anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et insuffisance rénale chronique (irc)
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Le 10/12/13
Audrey DUMONTDES néphrologie, CHU Rouen
Anticoagulants, antiaggrégants plaquettaires et Insuffisance
Rénale Chronique (IRC)
Morel et al, NDT, 2012 Harmon et al, co –nephrolhypertens, November 2013
INTRODUCTION
40% des SCA
INTRODUCTION
TicagrelorClopidogrel
CilostazolPrasugrel
Coumadine Kardegic
Agarwal et al,Arch intern Med,2012
Coumadine: Diminution du risque d’embolie systémique,
AVC et décès dans FA non valvulaire (risque de saignement de 1,4 à 3,4% /an)
Préservation des abords vasculaires
Antiaggrégants plaquettairesdiminuent le risque d’évènements coronariens,
AVC et décès (risque de saignement de 2,5 fois plus élevé)
Prévention des thromboses de stentPréservation des abords vasculaires
Introduction
Effets secondaires
Bénéfice/risque peu connuManque d’études, pas de recommandation
Ticagrelor
Prasugel
Kardegic
Cilostazol
Coumadine
Clopidogrel
Hémostase primaire
Mécanismes d’action des antiaggrégants plaquettaires
plaquettes
Acide arachidonique
Cox1
Thromboxane A2
P2Y12
ADP
Clopidogrel, prasugrel: inhibiteurs irréversiblesTicagrelor: inhibiteur réversible
fibrinogène
-
Gp2b3a
Gp2b
3a
Gp1a2a
fibrinogène
fibrinogène
fibrin
ogèn
e
Gp2b3aGp2b3a
Gp2b3a
Gp2b3a
Aspirine-
P2Y12
ADP
ADPADP
ADP THIENOPYRIDINES
Cilostazol: inhibiteur phosphodiestérase 3-
P2Y12
fibrinogènefibrin
ogèn
e
Gp2b3aGp2b3a
ADP
ADP
Hémostase primaireVoies multiples conduisant à l’activation plaquettaire
Acide arachidonique
Cox1
Thromboxane A2
Sérotonine Adrénaline PAF ThrombineCollagène
Diminution disponibilité du GP2b3 par liaison au récepteur de toxines urémique, fragments du fibrinogène et du facteur vWFModification organisation cytosquelette
Insuffisance rénale chronique terminaleDysfonction plaquettaire
Sreedhara et al,AJKD,1996Gmaz et al ,JASN,1994
IRC= augmentation risque hémorragique
Hémostase primaire
% du taux d’annexine 5 plus élevé groupe HD
Activité procoagulante 2 fois plus élevée / groupe contrôle Augmentation activité Caspase 3 chez les IRC
Bonomi et al, J Thromb Haemost 2004
Augmentation turnover plaquettaire. Linthorst et al, Hematol J,2002; 3: 38–42
Augmentation marqueur d’activation plaquettaire CD40 L et p–selectine chez les IRC . Woo et al , AMJ, 2011
IRC= augmentation risque thrombotique
Antiaggrégants plaquettaires et IRC
Bénéfice / risque antiaggrégants plaquettaires
Etude en double aveugle,multicentrique200 patients hémodialysés
Kaufman et al, JASN 2003
Augmentation du risque de saignement sous aspirine et plavix
OR : 1,98 (IC: 1,19-3,28)P=0,007
Les antiaggrégants plaquettaires ne diminuent pas le risque de mortalité cardiovasculaire chez les IRCPalmer SC et al, Cochrane Database Syst Rev, 2013
Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines
Diminution de l’inhibition plaquettaire par le clopidogrel chez l’IRC
Contrôle75 mg CL
IRC 75 mg CL
IRC 150 mg CL
Contrôle75 mg CL
IRC 75 mg CL
IRC 150 mg CL
N= 23 N=18 N=18 N= 23 N=18 N=18
Etude prospective randomisée monocentrique23 patients avec une fonction rénale normal36 patients IRC
Park et al, AJC, 2009
Po
urc
enta
ge
d’i
nh
ibit
ion
pla
qu
etta
ire
Impact de l’IRC sur l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines
Nombre de bas répondeurs au clopidogrel augmente avec le stade de l’IRC
Cohorte rétrospective 1567 patients ayant une coronarographie41% IRC stade 3 à 5600 mg clopidogrel et 100 mg aspirine
Thun et al,JASN,2011
Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC :
Etude Credo
2002 patients recevant aspirine
3 à 24 heures avant la coronarographie
Placebo 1 anClopidogrel 75 mg pendant 1 an
Clopidogrel 75 mg durée 28 jours
Groupe 1Clopidogrel
300mg
Groupe 2Placebo
Post coronarographie
À 28 jours
Pas de bénéfice du clopidogrel chez les IRC modéré Clopidogrel = augmentation du risque de saignement
Patricia et al,AHJ,2008
Impact clinique de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC :
Mesure du degré d’inhibition du récepteur P2Y12 par les thienopyridines chez les IRC?
Etude monocentrique (sept 2007-déc 2008)440 patientsBas répondeurs: PRI˃61%Augmentation du risque de mortalité chez les IRC bas répondeurs au clopidogrel
Morel O et al, J Am Coll Cardiol, 2011
Mécanismes impliqués dans la diminution de l’efficacité du clopidogrel chez les IRC
Simon T et al, NEJM 2009
noyau thiopérène hydrolyse
2 oxo-clopidogrel hydrolyse Estérases PON 1 et PON 3 métabolite actif labile R 130964
Geisler et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 54–61Dreisbach et al. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 553–556
CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6
CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 and CYP3A
Insuffisance rénale chronique
Altération flore microbienne intestinale par diminution transport anion organique et chélateur calcique
CYP3A et CYP2C19
Accumulation de dinucléosides polyphosphates chez les IRC. Effet proathérogène.Agoniste et antagoniste partiel du P2Y12
Chang et al, Thromb Res 2010; 125: 159–165Jankowski et al. Kidney Int 2001; 59: 1134–114
Comment réaliser une antiaggrégation plaquettaire efficace chez les IRC ?
1 2 3 4
Dose d’entretien plus élevée de Clopidogrel ?
Etude prospective randomisée monocentrique59 patients
Park SH et al, Am J Cardiol, 2009
Po
urc
enta
ge
d’i
nh
ibit
ion
Groupe contrôle IRC avec 75 mg IRC 150 mg
Pourcentage d’inhibition plaquettaire non augmenté en augmentant la posologie du clopidogrel
Cilostazol
Rate of HOPR aprés 14 jours de traitement antiplaquettaire
Meilleure inhibition plaquettaire
Etude PIANO (septembre 2009 et juin 2011)
Groupe 1 hémodialysés
clopidogrel 75 mg (n=24)
Groupe 2 hémodialysés
clopidogrel 150 mg (n=25)
Groupe 3 hémodialyséscilostazol 100
mg et clopidrogel
75mg (n=25)
Groupe contrôle
Clopidogrel75 mg(n=50)
Woo JS et al, Am Heart J 2011; 162: 1018–1025
Aspirine 100 mg 1 semaine avant coronarographie puis clopidrogel 300 mg post pose de stent
Durée 14 jours
Prasugrel
Prasugrel : 3ème génération de thienopyridine, inhibition puissante et irréversible de l’inhibition du P2Y12.
Etude monocentrique simple aveugle21 patients hémodialysés
19% des cas, résistance au Prasugrel
Alexopoulos et al, JTH, 2011
P < 0.001
Meilleure efficacité Prasugrel 10mg / clopidogrel 150 mg
Ticagrelor
Diminution de l’activité plaquettaire sous ticagrelor chez les hémodialysés bas
répondeurs au clopidogrel
P=0,006
Alexopoulos et al, AJKD, 2012
Inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 non thienopyridine. Pas de biotransformation.
24 patients HD 75 mg clopidogrel
HPPR
Ticagrelor 90 mg 2 fois / 24 hDurée = 15 jours
Ticagrelor
Diminution mortalité, AVC sous ticagrelor chez les IRC plus importante que le clopidogrel
Pas de différence significative sur le risque de saignement
RRR:23% DFG <60 ml/minRRR:10% DFG˃60ml/min
RRR:28% DFG <60ml/minRRR: 11% DFG˃ 60 ml/min
James et al, circulation, 2010 (Etude Plato)
P=0,84
Etude Plato (octobre 2006 - juillet 2008)
• Le gagnant est ?
Le Ticagrelor, ça… j’achète !!!
Antiaggrégants et abords vasculaires
Etude randomisée, double aveugle multicentrique entre 2003 et 2007877 patients
Dember et al, JAMA, 2008
Diminution du nombre de thromboses précoces sous clopidogrelPas d’amélioration sur la perméabilité
CONCLUSIONS
Antiaggrégants plaquettaires et IRC :
Diminution de l’inhibition plaquettaire par les thienopyridines
Augmentation mortalité post coronarographie
Test de fonction plaquettaire chez les IRC qui gardent un risque thrombotique élevé post coronarographie malgré une bi-antiaggrégation plaquettaire
Intérêt TICAGRELOR++ mais non recommandé chez les hémodialysés.
Abords vasculaires : utilisation pour maintien perméabilité des abords non recommandée (risque hémorragique ++)
Anticoagulants et IRC
Coagulation et fibrinolyseInsuffisants rénaux chroniques terminaux
Complexe thombines- antithrombines Iseki K et al, Kidney Int 1993Sood P et al,Clin J Am Soc Nephrol 2007Power A et al, Nephrol Dial Transplant 2010
Coagulation
Bénéfice / risque anticoagulants
Zimmerman et al, NDT, 2012
Augmentation risque de FA chez les IRCT Augmentation du risque de décès et AVC / IRCT sans FA
Bénéfice /risque anticoagulants
Augmentation du nombre d’AVC sous warfarineWarfarine potentialise les calcifications vasculairesAugmentation mortalité avec Warfarine
Chan et al,JASN,2009
Intérêt surveillance INR++
Dose moins importante de warfarine chez IRC modéré à sévère Déficit en vitamine K chez les IRC.
Limdi et al, AJKD , 2011
Risque de saignement sous coumadine chez les HD 2 fois plus élevé que les HD sans coumadine et 10 fois plus que la population généraleElliott et al, AJKD, 2007
Bénéfice/risque anticoagulants oraux
Warfarine et abords vasculaires :
P = 0,21Etude randomisée en double aveugle 107 patientswarfarine vs placebo (objectif INR entre 1,4 et 1,9) 6 saignements chez 5 patients groupe warfarine (p : 0,03) Pas de saignement groupe placebo ( p = 0,03)
Crowther et al, JASN, 2002
Augmentation du risque de saignement sous warfarinePas d’intérêt pour la prévention de thrombose de PTFE
Conclusions
Anticoagulants et IRC :
Anticoagulants et FA : efficacité sur prévention des AVC chez les IRC avec FA non prouvée.
Augmentation du risque hémorragique et de calcifications vasculaires
Evaluation rapport bénéfice risque +++ (Chadsvasc2 et Has Bled)
Intérêt de débuter à doses faibles et surveiller INR +++
Anticoagulants et abords vasculaires : non recommandée pour la préservation des abords vasculaires.
Merci de votre attention
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