antikoagulačná liečba kumarínmi - slovenskÁ spoloČnosŤ … · 2018-06-29 · koagulačná...
Post on 10-May-2019
232 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Antikoagulačná liečba Antikoagulačná liečba kumarínmikumarínmi
Petr OrnstPetr Ornst Šaľa Šaľa 31.5.200531.5.2005
Kumariny - antivitaminy KKumariny - antivitaminy K
Antivitaminy K sú od 60. rokov minulého storočia široko užívaným prostriedkom antikoagulačnej léčby v rámci ambulantnej starostlivosti
Kumariny (4-hydroxykumariny) bránia karboxylácii faktorov protrombínového komplexu (F II,VII,IX,X) a proteinov C a S. Efekt je zpôsobený blokádou epoxid reduktázy a chinonreduktázy.
Vznikajú proteolyticky neaktívne formy zvané PIVKA faktory
Liečebný efekt kumarínov je závislý na polčase faktorov a inhibitorov plazmatickej koagulácie.
Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádavonkajšia cestavonkajšia cesta - - zjednodušená schémazjednodušená schéma
Fibr
inog
en
F VIIF
VIIa
TF
Ca
TF
TF
F IX
F X
F II
F IXa
F Xa
F IIa
Fibr
in
Fibr
in
PF3
Ca
Ca
Fibr
in
F VIII
F V
Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádavnútorná cesta - zjednodušená schémavnútorná cesta - zjednodušená schéma
Fibr
inog
en
TF
TF
TF
F IX
F X
F II
F XII
F IXa
F Xa
F IIa
F XIIa
Fibr
in
Fibr
in
PF3
Ca
Ca
Fibr
in
F XIF XIa
Ca
F VIII
F V
Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádakľúčové faktory s proteolytickou aktivitoukľúčové faktory s proteolytickou aktivitou
Fibr
inog
en
F VII
TF
TF
TF
F IX
F X
F II
F XIIF XI
F V
F VIII
Vitamin KVitamin K
označenie „K“ pochádza zo slova „Koagulation“označenie „K“ pochádza zo slova „Koagulation“
objavený v roku 1920 Henrikom Dahmom, ktorý objavený v roku 1920 Henrikom Dahmom, ktorý pozoroval krvácavosť malých kurčiat kŕmených pozoroval krvácavosť malých kurčiat kŕmených potravou bez tukupotravou bez tuku
za výskum vitaminu K dostali v roku 1943 Dahm za výskum vitaminu K dostali v roku 1943 Dahm a Adalberts Nobelovu cenua Adalberts Nobelovu cenu
Vitamin KVitamin Kformy, vlastnostiformy, vlastnosti
derivát naftochinonuderivát naftochinonu patrí k skupine vitaminov rozpustných v tukoch patrí k skupine vitaminov rozpustných v tukoch
(A,D,E,K)(A,D,E,K) pre optimálnu resorpciu vyžaduje prítomnosť žlče pre optimálnu resorpciu vyžaduje prítomnosť žlče
a pankreatickej šťavya pankreatickej šťavy termostabilný, fotolabilnýtermostabilný, fotolabilný obsah v potravinách sa mení podľa ročných obsah v potravinách sa mení podľa ročných
obdobíobdobí K1 (K1 (phylochinonphylochinon)) – obsažený v potrave, – obsažený v potrave,
metabolisuje sa na vit.K2metabolisuje sa na vit.K2 K2 (K2 (menachinonmenachinon)) – syntetizujú bakterie v tenkom – syntetizujú bakterie v tenkom
a hrubom črevea hrubom čreve K3 (K3 (menadionmenadion)) – pripravovaný synteticky, – pripravovaný synteticky,
metabolisuje sa na vit. K2metabolisuje sa na vit. K2
Vitamin KVitamin K zásoby v organizme sú minimálnezásoby v organizme sú minimálne v organizme je uložený v pečeni, kostiach v organizme je uložený v pečeni, kostiach
a kožia koži resorbuje sa v tenkom čreve, účinnosť resorbuje sa v tenkom čreve, účinnosť
resorpcie je 40-80%. resorpcie je 40-80%. pôsobí ako katalyzátor karboxylácie pôsobí ako katalyzátor karboxylácie
proteínov protrombínového komplexuproteínov protrombínového komplexu dostatočné množstvo v organizme dostatočné množstvo v organizme
zabezpečuje jeho recyklácia epoxid zabezpečuje jeho recyklácia epoxid reduktásou a chinonreduktázoureduktásou a chinonreduktázou
Farmakologický účinok kumarínovFarmakologický účinok kumarínov Faktory II,VII,IX a X a protein C a SFaktory II,VII,IX a X a protein C a S vyžadujú pre vyžadujú pre
proteolytickú aktivitu karboxyláciou zvyšku kyseliny proteolytickú aktivitu karboxyláciou zvyšku kyseliny glutamovejglutamovej
karboxylácia umožňuje väzbu Ca a fosfolipidov a vznik karboxylácia umožňuje väzbu Ca a fosfolipidov a vznik komplexov s proteolytickou aktivtoukomplexov s proteolytickou aktivtou
kofaktorom karboxylácie je redukovaná forma vitaminu K – kofaktorom karboxylácie je redukovaná forma vitaminu K – hydrochinonhydrochinon
hydrochinon vzniká redukciou menochinonu pôsobením hydrochinon vzniká redukciou menochinonu pôsobením chinonreduktázy chinonreduktázy
pri karboxylácii sa hydrochinon redukuje na epoxidpri karboxylácii sa hydrochinon redukuje na epoxid epoxid je pôsobením epoxidreduktázy redukovaný späť na epoxid je pôsobením epoxidreduktázy redukovaný späť na
menochinonmenochinon Kumaríny ireverzibilne blokujú epoxid reduktázu a Kumaríny ireverzibilne blokujú epoxid reduktázu a
chinonreduktázu, čím spôsobujú nedostatok vitaminu K pre chinonreduktázu, čím spôsobujú nedostatok vitaminu K pre karboxyláciukarboxyláciu
warfarin
Účinok vitaminu KÚčinok vitaminu Kv epoxidovom cykle chinonovv epoxidovom cykle chinonov
F VIIglutamát
vitaminK dependentní karboxyláza
F VIIKarboxy glutamát
Vitamin Khydrochinon
Vitamin Kepoxid
Vitamin Kmenachinon
epox
idre
dukt
áza
quin
onred
uktáza
warfarin
Warfarin resistentná
quinonreduktáza
PIVKA
Biologický polčasBiologický polčasK-dependentných faktorovK-dependentných faktorov
FII 60–96 hod.FVII 4– 6 hod.FIX 18–30 hod.FX 30–48 hod.PC 5– 6 hod.PS 60 hod.
Prehľad používaných kumarínov
etylbiskumacetát 2 hodiny(Pelentan)
acenocumarol 8 hodin(Sintrom)
warfarin 47 hodin(Coumadine, Lawarin, Warfarin)
fenprokumon 160 hodin(Marcoumar)
WarfarinWarfarincharakteristika liekucharakteristika lieku
Warfarín (4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)coumarin) je v prírode voľne sa vyskytujúca látka, ktorá je obsiahnutá v rastline Meltlotus alba
Warfarin Orion pharmaWarfarin Orion pharma Účinná látka: Účinná látka: Warfarinum natricum clathratum 3,27 mg (= Warfarinum natricum clathratum 3,27 mg (=
Warfarinum natricum 3 mg) alebo 5,45 mg (=5 mg) v 1 tablete Warfarinum natricum 3 mg) alebo 5,45 mg (=5 mg) v 1 tablete Charakteristika lieku: Charakteristika lieku: Perorálne účinné antikoagulans, derivát Perorálne účinné antikoagulans, derivát
dikumarolu. Vyrovnaná hladina umožňuje dlhodobo stabilizovanú dikumarolu. Vyrovnaná hladina umožňuje dlhodobo stabilizovanú kontrolu protrombínového komplexu. kontrolu protrombínového komplexu.
Hlavné použitie: Hlavné použitie: Trombóza, pľúcna embóliaTrombóza, pľúcna embólia, profylaxia , profylaxia tromboembolickej choroby. Prípravok je určený pre dospelých a tromboembolickej choroby. Prípravok je určený pre dospelých a deti od 3 rokov. deti od 3 rokov.
Kontraindikácie: Kontraindikácie: Akútne krvácanie, trombocytopénia, hemofília, Akútne krvácanie, trombocytopénia, hemofília, mozgové krvácanie, aneuryzma, chirurgické výkony a úrazy v mozgové krvácanie, aneuryzma, chirurgické výkony a úrazy v nedávnej minulosti, aktívna vredová choroba, lumbálna punkcia. nedávnej minulosti, aktívna vredová choroba, lumbálna punkcia.
Nežiaduce účinky: Nežiaduce účinky: Približne u 2 - 10 % pacientov dochádza ku Približne u 2 - 10 % pacientov dochádza ku krvácaniu. Ojedinele vypadávanie vlasov a kožná reakcia, krvácaniu. Ojedinele vypadávanie vlasov a kožná reakcia, zvracanie, nauzea alebo hnačka. Výnimočne hepatotoxicita, soor zvracanie, nauzea alebo hnačka. Výnimočne hepatotoxicita, soor alebo ulcerácie v ústnej dutine. alebo ulcerácie v ústnej dutine.
Dávkovanie: Dávkovanie: Individuálne, podľa protrombínového času. Individuálne, podľa protrombínového času. Optimálne hodnoty INR: 2 - 4. Optimálne hodnoty INR: 2 - 4.
Balenie: Balenie: 100 tabliet 100 tabliet
Farmakokinetické údaje Farmakokinetické údaje warfarinuwarfarinu
vstrebávanie okamžite väzba na albumin 99 % nejvyššia hladina do 90 minut polčas 47 hodin nástup účinku do 60 hodin doznievanie účinku 72 hodin odbúravanie v pečeni až do 120 hodin dve izomerické formy (S a R) s odlišným
metabolismom
Indikácie warfarínuIndikácie warfarínus uvedením nastavenia cielovej hodnotys uvedením nastavenia cielovej hodnoty
TECH u netehotných (INR 2,5) Vrodená trombofilia (INR 2,5) Antifosfolipidový syndrom (INR 2,5–3,5) Fibrilácia siení (INR 2,5) Mitrálna stenóza (INR 2,5) Kardiomyopatia (INR 2,5) Valvulárna protéza (INR 2,5) Mechanická protéza (INR 3,5) Ischemická cievna mozgová príhoda (INR 2,5) Trombóza vena centralis retinae (INR 2,5) Koronárna trombóza (INR 2,5) Koronárna angioplastika (INR 2,5)
Sledovanie účinku liečby Sledovanie účinku liečby kumarínmikumarínmi
protrombinový čas (PT) – Quicksleduje aktivitu faktorov II, V, VII a X
najvýhodnejšie vyjadrovanie je v jednotkách INR (international normalized ratio)hodnota pomeru protrombínového času kontroly a pacienta je prepočítaná pomocou medzinárodného indexu senzitivity (ISI)
Variabilita účinnosti warfarínuVariabilita účinnosti warfarínu mutácia propeptidu faktoru IX sa
vyskytuje u asi 1–1,5 % populáciemá za následok zvýšenú citlivosť ku kumarínom (značný pokles FIX v úvodu léčby). Môžeme preto vidieť krvácivé epizody v úvode liečby Tento efekt však odhalí skôr vyšetrenie APTT.
mutácia cytochromu P450 CYP2C9. Frekvencia v populácii je asi 15%Cytochrom P450 ukončuje efekt Warfarinu tým, že katalyzuje premenu farmakologicky účinnej formy na neaktívne metabolity. Tým je daná zvýšená senzitivita ku kumarínom. Katalytická aktivita cytochromu pri mutovanej alele je iba 5-12%.
Vonkajšie vplyvy na účinok warfarínu
Pre účinnosť a bezpečnosť léčby kumarínmi je nutné rešpektovať interakcie so súběžně podávanými liekmi a potravinami
Lieky môžu viesť k znižovaniu ale i k zvyšovaniu účinku léčby
Potraviny skôr k znižovaniu účinku
Liekové interakcieLiekové interakciezvýšenie účinku warfarinu
(NSA, amiodaron, fibráty, ATB doxycyklin, clarithromycin, erytromycin, trimetoprim, entizol, antimykotika, antiagregancia, antidepresíva, cytostatika, H2 blokátory)
zníženie účinku warfarinu(barbituráty, azathioprim, carbasmazepi, chlordiazepoxid, koenyzm Q10, kortikoidy, diuretika, C-vitamin)
vplyv na vstrebávanie(antacida, laxativa)
vplyv na produkci(ATB)
Dietné opatreniaDietné opatrenia Dieta bohatá na vitamin K spôsobuje Dieta bohatá na vitamin K spôsobuje
kolísanie hodnot INR až neúčinnosť liečbykolísanie hodnot INR až neúčinnosť liečby Dieta chudá na vitamin K môže spôsobiť Dieta chudá na vitamin K môže spôsobiť
hypovitaminosu s krvácavými prejavmihypovitaminosu s krvácavými prejavmi Hlavným zdrojom K vitaminu je listová Hlavným zdrojom K vitaminu je listová
zelenina, obsiahnutý je aj v mäse, pečeni, zelenina, obsiahnutý je aj v mäse, pečeni, rastlinnom olejirastlinnom oleji
Odporúčaný denný príjem 80-100 Odporúčaný denný príjem 80-100 µµgg Hypovitaminosa K je málo častá nakoľko Hypovitaminosa K je málo častá nakoľko
produkcia črevnej flóry stačí pokryť produkcia črevnej flóry stačí pokryť potreby organismupotreby organismu
Obsah vitaminu K v potravináchObsah vitaminu K v potravinách kysaná kapusta 1540 µg/100g kel 817 µg/100g zelený čaj 712 µg/100g petržlen 700 µg/100g sojový olej 542 µg/100g špenát 500 µg/100g olivový olej 400 µg/100g kôpor 400 µg/100g pažitka 380 µg/100g zeler 300 µg/100g karfiol 300 µg/100g kuracie mäso 300 µg/100g brokolica 270 µg/100g slnečnicový olej 10 µg/100g
Komplikácie liečby kumarínmiKomplikácie liečby kumarínmi krvácavé komplikácie
má 2-10% pacientov. Asi 0,5% sú krvácania velmi závažné alebo fatálne.Krvácavé komplikácie vedú k znižovaniu dávok kumarínov a hodnôt nastavení INR, k prerušovaniu liečby alebo podávaniu antidót.
Dnes je obecným trendom dosiahnutie nižšej hodnoty cielového INR, ako bolo odporúčané v minulosti. Výsledky štúdií svedčia o dostatočnom efekte pri súčasnom znížení rizikaPri hodnote INR 3-4 sa riziko pohybuje okolo 25%, pri hodnotách 2-3 je 5-10%
zlyhanie liečbyv niektorých prípadoch nádorových ochorení, pri poddávkovaní lieku alebo pri interferencii liekov
kumarínmi indukovaná kožná nekróza obdoba purpura fulminans u novorodencov, často býva spojená s už prítomným defektom proteinu C.
teratogénny účinokcca 3,6 % pokiaľ sú kumaríny podávané mezi 6.–12. týždňom gravidity.
OpatreniaOpatreniapri predávkovaní kumarínmipri predávkovaní kumarínmi
INR 3,0–6,0 redukcia či vynechanie dávky do dosiahnutia INR < 5,0
INR 6,0–8,0 vynechanie dávky do INR < 5,0
INR > 8,0Vynechanie dávky
p.o. vitamín K v dávke 5–10 mg (5-10 kvapiek Kanavit)
veľké krvácanieČZP alebo protrombinový komplex
vitamín K 10 mg p.o. či i.v.
vitamin K ako antidotumvitamin K ako antidotum Po podaní vitaminu K dochádza k
vytlačeniu kumarinov z epoxidového kruhu ich pôsobenia.
Pokiaľ boli použité vyššie dávky môže dôjsť k navodeniu resistencie na warfarin
Nižšie dávky K-vitaminu k tomuto efektu nevedú preto sú doporučované dávky 5-10 mg/24 hodin).
Trvanie liečby kumarínmiTrvanie liečby kumarínmidoporučuje sa liečiť dlhšiu dobudlžku podávania prizpôsobiť rizikám
a predispozíciam vzniku trombózypri niektorých indikáciach je
požadovaná liečba doživotnáneboli dokázané nežiadúce vedľajšie
účinky pri dlhodobom podávaní kumarínov
Strategia liečby kumarínmiStrategia liečby kumarínmi1. kumariny je vhodné na začiatku liečby podávať
spolu s heparínom, a to najmenej 5 dní2. je vhodné začínať skôr menšou dávkou3. pre úspešný priebeh liečby je potrebné zaistiť
podmienky a informovanú spoluprácu s pacientom a jeho ošetřujúcimi lekármi
4. liečbu kontrolovať najmenej 1x za 6 týždňov5. uvážlivě znižovat alebo zvyšovat dávku6. pokiaľ to nie je nutné, liečbu neprerušovať7. ponechávať liečbu na potrebne dlhú dobu
Zmeny v súvislosti s antikoagulačnou liečbou
2. rozširuje sa spektrum indikácií3. liečba sa zjednodušuje a zdokonaluje4. liečba v ambulantnom režime5. odporúča sa profylaxia u širšieho spektra
chorých (nádory, trombofíle, geriatrickí pacienti)
6. častějšia dlhodobá profylaxia7. účinnejšia depistáž, dispenzarizácia
top related