426
10
22
N
OHOMB
OH
OH
RO
OAc
OAc
OH
O
9
1113
1415
16
18
2012
17
PROTOVERATRIN A: R = HMB
PROTOVERATRIN B: R = DHMB
KISELINE:
Ac = sirćetna
MB = 2-metilbuterna
HMB = 2-hidroksi-2-metilbuterna
DHMB = 2,3-dihidroksi-2-metilbuterna
DelovanjeDelovanje
Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i dovode do sniženja povišenog krvnog pritiska.
PrimenaPrimena
Droga se retko koristi u terapijske svrhe. Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.
Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je zbog male terapijske širine njihova primena napuštena.
Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod životinja. Takoñe, koristi se kod metiljavosti stoke.
4/6/2011
24
SOLANUM SOLANUM –– ALKALOIDI ALKALOIDI (STEROIDNI GLUKOALKALOIDI) (STEROIDNI GLUKOALKALOIDI)
• SLIČNI SAPONINIMA:
- IMAJU NEŠEĆERNI I ŠEĆERNI DEO (najčešće trisaharid ili tetrasaharid);
- POVRŠINSKI AKTIVNE MATERIJE (PAM): njihovi vodeni rastvori hemolizuju eritrocite i mućkanjem stvaraju obilnu i postojanu penu.
• KAO I OSTALI ALKALOIDI:
- SADRŽE AZOT I ISPOLJAVAJU SNAŽNO FIZIOLOŠKO DELOVANJE.
Solanum Solanum spp.,spp., SolanaceaeSolanaceae
• IDENTIFIKACIJA:
- Ne daju pozitivne reakcije sa opštim reagensima za taloženje alkaloida.
- Dokazuju se reakcijama na steroidno jezgro.
• DELOVANJE: antimikrobno, antiinflamatorno...
• PRIMENA: za sintezu steroidnih hormona...
SOLANIDIN TIP
SOLANIDIN (R = H)
αααα-SOLANIN (R = Glu-Gal-Rha)
ββββ-SOLANIN (R = Glu-Gal)
γγγγ-SOLANIN (R = Gal)
αααα-HAKONIN (R = Rha-Glu-Rha)
β-HAKONIN (R = Rha)
γγγγ-HAKONIN (R = Rha-Rha)
N
RO
H
indolizidin
SPIROSOLAN TIP
O
RO
N
H H
1-oxa-6-aza-spiro[4,5]-dekan
SOLASODIN (R = H)
SOLASONIN (R = Glu-Gal-Rha)
SOLAMARGIN (R = Rha-Glu-Rha)
TOMATIDENOL
αααα-SOLAMARIN
TOMATIDIN
TOMATIN
SOLADULCIN
O
HO
N
H
H
Dulcamarae stipes Dulcamarae stipes –– stabljike stabljike razvodnikarazvodnika
Solanum dulcamaraSolanum dulcamara
Primena
• Za dopunsku terapiju hroničnih ekcema (antiinflamatorno, antimikrobno delovanje)-etanolni ekstrakt.
• U narodnoj medicini: kod reume, bronhitisa.
Hemotipovi: soladulcin (istočna Evropa), tomatidenol (zapadna Evropa), solasodin (redak).
• Solanum alkaloidi: 0,07-0,4%.
• Steroidni bisdezmozidni saponini: 0,2%.
Nezreli plodovi uzroci trovanja dece.
Solanum dulcamara
Nedozreli plodovi sadrže 0.65% alkaloida i često su uzrok trovanja.Soladulcin (istočna Evropa); Tomatidenol (Zapadna Evropa);
Solasodin (redak), terapija ekcema-etanolni ekstrakt stabljike.
Solanum nigrum
Herba sadrži do 2% ukupnih alkaloida (hemotipovi solanidin i solasodin)Nedozreli plodovi sadrže i do 1.3% alkaloida.
Solanum tuberosum
Svi nadzemni delovi krompira sadrže alkaloide (3-5 g/kg) α-solanin i α-hanokonin.
Solakapsin
S. pseudocapsicumS. pseudocapsicum
Nadzemni delovi: 3-5 g/kg (300-500 mg/100 g)Neoljuštena krtola: <<<< 10 mg/100 g. Oljuštena, tokom 7h, pod uticajem svetl. i O2, 3x više.Nagrižene krtole: >>>> 200 mg/kg.
4/6/2011
25
TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ
• U starijoj literaturi toksičnost steroidnih glukoalkaloida je bila precenjena.
• Peroralna primena (p.o.):
-slaba resorpcija;
-brza eliminacija urinom.
• Intraperitonealna primena (i.p.): vrlo toksični!
Solani laciniati herba
Solanum laciniatum
Solanaceae
Ova vrsta je poreklom iz Australije i Novog Zelanda, ali se danas gaji širom sveta.
Višegodišnja zeljasta biljka, pri osnovi drvenastog stabla koje se uvek trokrako grana. Listovi su duboko perasto deljeni, različitog oblika.
Solani laciniati herba sadrži oko 2% ukupnih alkaloida. Najvažniji su alkaloidi solasonin i solamargin, koji pripadaju spirosolan tipu.
Nezreli plodovi sadrže do 5% alkaloida, a zreli plodovi su jedini deo biljke koji nije otrovan.
•• DelovanjeDelovanje• Antimikrobna aktivnost.
•• PrimenaPrimena• Droga se koristila kao diuretik i eksterno, kod neuralgija. • Danas se koristi kao sirovina za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno
jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona.
•• TrovanjeTrovanje• Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom,
povraćanjem, dijarejom i halucinacijama.
top related