antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature
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Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature
Dr S. AlfandariService de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH TourcoingService de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille9 mars 2006
Neutropénie fébrile
Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500
Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h
0
1
2
3
4
5
0 100 500 1000
Toutes infections
Infections sévères
Bactériémies
Bodey, Ann Int Med,1966;64:328-40
IDSA, CID 2002;34:730-51
Fièvre au cours des neutropénies
Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité
Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site
Fièvre d’origine inconnue Autres fièvres i.e.
Les prélèvements ne poussent pas L’examen clinique n’oriente pas L’imagerie est normale
Fièvre au cours des neutropénies
Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al
NEJM 2005;353:988-98. Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM
2005;353:977-87
Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM
2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05
Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05
Infections et cancers
Facteurs favorisants Compétence immunologique de l’hôte
Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs
Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides
Comorbidités Altération des barrières:
Mucite Dispositifs invasifs
Stratification: bas/haut risque
Stratification: bas/haut risque
Pas de classification « universelle » Choix empirique
LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée…..
Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur < 60 ans: 2 Ambulatoire 3 Pas ou de de symptomes de NF 5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation 3 Pas de BPCO 4 Tumeur solide ou hémopathie
sans infection fongique antérieure 4VVP: 91 / VPN: 36
Klastersky et al. JCO 2000;18:3038-51
PNN >= 100 /mm3
Monocyte >= 100 /mm3
Rx thorax normale
Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales
Neutropenie <7 j
Sortie de neutropenia attendue dans <10 j
Pas d’infection de KT
Signes de début de sortie de neutropénie
Remission
Temperature <39.0°C
Pas de trouble neuro/conscience
Pas de signes focaux
Pas de douleur abdo
Pas de complication d’une comorbidité
Faible risque d’infection sévère chez le neutropénique
IDSA, CID 2002;34:730-51
Infections et cancers
Amélioration de la prise en charge Mortalité des bactériémies (Etudes EORTC)
21% en 1978 7% en 1994
Peu différente de celle des patients non neutropéniques
Epidémiologie bactérienne
Depuis 20 ans Diminution BGN Augmentation CG+
Chimiothérapie plus intensives : mucites Plus de cathéters veineux centraux ou PAC Pression de sélection des C3G et quinolones
Epidémiologie bactérienne
71
29
12
59
41
31
37
63
37 31
69
46
0
10
20
30
40
50
60
70
80
73-76 80-83 86-88 93-94
BGN CG+ dont Streptocoque
%
Annéefrom Jones, CID,1999;29:495
Gram positif- SCN- S. aureus- Streptocoques
Gram négatif
Entérobactéries- E. coli- Proteus- KES
Non fermentant- P. aeruginosa- Autres
95 (65%)
Anaérobies
621122
44 (30%)
322321
12846 (4%)
Répartition des espècesMaladies du Sang, CHRU 2003: n=146
Les controverses…….
Monothérapie ou association Anti SARM d’emblée ou non Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou
non Oral ou iv Prophylaxie ou pas
Monotherapie/association
Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR
Mortalité toutes causes 0,85 (0,72-1,02) Si même b-lactamine: pas de difference Si b-lactamines différentes : difference significative
0,87 (0,80-0,93)
Surinfection 0,97 (0,82-1,14) Echec du traitement0,92 (0,85-0,99)
Tous effets secondaires 0,85 (0,72-1,02) Nephrotoxicité 0,42 (0,32-0,56)
Paul. BMJ 2003;326:1111-19
Monotherapie/association
Analyse critique de ces méta-analyses Comparaison de bras n’utilisant pas les mêmes
beta-lactamaines Mauvais mode d’administration des aminosides
2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée
Effets secondaires assimilés à échec !
Anti SARM précoce, ou non ?
Pour Augmentation
fréquence CG+ Pourrait diminuer
exposition à antifongiques
Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles
Contre CG+ moins virulents
que BGN Effets secondaires
Vanco: nephrotoxicité, VRE
Linezolide: tox medullaire et neuro coût
Peu de réels pathogènes méti-R
Anti SARM: vancomycine/linezolide….
Critères de mise en route le la vancomycine
IDSA, CID 2002;34:730-51 Marche aussi pour le linezolide
IC patente Chimio avec mucite importante (Ara-C haute
dose) Colonisation à SARM connue Hémoc à CG+ Hypotension/sepsis Prophylaxie par quinolone
62
85
63
76
56 61
4645
010
203040
506070
8090
Tcc/Amk CTZ CTZ CTZ
Sans vanco Avec vanco% Reponse
Feld, CID1999;29:503 Aucune différence de mortalité !
Taux de réponse dans des essais avec vancomycine
Mais…….
Posologie univoque 1 g/12h
Pas de dose de charge Pas d’adaptation au poids Pas de dosages sériques Pas d’administration en continu
Arret précoce, ou pas ?
Sondage Patient de 30 ans Pas d’ATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement d’emblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3
Qui arrète ?
Qui continue jusqu’à la sortie de neutropénie ?
Et dans la vraie vie ?
Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques
275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles
59 sont documentées 217 sont non documentées
Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas
Oral ou IV ?
Classification MASCC (faible risque si > 20).10% d’erreur
< 60 ans: 2 Ambulatoire
3 Pas ou de de symptomes de NF
5 Symptomes modérés de NF 3 Pas d’hypoTA (>90mmHg) 5 Pas de deshydratation
3 Pas de BPCO
4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure
4
IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales
« presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas d’infection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication d’une comorbidité
Oral ou IV ?
Kern, CID 2006;42:533-40.
Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé DA récent
1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme) Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de
Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6%
35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur:
Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe
Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances
Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.
Comment diminuer les NF
Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée: facteurs de croissance Immunosuppresseurs: trade off efficacité/toxicité
Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides
Comorbidités: les patients sont ce qu’ils sont !
Altération des barrières: Mucite: moins d’ARA C - kgf Dispositifs invasifs: limitation des indications,
renforcement des mesures d’hygiène
Conclusion
Beaucoup de questions, peu de réponses
Double impératif Bénéfice individuel du
patient Préservation des chances
des autres patients
Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie
bactérienne Posologie Rythme d’administration
www.infectio-lille.com
Protocole 1
Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées en hématologie: Fièvre des 2 premières semaines
Proposition du groupe d’experts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Infectiologie : S. Alfandari, O. Leroy, G. Beaucaire - Hématologie : S. de Botton, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: R. Dessein
C3G- céfotaxime- ou ceftriaxone
fluoroquinolone
Gentamicine 5 mg/kg/j
40 mg/kg /j
100 mg/kg /j
Si pneumonie ouCI aminosides
O: 200x3L: 500x2J1 puis 500x1M: 400 x1
OU+
RÉEVALUATION APRÈS 48-72 H
Protocole 2
Adaptation à ATBg
ECHEC CLINIQUE SUCCES CLINIQUE
HC - HC - HC +HC +
Arret J3: genta/FQ Arret ATB initiale Adaptation ATBg
CG+BGN-
Pas de modif si S
Oxacilline +
Gentamicine
ou
Amoxicilline +
Gentamicine
Piperacilline-Tazobactamou Ceftazidime
+ Amikacine
+ Vancomycine 5 mg/kg /j
100 mg/kg /j
5 mg/kg /j
100 mg/kg /j
100 mg/kg /j
200 mg/kg /j
40 mg/kg /j
20 mg/kg /j
Selon germe et ATB
Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique
Protocole 3 Tenir compte des hospitalisations et de l’écologie antérieure du
patient pour la première ligne Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 48h effectives d’administration d’une
antibiothérapie avant de conclure à un échec. Si pneumonie, réaliser une recherche d’antigénurie légionelle Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose Vancomycine:
Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP Dosage sérique à 24h: Taux attendu: > 20 mg/l Indications:
Documenté: Infection à SARM ou SCNRM Probabiliste: Infection de cathéter central Probabiliste: utilisation de la ceftazidime comme -lactamine (pour être actif
sur les streptocoques qui sont peu sensibles à la ceftazidime) Aminosides:
1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: Gentamicine: > 20 mg/l / Amikacine: > 40 mg/l Creux: ne mesurer que si insuffisance rénale
Sert à déterminer le moment de la prochaine réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)
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