antikoncipijensi
Post on 28-Nov-2014
117 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
STEROIDNI HORMONI STEROIDNI HORMONI ––
ANTIKONCIPIJENSI I ANTIKONCIPIJENSI I
ANABOLICIANABOLICI
STEROIDNI POLNI HORMONISTEROIDNI POLNI HORMONI
CH3
A B
C D1
2
3
5
6
9
10
18
11
12
13
14 15
1617
OH
HO
H
7
8
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol PROGESTERON
pregna-4-en-3,20-dion
TESTOSTERON17β-hidroksi-androst-4-en-3-on
O
CH3OH
CH3
2
NEUROENDOKRINA KONTROLA ŽENSKOG REPRODUKTIVNOG SISTEMA
GnRH = oslobañajući hormonza gonadotropine
LH = luteinizirajući hormon
FSH = folikulostimulirajućihormon
stimulacijainhibicija
Povećanipulsirajući ritam
Smanjenipulsirajući ritam
Hipotalamus
Oslobañanje GnRH
Prednji režanj hipofize
Oslobañanje i sekrecija FSH
Oslobañanje LHOslobañanje LH
Sekrecija LH
Prednji režanj hipofize
Hipotalamus
Oslobañanje i sekrecija FSH
Negativnifeedback
Jajnici
Razvoj folikula
SekrecijainhibinaSekrecija
estrogena
Sekrecija progesterona(corpus luteum)
Razvoj folikula
SekrecijainhibinaSekrecijainhibina iestrogenaEfekti na CNS
Kosti i mišići
Sekundarne polne karakteristikežena
Diferencijacija i rastženskih polnih organa
Efekti na CNS
Stimulacija rasta endometrijumai sekrecija
Posle 10dana
KONCENTRACIJA HORMONA JAJNIKA I GONADOTROPINA U PLAZMI ŽENA
TOKOM NORMALNOG MENSTRUALNOG CIKLUSA
5. ovulacija5. ovulacija
7. 7. progesteronprogesteron iz corpus iz corpus luteumluteuminhibira inhibira GnRHGnRH, LH, FSH, LH, FSH
CC
CC
danidaniProliferativnaProliferativna
fazafazaSekretornaSekretorna
fazafaza
4. visoka koncentracija4. visoka koncentracijaestrogenaestrogena stimulistimulišše LHe LH
1. 1. GnRHGnRH stimulistimuliššeesekreciju FSH i LHsekreciju FSH i LH
3. Dominantni 3. Dominantni folikulfolikullulučči estrogeni estrogen
2. FSH/LH 2. FSH/LH stimulistimulišše estrogene estrogen
EstrogenEstrogen
ProgesteronProgesteron
6. corpus 6. corpus luteumluteum luluččiiprogesteronprogesteron i estrogeni estrogen
8. corpus 8. corpus luteumluteum degeneridegeneriššeeprestaje sekrecijaprestaje sekrecija
progesteronaprogesterona i i estrogenaestrogena
3
ESTROGENI HORMONIESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)(FENOL STEROIDI)
OCH3
HO
Estron
OHCH3
HO
Estradiol
OHCH3
HO
OH
Estriol
1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol
17β-dehidrogenaze
17-ketoreduktaza16α - oksidaza
3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol
BIOSINTEZA
a) odvajanje bočnog lanca
b) 17α – hidroksilaza
c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza
d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza
e) 17,20-liaza
f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza
g) aromataza
h) estradiol dehidrogenaza
i) 5α-reduktaza
CH3
CH3
HO
H3C CH3
CH3
CH3
CH3
HO
H3C O
CH3
CH3
HO
H3C O
OH
CH3
CH3
O
H3C O
CH3
CH3
HO
O CH3
CH3
O
OCH3
HO
O
CH3
HO
OHCH3
O
OHCH3
H
HO
O
H
OHC
CH3
O
HOH2C O
HO
CH3
CH3
O
HOH2C O
OHHO
AcCoA
Holesterol
Pregnenolon
Hidrokortizon
Progesteron Aldosteron
17a-Hidroksipregnenolon
Androstendion Estron
5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol
Dehidroepiandrosteron
a
b
e
c, d
g
g
i
f h
CH3
CH3
O
H3C O
17a-Progesteron
OH
c, d
j, lc, d
j, k, l
CH3
4
estriol
CH3
HO
OH
estradiol
CH3
HO
O
estron
H H
oksidacijaredukcija
CH3
HO
O
H
HO
C2 oksidacija
CH3
HO
OH
H
OH
C17 redukcijaC16 oksidacija
C16 oksidacija
CH3
HO
O
H
H3CO
metiltransferaza
2-hidroksiestron
C16 oksidacija
C17 oksidacija
SULFAT
GLUKURONID
METABOLIZAM ESTRADIOLA
ESTROGENI RECEPTOR (ER)
● ER – α –ženski reproduktivni trakt i mlečne žlezde
● ER – β –vaskularne endotelne ćelije, kosti i tkiva prostate
N-terminalnideo
C-terminalnideo
DNK - vezivnomesto (DBD)
Ligand - vezivnomesto (LBD)
DNK DBDDBD
LBD
Ligand
5
Steroidnihormon
Ligand-vezivnomesto
Mesto za vezivanje DNK
RECEPTORI ZA STEROIDNE HORMONE
Receptor za steroidnihormon
Receptor za steroidnihormon
Elementi koji reaguju na hormone
Ciljni gen
Dimerizacija receptora
Steroidnihormon Steroidni
hormon
Transkripcija genamRNK
DNK
DNK
EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENA
Zavise od stepena polne zrelosti:
● primarni hipogonadizam: stimulacija i ispoljavanje sekundarnih polnih odlika i ubrzavanje rasta
● odrasli sa primarnom amenorejom: ciklična primena sa progestronom → veštački ciklus
● polno zrele žene: kontracepcija
● menopauza: supstituciona terapija estrogenima
FIZIOLOŠKA ULOGA ESTROGENA
● primarne ženske osobine –diferencijacija i rast ženskih polnih organa
● razvoj sekundarnih polnih karakteristika žena u ekstragenitalnim strukturama (kosa, koža, grudi, masno tkivo)
● uticaj na resorpciju kalcijuma, stimulacija biosinteze kalcitonina
● mineralokortikoidno dejstvo (retencija soli i vode) i blago anaboličko dejstvo
● ↑ koncentracija HDL u plazmi
● ↑ tendencija krvi da koaguliše
6
ESTROGENI HORMONIESTROGENI HORMONI
HO
CH3OH
● endogeni estrogen najjačeg dejstva, veliki afinitet za ER● parenteralna primena
ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol
ETINILESTRADIOL I MESTRANOL
MESTRANOL(17α)-3-metoksi-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol
● 3-O-metiletar etinilestradiola
● prodrug
ETINILESTRADIOL(17α)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol
● hemijski inertna alkinska grupa (pol. C 17 )
● nekoliko stotina puta efikasniji od estradiola
CH3
OH
HO
R17
R = -CH3
C CH
CH3
OH
H3CO
C CH
ETINILESTRADIOL I MESTRANOL SE PRIMARNO KORISTE U FORMULACIJAMA ORALNIH KONTRACEPTIVA
7
USLOVza estrogenuaktivnost
HO
CH3
12
34
7
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
5
6
OH
rastojanje izmeñu OH (3 i 17)10,3 - 12,1 Å
redukcija aktivnosti
uvoñenje OH grupa - redukuje aktivnost
uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α – OH grupa (EPI)redukcija aktivnosti
značajno veći afinitet za ER(11β-metoksi ili etil)
17α-etinil ili17α-vinilpovećanje aktivnosti
D-HOMOznačajno povećanjeaktivnosti
D
SAR ESTROGENA
A
GESTAGENI (PROGESTINI)GESTAGENI (PROGESTINI)
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
PROGESTERON
pregna-4-en-3,20-dion
● PROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA IMAJU BIOLOŠKU AKTIVNOST SLIČNU PROGESTERONU
8
BIOSINTEZA
a) odvajanje bočnog lanca
b) 17α – hidroksilaza
c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza
d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza
e) 17,20-liaza
f) 17β-hidroksisteroiddehidrogenaza
g) aromataza
h) estradiol dehidrogenaza
i) 5α-reduktaza
CH3
CH3
HO
H3C CH3
CH3
CH3
CH3
HO
H3C O
CH3
CH3
HO
H3C O
OH
CH3
CH3
O
H3C O
CH3
CH3
HO
O CH3
CH3
O
OCH3
HO
O
CH3
HO
OH
OH
CH3
O
CH3
H
HO
O
H
OHC
CH3
O
HOH2C O
HO
CH3
CH3
O
HOH2C O
OHHO
AcCoA
Holesterol
Pregnenolon
Hidrokortizon
Progesteron Aldosteron
17a-Hidroksipregnenolon
Androstendion Estron
5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol
Dehidroepiandrosteron
a
b
e
c, d
g
g
i
f h
CH3
CH3
O
H3C O
17a-Progesteron
OH
c, d
j, lc, d
j, k, l
CH3
progesteron 20 α / β- hidroksiprogesteron
5 β - pregnandiol 6α - hidroksiprogesteron
CH3
CH3
O
C
OH
O
CH3
H H
H
17
6δδδδ−δδδδ+
17α-HIDROKSIPROGESTERONAKTIVAN METABOLIT
METABOLIZAM PROGESTERONA
3α, 5β, 20αNEAKTIVAN METABOLIT
O
O
O
OH
H
OH
O
O
OH
HO
9
(intracelularno)
(u jedru)
proteiniIntracelularniefekti
Ekstracelularni efekti
transkripcijatranslacija
dimerizacija
DN
A
hPR-B
hPR-A
AF-3 AF-1 AF-2DBD HBD
AF-1 AF-2DBD HBD
PROGESTERONSKI RECEPTOR (PR)
hPR - A
hPR - B
NEŽELJENI EFEKTI
● mučnina, povraćanje,pospanost, neredovno krvarenje
● duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido
● slaba androgena aktivnost
ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA
● kontrola rañanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima→ antikoncipijensi
● regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa
● redukcija razvoja endometrioza(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi
● terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija
10
SINTETSKI PROGESTINISINTETSKI PROGESTINI
Klasifikacija progestina na osnovu strukture:
●androgeni (derivati 19-norandrostana ili estrana)
●derivati 17α – hidroksiprogesterona
17α-SUPSTITUENT PER OS
R - ZASIĆEN (ANABOLIK)R - NEZASIĆEN (GESTAGEN)
H
CH3
OH
H
H H
O
R
12
3 5
6
910
18
1112
13
1415
16
17
7
8
O
CH3C
CH3
4
19
H3C
O
20
21
B
C
= veza/e u B ili C povećana aktivnost
α (X ili CH3)povećana aktivnost
C11 - CH3povećana aktivnost
C21 - Fpovećana per os efikasnost
mali supstituentismanjenje nepoželjne GK aktivnosti
SAR GESTAGENA
11
KLASIFIKACIJA SINTETSKIH PROGESTINA PO GENERACIJI:
● I generacija – analozi 17-hidroksiprogesterona kao i noretinodrel, noretindron i derivati
● II generacija – norgestrel i levonorgestrel
● III generacija – derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat
● IV generacija – nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon
* najjači progestini
MEDROKSIPROGESTERONACETAT
CH3
CH3
O
C O
CH3
O C
O
CH3
CH3
(6α)-17-hidroksi-6-metilpregn-4-en-3,20-dion 17-acetat
● 50 x aktivniji od progesterona (i.m.), kao kontraceptivno sredstvo (i.m.)
● efikasan preparat, česte menstrualne tegobe, neplodnost može trajati mnogo meseci nakon prestanka uzimanja
12
19-NORPROGESTERON
● sintetisan 1953. (Djerassi i saradnici)
● primenjen parenteralno 8 x aktivniji od progesterona, tada najjači poznati progestin
19-norpregn-4-en-3,20-dion
O
CH3
OH3C
NORETINDRON (NORETISTERON) I NORETINODREL
CH3
O
OH
C C H
18
19
20 21
H
20-in
O
CH3OH
C CH
H
(17α)-17-hidroksi-19-norpregn-4-en-20-in-3-on17α-etinil-19-nortestosteron
(17α)-17-hidroksi-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on
13
ETINODIOLACETAT
OH3C
O
CH3
O CH3
O
C CH
(3β,17α)-19-norpregn-4-en-20-in-3,17-diol
● metabolički se aktivira hidrolizom estara u prisustvu esteraza i potpunomoksidacijom u biosredini prevodi u aktivni noretindron (prodrug)
● snažan oralni progestin, ispoljava jače dejstvo pri oralnoj nego paranteralnojprimeni
● u kombinaciji sa estrogenima → efikasan kontraceptiv
NORGESTREL I LEVONORGESTREL
O
OHH3C CH
H H
H H
(–)-form
(17α) -(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on
● C 18 etil analog noretindrona, racemska smeša
● slaba androgena aktivnost, bez glukokortikoidne i antimineralokortikoidneaktivnosti
● oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS
14
NORGESTIMAT I DEZOGESTREL
O
H
H3C
CH
H
HH
CH3
O
-NHO
● odsustvo okso grupe u položaju 3
(17α) -17-(acetiloksi)-13-etil-18,19-dinorpregn- 4-en-20-in-3-on 3-oksim
OH
H
H2C
H3C CH
H
HH
(17α)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol
NORGESTIMAT DEZOGESTREL
GESTODEN
(17α)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on
● nije prodrug
● povećanje nivoa SHBG (marker za vensku tromboemboliju) i u monofaznim(200 do 300 %) i u trifaznim (150 %) formulacijama OC sa gestodenom
● povećanje triglicerida i ukupnog holesterola
O
H
H
H
H3C OH
C
CH
15
DIENOGEST
O
H
CH3
H
OH
CN
(17α)-17-hidroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-21-nitril
● u kombinaciji sa etinilestradiolom → efikasno kontraceptivno sredstvo
DROSPIRENON
O
CH3
H
H
H
H3CO
O
6β, 7β, 15β, 16β -dimetilen-3-okso-4-androsten-[17(β-1')-spiro-5']perhidrofuran-2'-on
● derivat spironolaktona● antimineralokortikoidna aktivnost i antiandrogena aktivnost ● progesteronska aktivnost (samo 10 % aktivnosti levonorgestrela)● u kombinaciji sa etinilestradiolom → efikasna monofazna OC
16
ELKOMETRIN
17-(acetiloksi)-16-metilen-19-norpregn-4-en-3,20-dion
● klasa 19-norprogesterona
● subkutana (implanti), intravaginalna (vaginalni prsten) ili transdermalna primena
● bez androgene i antiandrogene aktivnosti
● efekat za glukokortikoidni receptor (samo pri visokim dozama)
O
H
H
H
H
H3C
H3C OO
CH3O
CH2
NOMEGESTROLACETAT
17-(acetiloksi)-6-metil-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
● dobra selektivnost za PR i snažno dejstvo
● snažni antigonadotropni efekat (OC) i antiandrogena aktivnost
O
CH3
H
H
H
O
O CH3
C
O
CH3
CH3
17
KONTRACEPTIVI -ANTIKONCIPIJENSI
● kontrola rañanja i planiranja porodice
● nisu lekovi u užem smislu reči
1. sekvencijalne metode (plodni dani, bazalna temeratura, prekinuti odnos, laktacija)
2. mehaničke barijere (kondom, dijafragma, cervikalna kapa)
3. hemijska kontracepcija (spermicidna sredstva, 9-nonoksinol)
4. hormonska kontracepcija (oralna (OC), flasteri, vaginalni prstenovi, injekcije)
5. intrauterina kontracepcija (IUD i IUS)
6. trajne metode kontracepcije (sterilizacija)
VRSTE KONTRACEPCIJE
18
HORMONSKA KONTRACEPCIJA
● najveći broj preparata – estrogenska (µg) i progesteronska (mg) komponenta
● delotvornost 97-99,99 %
● mehanizam delovanja: visoke koncentracije estrogena i progesterona daju signal hipofizi da ne izaziva ovulaciju putem FSH – stanje hormonalne trudnoće !
ISTORIJAT
● 1940. Russel Marker (diosgenin)sintetski progesteron
● 1950. Pincus i saradnici: progesteron sprečavaovulaciju
● 1959. prva pilula u Americi (brojni neželjeni efekti)
● 1960. mini pilula sa progesteronom
● 1970. niskodozažne formulacije OC(druga generacija)
● 1980. bifazni ili trifazni dozirani oblici
● 1990. treća generacija OC (norgestimat, dezogestrel)
19
PODELA OC U ZAVISNOSTI OD ODNOSA KOLIČINA PROGESTINA I ESTROGENA
● monofazni antikoncipijensi
● bifazni i trifazni
DOZIRANJE
● standardna primena
● peroralna kontraceptivna terapija sa produženim dejstvom (extended-cycle)
● nestandardna primena
● kompletna eliminacija menstrualnog ciklusa
Neželjeni efekti:
● primarni sporedni efekat estrogenske komponente → ↑ hepatična produkcija proteina → ↑ venska i arterijska tromboembolija
● ↑ rizik od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda
● progestini povećavaju serumske trigliceride i smanjuju HDL holesterol
● ↑ rizik od karcinoma jetre, dojke i cervikalnog karcinoma
● ↑ telesna težina usled retencije tečnosti i/ili anaboličkog efekta
● povremeno neregularno krvarenje
● vrtoglavica, glavobolja, depresija, nervoza
Prednosti:
● ublažavanje menstrualnih tegoba (dismenoreja, menoragija, amenoreja)
● ↓ intenzitet menstrualnog krvarenja i anemije usled deficita gvožña
● pozitivan efekat na akne i hirzutizam
● ↓ rizik od pojave karcinoma ovarijuma i endometrijuma
● ↓ pojava benignih tumora dojke
● ↓ rizik od vanmaterične trudnoće
● sprečavanje pojave cističnih promena
na jajnicima i grudima
PRIMENA KOMBINOVANIH PILULA
20
ORALNA KONTRACEPCIJA SA PROGESTERONOM
● sprečavaju ovulaciju negativnom feedback inhibicijom
●utiču na zadebljanje cervikalnog mukusa (onemogućen ulazak sperme uendometrijalnu šupljinu)
●transformišu endometrijum u sredinu nepogodnu za implantaciju embriona
PRIMENA:●starije žene sa smanjenim fertilitetom
●pacijentkinje sa kontraindikovanim egzogenim estrogenom (pušenje,hipertenzija)
●pacijentkinje koje doje
●žene sa supresijom ovulacije indukovane prolaktinom
TRANSDERMALNI FLASTERI
● formulacija kontraceptiva sa dugim delovanjem (EE + norelgestromin)
● gornji deo ruke, abdomen → jednom nedeljno, istog dana u toku tri nedelje na drugom delu tela, a zatim slobodna nedelja (krvarenje)
● nema metabolizma prvog prolaza, EE podleže hidroksilaciji i konjugaciji
● agensi koji indukuju metaboličke enzime smanjuju efekat kontracepcije
● neadekvatan efekat kod žena težih od 90 kg
● neželjeni efekti: glavobolja, mučnina, bol u grudima i abdomenu, iritacija na mestu aplikacije
21
VAGINALNI PRSTEN
●formulacija kontraceptiva sa dugim, kontinuiranim delovanjem (EE + etonogestrel)
●prsten se stavlja vaginalno, 3 nedelje, jedna slobodna nedelja (krvarenje)
●slična efikasnost kao OC
●manje neželjenih efekata: smanjeni libido, mučnina, vaginitis, osetljivost u grudima
KOMBINOVANE KONTRACEPTIVNE INJEKCIJE
● intramuskularna formulacija (vodena suspenzija medroksiprogesteronacetatai estradiolcipionata)
● interval doziranja 28-33 dana
● odlična kontraceptivna efikasnost
● prednosti: regularno krvarenje (posle prestanka dejstva), plodnost ubrzo posle prekida terapije
● neželjeni efekti: glavobolja, porast telesne težine, smanjen libido, osetljivost u grudima
22
KONTRACEPTIVNE INJEKCIJE SA PROGESTINIMA
● medroksiprogesteronacetat u vodenoj mikrokristalnoj suspenziji(depo formulacija)
● efikasnost 12 nedelja
● mehanizam delovanja progesterona
● neželjeni efekti: neregularna i obilna krvarenja, amenoreja, neplodnost (9-21 mesec posle poslednje injekcije)
SUBDERMALNI IMPLANTI
● kontraceptivna efikasnost 1-5 godina
● progestini u obliku pojedinačnih plastičnih štapića koji se hirurškiimplantiraju subdermalno u gornji deo ruke
● aktivni oblik: etonogestrel
● dužina delovanja kontracepcije zavisi od broja implantiranih štapića, implantiraju se u prvih 5 dana menstruacije
● neželjeni efekti: kao i kod ostalih metoda koje uključuju samo progestine
23
IUS (intrauterini sistem)
●mehanička barijera + hormonsko delovanje
IUD (intrauterini uložak ili spirala):
● mehanička
● mehanička + hemijska (plemeniti metalisa spermicidnim delovanjem)
● T-oblik, mehanički iritiraju endometrijum i stvaraju inflamatornu sredinu koja je toksična za spermu i jajnu ćeliju i nepovoljna za implantaciju embriona
● obloga od bakra dodatno povećava inflamatorni odgovor
● potencijalne komplikacije: vanmaterična trudnoća i infekcija
POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA ("DAN POSLE")
● kontracepcija posle nezaštićenog odnosa
● sprečava ili odlaže ovulaciju, sprečava oploñenje ili implantaciju oploñenogjajeta u uterus
● progestinske pilule (levonorgestrel ili norgestrel) ili kombinacija sa estrogenima (EE sa levonorgestrelom ili norgestrelom)
● 72 sata od odnosa, dve tablete u roku od 12 sati
● bakarna IUD u roku od 5 dana sprečava implantaciju
● neželjeni efekti: mučnina i povraćanje
24
ABORTIVI (ABORTIFICIJENSI)
HO
HO
COOH
CH3
OH
O
HO
COOH
CH3
OH
● osnovno abortivno dejstvo- lekovi iz grupe prostaglandina: prostaglandin F2a, E2 i karboprost
Prostaglandin F2α Prostaglandin E2
HO
COOH
CH3
HO
H3C OH
Karboprost
MIFEPRISTON
N
CH3
H3C
O
CH3
OH
CH3
(11β,17β)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil) estra-4,9-dien-3-on
top related