antipsikotik İlaçlar
Post on 18-Jan-2016
323 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Antipsikotik İlaçlar
Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAYEczacılık Akademisi Bilim kurulu Üyesi
11 Mayıs 2013 TEB & kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı,
Kastamonu
Şizofreni
Birbirinden bağımsız üç temel semptom dizisi ile karakterize bir hastalıktırI. Psikotik semptomlar
Halüsinasyonlar ve delüzyonlar
II. Ayrışmış (disosiyatif) düşünme bozukluğu
Yaşamla ilgili amaçların kaybı, tutarsızlık (inkoherens), birleştirici (asosiyatif) düşüncenin bozulması ve sözcük uydurma (neolojizm)
III. Negatif semptomlar
Afektif küntleşme, heyecan ve inisiyatif yokluğu, konuşma fakirliği, sosyal dürtünün azalması, kişisel hijyene ve görünüşe dikkat etmeme
I ve II pozitif semptomlardır ve artmış dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir
III beyinde yapısal değişikliklerle ilişkili olabilir, dopaminerjik aktivite azlığı söz konusudur ve klasik nöroleptiklerle kontrol edilemez.
Şizofreni
Akut epizotlar (çoğunlukla pozitif semptomlar ön planda) tekrarlayıcıdır ve negatif semptomlar ağırlıkta ise şizofrenin kronikleşme ihtimali daha fazladır.
Farmakolojik kanıtlar şizofreninin nörokimyasında dopamin aktivitesinde artışın olduğu yönündedir. Bu hastalarda özellikle limbik sistemde dopamin reseptörlerinde artış saptanmıştır. Dopaminden başka serotonin ve glutamat gibi diğer mediatörlerin de şizofreni oluşumuna katkıları vardır.
Şizofreni nörodejeneratif bir hastalık olmaktan çok nörogelişimsel bir hastalık olarak kabul edilmektedir.
Şizofreni gibi psikotik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçlara, nöroleptikler, antişizofrenik ilaçlar veya major trankilizanlar adları da verilmektedir.
Şizofreni tedavisinin gelişimi
1500’ler öncesi belirgin bir tedavi yok
1600’lerden sonra bimarhanelerde toplumdan izole etme
1600-1900 çeşitli şok uygulamaları
1900-1940 arası insülin şoku, elektroşok
1950 Farmakoterapinin başlangıcı (klorpromazin)
1950-1980 Klasik antipsikotiklerle (KA) tedavi
1980-1990 sülpirid ve amisülpirid gibi II. Kuşak KA
2000’ler atipik antipsikotikler
2010’dan sonrası farmakoterapide yeni arayışlar
Edirne DarüşşifasıII. Bayezıt dönemi (1400’lerin sonu)
Akıl hastalıklarının tedavisinde su sesi ve müzikten yararlanılmıştır.
Mazhar Osman Usman (1884-1961)
1904’te Askeri Tıbbiye’yi bitirdi
1908 ‘de Almanya Münih ve Berlin Üniversitelerinde nöropsikiyatri eğitimi aldı.
Yurda dönüşünde seroloji, nöropatoloji, deneysel psikoloji laboratuarlarını oluşturarak, Türkiye’de nöro-psikiyatri dalının kurulmasına öncülük etti.
1927 ‘de Bakırköy Ruh ve sinir hastalıkları hastanesini kurdu
Nöroleptik (klasik antipsikotik) İlaçlar
Başta şizofreni olamak üzere bazı psikozların tedavisinde kullanılan ve ortak özellik olarak SSS’de dopaminerjik aşırımı bloke eden ilaçlardır.
Hipnoz veya aşırı bir sedasyon yapmaksızınSpontan hareketlerde yavaşlamaÇevreye karşı ilgisizlikÇevreden gelen uyarılara cevap vermede isteksizlikHeyecansızlıkİnisiyatifte ve merakta azalma
Bu belirtilere rağmenMotor fonksiyonlar bozulmazBilişsel fonksiyonlar (bellek, zihinden hesap yapma, usa vurma, çağrışım, gerektiğinde dikkat etme vb.) değişmezBilinç bulanıklığı olmaz
Bu ilaçlarla ortaya çıkan tabloyaPsikomotor yavaşlamaNöroleptik sendromAfektif aldırmazlık gibi adlar verilir
Nöroleptikler bilinci bozmadan agresiviteyi azaltan ilaçlardır
Nöroleptiklerin sedatif/hipnotiklerden farkları
Öfori yapmazlar
Psişik ve fiziksel bağımlılık yapmazlar
Antipsikotik etkilerine karşı tolerans gelişmez
Koşullanmış davranışsal reaksiyonları koşulanmamış olanlara göre belirgin şekilde azaltırlar
Güvenlik aralıkları (terapötik indeksleri) daha yüksektir
Hipnosedatiflerin aksine belirgin antidopaninerjik etkileri vardır
Ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler
Prokonvulsan etkilidirler
Antiemetik etkiye sahiptirler
Nöroleptiklerin genel etki mekanizmaları
Mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolakların limbik sistem ile prefrontal ve temporal kortekste innerve ettikleri nöronlar üzerindeki D2/D3 tipi postsinaptik dopaminerjik reseptörleri bloke ederler (antipsikotik etki)
Nigrostriatal yolağın innerve ettiği bazal gangliyon nöronlarındaki postsinaptik dopaminerjik D2 reseptörleri bloke ederler (eskstrapiramidal yan etkiler)
Presinaptik D2 reseptörleri de bloke ederler. Bu reseptörlerin blokajı dopaminerjik aşırımı güçlendirir.
Presinaptik D2 blokajı ile antipsikotik etki güçleri arasında ters orantı vardır.
Mezokortikal yolak
Tubero-hipofizyal yolak
DOPAMİNERJİK YOLAKLAR
Mezolimbik yolak
Nigrostriatal yolak
SınıflandırmaI. Fenotiyazinler IV. Diğer (2. Kuşak)
A. Alifatik Pimozid
Klorpromazin Sülpirid
B. Piperidinli Amisulpirid
Tioridazin
C. Piperazinli
Flufenazin
II. Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar
Klorprotiksen V. Atipik Antipsikotikler
Tiotiksen Loksapin
Zuklopentiksol Klozapin
Olanzapin
III. Butirofenonlar Ketiyapin
Haloperidol Risperidon
Benzperidol Sertindol
Trifluperidol Aripiprazol
Ziprasidon
Klorpromazin-1
Antipsikotik etkisi yanında sedatif etkisi de vardır. Sedatif etkisine tolerans gelişirken antipsikotik etkisine tolerans gelişmez
Sedatif etkisi hipnotiklerden farklıdır: hasta uyuklasa bile uyarılara hemen yanıt verir
Pozitif pekiştiri yapmaz
Narkotik analjezikler ve hipnotiklerin yaptığı sedasyon ve hipnozisi potansiyelize eder
Genel anestesteziklerin etkisini potansiyelize eder
Yüksek dozlarda insanlarda ve deney hayvanlarında katatoni (katalepsi) yapar
Psikostimülanların oluşturduğu öfori, halüsinasyon ve delüzyonu ortadan kaldırır
Prokonvulsan etkilidir
Bulbustaki kemoreseptör trigger zon üzerine inhibitör etkisi ile antiemetik
Klorpromazin-2
Termoregülatör merkez inhibisyonu ile hipotermi
Hipofizer gonadotropin salıverilmesinin inhibisyonu ile ovulasyonu bozar (tolerans)
Büyüme hormonu salıverilmesini azaltarak akromegali tedavisinde kullanılır
Güçlü alfa-1 reseptör blokajı ile ortostatik hipotansiyon (tolerans)
Kinidin benzeri etki ile antiaritmik
Güçlü antihistaminik etki
5-HT2 reseptör blokajı
Çizgili kas gevşetici etki (gama motor nöronlar üzerindeki supraspinal fasilitatör etkiyi baskılayarak)
Antikolinerjik etki (ağız ve boğaz kuruluğu, konstipasyon)
Klorpromazin-3
GI kanaldan %30 absorbe edilir
Plazma proteinlerine bağlanır (%95-98)
KC’de önemli ölçüde presistemik eliminasyon (paranteral yoldan daha etkili)
t1/2 30 saat (presistemik eliminasyon ile %60-70 KC’den safraya itrah)
Kahve ve çay suda çözünmeyen kompleksi şeklinde çöktürür
Oral 200-800 mg/gün (3-4 keze bölünür, Max. Günlük doz 2 g)
Yaşlılarda doz 1/3 veya 1/2 azaltılır
İv verilmez, ven çeperini tahriş eder, im 1 g/gün geçilmez
Çocuklarda rektal yoldan verilebilir. Ancak biyoyararlanımı düşük olduğundan oral dozun iki katı uygulanır
Ekstrapiramidal yan etkileri vardır
Tiyoridazin
Ekstrapiramidal yan etkileri klorpromazinden daha az
Antikolinerjik etkileri daha güçlü
Antiemetik etkisi az
Kardiyotoksisitesi en yüksek fenotiyazin türevi ilaçtır
Erkeklerde ejekülasyonu güçlü biçimde inhibe eder
> 800 mg gibi yüksek dozlarda sıklıkla pigmenter retinopati yapar
Tedaviye oral 150-200 mg/gün ile başlanır. Doz maksimum 800 mg/güne kadar çıkabilir. Daha sonra 100-600 mg/gün dozunda idame tedavisine devam edilir.
Flufenazin
Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazindir
Güçlü antiemetik ve antivertigo etkisi vardır
Ekstrapiramidal sistemi çok fazla etkiler
Sedatif etkisi zayıftır
Sc, im veya po yoldan verilebilir
Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar
Fenotiyazinler D2 güçlü D1 zayıf blokaj yaparken bunlar hem D1 hem de D2 reseptörler üzerine güçlü blokör etki yapar.
Butirofenonların genel özellikleri
Güçlü antipsikotik etki
Antikolinerjik etki yok
Alfa-1 reseptör blokajı zayıf
Sedatif etkileri fenotiyazinlerden zayıf
Belirgin antiemetik etkileri var
Ekstrapiramidal yan tesirler güçlü
HaloperidolFenotiyazinlere dirençli psikozlarda kullanılır
Etkisi 4-6 ay gibi çok uzun bir süre sonunda optimuma ulaşır
Şiddetli ekstrapiramidal yan etkilere sahiptir
Sedasyon yapıcı etkisi fenotiyazinlerden de düşüktür
GI kanaldan iyi absorbe edilir
KC’de önemli ölçüde ilk geçişte eliminasyon
t1/2 12-22 saat
Oral yoldan günde 2 kez 2-15 mg dozunda kullanılır. İdame dozu 2-8 mg/gün
Yaşlı hastalarda doz %50 azaltılır
12 yaştan küçük çocuklarda emniyeti belli değil. Kullanılmaz.
Mental retardasyonlu hiperkinetik sendrom ve şizofrenide 100 mg/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır.
Amisülpirid
D2 ve D3 dopaminerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder
Diğer (klasik) nöroleptiklerin etkilediği alfa-1, 5-HT2, H1, D1 ve kolinerjik reseptörleri etkilemez
Çok yüksek dozlarda bile katalepsi yapmaz
Amfetaminin yaptığı stereotipiyi düzeltmez, aksine artırır
Kronik kullanımda D2 reseptörlerin sayısını değiştirmez iken D1’lerin sayısını artırır, diğer nöroleptikler bunun tersini yapar
D2’lerin artmayıp D1’lerin artması Tardif diskineziyi önler. Ekstrapiramidal yan etkileri düşüktür
Antiotistik ve antidepresan etkileri de vardır
Şizofreninin negatif semptomlarını da düzeltebilir.
Prolaktin salgısını artırır (cinsel işlev bozuklukları)
Sitoktrom P-450 sistemi ile etkileşmez
Şizofrenide başlangıç 600-800 mg/gün (im; 2x1). Oral 1.2-1.6 g dozda tedaviye devam edilir. İdame po 400-800 mg/gün
KE’ları (Hipertansiyon, Gebelik, Böbrek yetmezliği)
PimozidFenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve daha az ekstrapiramidal yan tesir yapar
Şizofreninin (-) semptomlarını daha iyi düzeltir
Hepatit yapabilir
Glikozüri yapar
Biyoyararlanımı bireyler arasında 13 misline varan oranda farklılıklar gösterir
t1/2 53 saat
Paranteral kullanılmaz
Günde tek doz kullanılabilir (başlangıç: oral 4-6 mg/gün. Alınan cevaba göre 32 mg/gün’e çıkılabilir. İdame dozu: 4-6 mg/gün)
Haftada 4 gün verilerek (aralıklı) de kullanılabilir
Atipik nöroleptikler
D2 reseptörler üzerinden oluşan antidopami-nerjik etkinliği azaltılmış ve serotonerjik (5-HT2 reseptör blokörü) etkinliği artırılmış ilaçlar. Bunlar Bazal ganglionlardan çok limbik sistem nöronlarında bulunan D3 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha çok afinite gösterir ve güçlü şekilde bloke ederler.
Klozapin
Olanzapin
Risperidon
Ketiapin
Sertindol
Aripiprazol
Ziprasidon
Belirgin derecede ekstrapiramidal yan tesir yapmamaları ile klasik nöroleptiklerden ayrılırlar
Parkinsonizm ve Tardif diskineziye neden olmadıkları gibi Parkinson tremorunu düzeltici etkileri vardır
Katalepsi oluşturmazlar
Şizofreninin hem (-) hem (+) semptomlarını düzeltirler
Klozapin
Dopamin D2 reseptörlerine afinitesi oldukça düşüktür.
Dopaminerik D1 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha yüksek afinite ile bağlanır.
Bu nedenle ekstrapiramidal yan etki şiddeti ve sıklığı da oldukça düşüktür.
Serotonin 5-HT2A, 5-HT2C ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke eder.
α1 reseptör blokajı ile hipotansiyon,
H1 blokajı ile belirgin sedasyon ve iştah artışına bağlı kilo alımına neden olur.
Şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomları üzerine etkilidir
En önemli problem agranülositoz ve nötropeni (% 1-2). Çoğu olguda geri dönüşümlüdür. İlacın zamanında kesilmesi ile kan tablosu normale döner.
Olanzapin
Etki düzeneği klozapine benzer.
5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri klozapine yakın güçte bloke eder.
D2 reseptörlere afininitesi klozapinden biraz fazla, α1 ve H1 reseptör reseptör blokajı yapıcı etkisi klozapinden biraz daha düşüktür.
Olanzapin ile tedavide en önemli yan etki hastaların % 29’unda gözlenen ağırlık artışı ve % 40’ında gözlenen sedasyondur.
Tedavinin ilk 6 haftalık döneminde birçok hastada vücut ağırlığının %7’si kadar ağırlık artışı gözlenir.
Sedatif etkisi çok belirgin olduğundan ilacın gece yatmadan önce alınması önerilir.
Konstipasyon ve ağız kuruluğu olanzapin ile tedavide gözlenen diğer yan etkilerdir.
Ketiyapin
Dopamin D1 ve D2 reseptörleri fazla etkilemez.
Dopamin reseptörlerinden D4 alt tipine afinitesi yüksektir
5-HT2A serotonin reseptörlerini, histaminerjik H1 reseptörleri ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke eder.
Klozapin ve olanzapinin aksine 5-HT2C serotonin reseptörleri ile kolinerjik muskarinik reseptörlere bağlanmaz.
Bipolar bozukluk, psikotik depresyon ve impulsif agresyon tedavisinde de etkili bulunmuştur.
Somnolans ve baş dönmesi en belirgin yan etkiler.
Ortostatik hipotansiyon ve ağız kuruluğu da yapabilir.
Ağırlık artışı klozapin ve olanzapine göre düşük, risperidon ve ziprasidona göre daha yüksek sıklık ve şiddettedir.
Serum prolaktinini yükseltici etkisi yoktur
Risperidon
Diğer atipiklerden en önemli farklılığı dopamin D2 reseptörlerine haloperidol kadar yüksek afinitesidir.
5-HT2A ve 5-HT2C, histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 ve α2 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez
D2 reseptörlerine etkili olmasına rağmen tardif diskinezi yapmaz ve EPS oluşturma potansiyeli oldukça düşüktür. Bunun nedeni serotonerjik reseptörleri de güçlü biçimde bloke etmesi olabilir.
6 mg/gün üzerindeki dozlarda tipik antipsikotiklere benzer sıklık ve şiddette tremor, rijidite, akatisia, bradikinezi ve huzursuzluk gibi ekstrapiramidal ağırlıklı yan etkilere neden olmaktadır.
Serum prolaktininde artış ile cinsel işlev bozuklukları yapar.
Ortostatik hipotansiyon görülmei sıklığı yüksektir. Ortostatik hipotansiyon senkop ve düşmeye neden olabilecek şiddette gelişebilir
Ziprasidon
D2 reseptörlere haloperidole yakın afinitesi vardır. 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerini de bloke eder. 5-HT2A’yı bloke edici oldukça güçlüdür. Histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez. 5-HT1A reseptörleri üzerine agonistik aktivitesi de bulunmaktadır.
Dorsolateral prefrontal korteksten dopamin salıverilmesini artırıcı ve zayıf noradrenalin ve serotonin geri alım inhibisyonu yapıcı etkileri de vardır. Bu özelliği nedeni ile antidepresan ve anksiyolitik etkilere sahip olduğu düşünülmektedir.
Antipsikotik ilaçlar içinde ağırlık artışı ile ilişkili yan etki potansiyeli ve şiddeti en düşük olanıdır.
En sık gözlenen yan etkiler halsizlik, dispepsi, baş dönmesi, konstipasyon ve bulantıdır. Tedavi gören hastaların % 4-5’inde EKG’de QTc intervalinde uzama gözlenmektedir.
EKG kontrolü yapmak ve değişiklik halinde hastayı yakından izlemek, gerekirse ilacı kesmek veya başka bir antipsikotikle değiştirmek gerekir.
Aripiprazol
Faz aşamalarını geçerek tedaviye henüz girmiştir. Kinolon yapısındadır.
Diğer Antipsikotikler genellikle D2 reseptörlerin antagonisti iken aripiprazol presinaptik ve postsinaptik dopamin D2 reseptörleri üzerine farklı etkilere sahiptir. Presinaptik D2 reseptörler üzerine yüksek afinite ile kısmi (parsiyel) agonistik afinite sergilerken postsinaptik D2’leri diğerleri gibi bloke eder.
D3 ve D4 reseptörlere afinitesi düşüktür.
5-HT1A reseptörlere kısmi agonist, 5-HT2A reseptörlerine ise antagonist yönde afinitesi vardır.
Şizofreni dışında antimanik ve antidepresan aktivitesi de vardır. Bu yönü ile özellikle bipolar hastalarda etkilidir.
30 mg/günün üzerindeki dozlarda ekstrapiramidal semptom görülmesi sıklığı artar.
Klasik antipsikotiklerin yan tesirleriEkstrapiramidal yan tesirler
Sedasyon
Otonomik yan tesirler
Seksüel disfonksiyon
Nöroendokrin yan tesirler
İlaç kesilmesi sendromu (kolinerjik rebound sendrom)
Hepatotoksisite
Cilt reaksiyonları
Hematolojik bozukluklar
Göz ile ilişkili yan tesirler
Toksik psikoz
Konvülsiyona eğilim
Kardiyotoksik etkiler
Nöroleptik maliny sendromu
Teratojenite
Bazal gangliyon D2 reseptör blokajına bağlı olarak gelişir
Antidopaminerjik etkisi yüksek, antikolinerjik etkisi düşük ilaçlarda belirgindir
Piperazinli fenotiyazinler
Butirofenonlar
Tiotiksen
Loksapin vb.
Atipik nöroleptiklerde oldukça düşük veya yoktur
Ekstrapiramidal yan tesirler-1
Akut distonik reaksiyonlar
Akatsia
Parkinsonizm
Tardif diskinezi
Ekstrapiramidal yan tesirler-2
Göz, dil, ağız, boyun ve sırt kaslarında devamlı kas spazmı
Birkaç gün veya hafta içinde ortaya çıkar
Reversibldir. Doz azaltılınca hafifler, ilaç kesilince geçer
Benztropin
Biperiden
Trihesifenidril
Difenhidramin
gibi antiparkinson aktiviteye de sahip antikolinerjiklerle kombinasyon ile düzeltilebilir.
Akut distonik reaksiyonlar
Hastada aşırı hareketlilik ve yerinde duramama ile karakterizedir
Birkaç hafta-aylık tedavi sonrası ortaya çıkar
Doz azaltılıp benzodiazepin gibi sedatifler verilebilir
Düşük doz propranolol de iyi gelir
Bazal gangliyonlar dışındaki DA reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir
Akatisia
Birkaç ay-haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar
Tremor, rijidite, bradikinezi, postür bozukluğu, hipersalivasyon gibi belirtilerle karakterizedir
Doz azaltılarak veya biperiden-amantadin gibi ilaçlar verilerek sorun çözülebilir
Parkinsonizm
İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm
Antidopaminerjik ilaçlar (Nöroleptikler, % 40)
Kolinerjik sistemi aktive eden ilaçlar (Fizostigmin)
Rezerpin
Tetrabenazin
Epinefrin
Terbutalin
Teofilin
Lityum
Trisiklik antidepresanlar
Parkinson hastalarının tremorlarını artırır
Özellikle riski yüksek olan klasik nöroleptikler ile tedavide Parkinson benzeri ekstrapiramidal semptomların engellenebilmesi için çok defa antikolinerjik ilaçlarla kombinasyon zorunlu olmaktadır.
İlaç Günlük Doz (mg)Benztropin mesilat 6 mg
Biperiden# 3-12 mg
Bornapirin hidroklorür# 6-12 mg
Orfenadin 400 mg
Prosilidin 10-20 mg
Triheksifenidil 6-12 mg
____________________________________________________Kayaalp (2001)’den yararlanılmıştır; * Oral yoldan verilen dozlardır; # Türkiye’de reçetelenmektedir.
Antikolinerjik ilaçlar nöroleptikler gibi ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında onların Parkinson belirtilerine benzeyen yan tesirlerini önlerler.
İlaçla oluşan Parkinson’un önlenebilmesi için en uygun çözüm biperiden gibi antikolinerjik ilaçlarla kombinasyona gitmek gibi görünmektedir.
Bununla beraber, yukarıda anılan antikolinerjik ilaçların hafif öfori yapıcı ve aktive edici etkileri vardır ve bu özellikleri nedeniyle kötüye kullanım ve bağımlılık yapma potansiyelleri vardır (Wells ve diğ., 1989).
Bu ilaçlarla karşılaşılan bir diğer sorun da uzun süreli kullanımlarında bilişsel fonksiyonlarda bozukluklara neden olmalıdır (Mc Evoy, 1987).
Kabızlık, idrar retansiyonu ve ağız kuruluğu gibi antikolinerjiklere özgü diğer periferal yan etkiler de (Hershey, 1992) bu ilaçların uzun süreli kullanımını kısıtlamaktadır.
Dünya Sağlık Örgütü de bu ilaçların kontrolsuz bir şekilde kullanılmamasını tavsiye etmektedir (Who, 1990).
Antikolinerjiklerle doğrudan bir kombinasyon yerine nöroleptik dozunun hastaya ve hastalığın şiddetine göre dikkatle ayarlanması daha iyi bir strateji olabilir.
Dozun ayarlanması mutlaka antikolinerjik kullanılması gereken durumlarda antikolinerjik dozunun azaltılmasına ve bu ilaçların daha düşük yan etki riski ile kullanılmasına yardımcı olacaktır.
Daha iyi bir strateji klasik nöroleptiklerin kullanılması gereken hastalıklarda ekstrapiramidal yan tesirleri çok daha düşük olan ve ekstrapiramidal yan etki riskini azaltıcı yönde antiserotonerjik aktiviteye de sahip olan klozapin ve risperidon gibi atipik nitelikli ilaçların (Casey, 1989; Chouinard ve diğ., 1993; Marder ve Meibach, 1994) tercih edilmesi olabilir.
3-6 ay veya 1 yıllık tedaviden sonra hastaların % 10-20’sinde oluşan ciddi bir yan tesirdir
İlaç kesildikten sonra kaybolması özellikle yaşlılarda çok zaman alır. Bazen kalıcı olabilir
Oluşma nedeni: Bazal gangliyonlardaki D2 tipi postsinaptik DA reseptörlerinin dansitesinin artması (upregülasyon) ve nörotransmitter DA’e karşı aşırı duyarlılık gelişmesidir.
İlaca bağlı Parkinsonizmin aynadaki görüntüsüdür
Antikolinerjik eklenmesi Parkinsonizmi düzelttiği halde Tardif diskineziyi daha da kötüleştirebilirler
Klozapin gibi atipik ilaçlar Tardif diskineziyi düzeltir veya bunlarla tedavide Tardif diskinezi olmaz
Hungtington hastalığını taklid eder. Ayırıcı tanısı zordur (Yüz, dil, dudak ve mandibula kaslarında diskinezi ve tikler. Sonra boyun, gövde, ekstremiteler ve parmakları ilgilendiren kore benzeri hareketler
Tardif diskinezi
> 60 yaş
Kadın olma
Tedavinin başlangıcında Parkinsonizm, akut akatisia veya akut distoni gösterenler
Negatif semptomların egemen olduğu veya organik beyin zedelenmesi olan şizofreniklerde
İlaç dozunun yüksek tutulması
İlacın kesintili uygulanması
Antikolinerjiklerin birlikte kullanımı
Tedavisi için: Verapamil ve diltiazem gibi Ca2+ antagonistleri ve E vitamini ile bir miktar başarı elde edilmiştir
Tardif diskinezinin sıklık ve şiddetini artıran durumlar
Genellikle tolerans gelişir
Fenotiyazinlerle ve loksapin ile sık görülür
Sedasyon
Alfa reseptör blokörü özelliği olan fenotiyazinlerde, klorprotiksen ve klozapinde belirgin
Ortostatik hipotansiyon (paranteral kullanımda daha belirgin)
Antikolinerjik etkiler
Ağız kuruluğu
Boğaz kuruluğu
Konstipasyon
Görme bulanıklığı
Taşikardi
Palpitasyon
İdrar retansiyonu
İleus
Otonomik yan tesirler
Özellikle alfa reseptör blokörlerinde ve tioridazinde
Ejekülasyonun inhibisyonu ve sekonder empotans gelişimi ile karakterizedir
Seksüel işlev bozuklukları
Mezensefalon ile limbik sistemi birbirine bağlayan dopaminerjik liflerden oluşan mezolimbik yolak ve bu yolakta etkili olan dopamin seksüel ilgi ve istek ile ilişkili önemli bir nörotransmitterdir.
Cinsel isteğin ikinci evre olan uyarılmayı tetikleyebilmesi için mezolimbik yolağın ve dopaminin yeterince aktif olması gereklidir.
Hipotalamik dopaminerjik sistem üzerine etki ile
Seks hormonu salgısını inhibe ederken
Prolaktin salgısını artırır
Kadınlarda
amenore ve menstrüel bozukluklar
galaktore
Erkeklerde
jinekomasti
ödem
kilo artışı
libido kaybı
Nöroendokrin yan tesirler
Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı fiziksel bağımlılık yapmamakla beraber bazı nöronlarda adaptif değişikliklere neden olabilir
Özellikle antikolinerjik etkinliği fazla olanlarda ilacın ani kesilmesi bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk, uykusuzluk ve terleme gibi belirtilerle karakterize bir kesilme sendromuna neden olabilir
İlacın kademeli kesilmesi önleyici olabilir
Oluşan sendromda atropin tedavisi yararlı olabilir
İlaç kesilmesi sendromu(Kolinerjik rebound sendrom)
Özellikle klorpromazin ve benzeri alifatik fenotiyazinler ile oluşur
Muhtemelen allerjik bir mekanizma söz konusudur
Hepatotoksik reaksiyon (kolestatik sarılık) % 0.5
Genellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde görülür
Hepatotoksisite
Ürtiker
Makülopapüler döküntüler
Stevens-Johnsson sendromu
Fotosensitizasyona bağlı ciltte koyu renkli pigmentasyon (Alifatik fenotiyazinlerde daha yüksek)
Cilt reaksiyonları
Özellikle fenotiyazin grubu klasik nöroleptiklerde görülür
Lökopeni
Agranülositoz (nadir)
Fatal aplastik anemi (nadir)
Hematolojik bozukluklar
Göz ile ilgili yan tesirler
Kornea ve lenste opasiteler (nadir)
Konjonktival melanozis
Pigmenter retinopati ve irreversibl görme bozukluğu (Tioridazin > 800 mg dozda)
Toksik psikoz
Antikolinerjik etkiye bağlı olarak ortaya çıkar
Nadir görülür
Konvulsiyona eğilim
Özellikle fenotiyazin türevlerinde gözlenir
Epilepsi eşiğini düşürürler
Epileptiklerde nöbetlerin ağırlamaşına neden olurlar
Tiyoridazin ile tedavide aritmiler görülebilir
Ziprasidon EKG’de QTc aralığını uzatır
Kardiyotoksik etki
Fenotiyazin türevleri ve butirofenonlarla nadir olarak gözlenir
Kaslarda rijidite, akinezi, hipertermi, bilinç bulanıklığı ve otonomik disfonksiyon
1988’e kadar 60 olgu bildirilmiştir
Paranteral dantrolen ile tedavi edilir
Nöroleptik maliny sendrom
Teratojenite
Plesentayı aşıp fötal dolaşıma geçebilirler
Emzirenlerde ise süte geçerler
Ciddi teratojenite bildirlmemiş olmakla beraber doğuma 1-2 hafta kala nöroleptik kullanımı kesilmelidir
KLO RISP OLAN KET ZIP ARIP
EPS ++
++*
+
+*+
+
+*+
TD + + veya + + ? + ? + ? + ?
Somnolans +++ + +++++ veya
++++
+
+*
Antikolinerjik
etkiler+++ + + + + +
Ortostatik
hipotansiyon+++ ++
+ veya
++++ + +
Kilo artışı +++ + +++ + + +
Prolaktin
artışı+ +++ + veya + + + +
Atipik antipsikotiklerin karşılaştırmalı yan etkileri
+++ = belirgin, ++ = orta, + = hafif, + = minimal ya da yok; *Doz bağımlıEPS = ekstrapiramidal semptomlar, TD = tardif dyskinezi.Adapted and modified from: JM Ryan. CNS LTC, 2003.; Fuller, 2009; Citrome Clin Schiz Related Psychosis 2011.
Klasik antipsikotikler ile advers (ters) etkileşmeler
Amiodaron + KA’ler şiddetli ventriküler aritmi
Pentobarbital + Haloperidol (IM) ölüm
Beta bloker + Haloperidol kardiyak arrest
Klonidin + KA’ler şiddetli hipotansiyon ve delirium
Domperidon + KA’ler ekstrapiramidal (EPS) yan etkilerde belirgin artış
Fluoksetin + Haloperidol veya Pimozid ciddi EPS artışı (SSRI olarak alternatifler sitalopram veya sertralin olabilir)
Levodopa + KA’ler EPS artış
Metildopa + haloperidol EPS artış
Metoklopramid + KA’ler EPS artış
Polimiksin + KA’ler solunum depresyonu riski
H2 blokörler (Terfanadin) + KA’ler ciddi kardiyovasküler yan etkiler (senkop, ventriküler aritmiler, uzamış QT intervalleri)
KLOZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Klozapin ile etkisi artanlar
Klozapin’in etkisini azaltanlar
Antihipertansifler
Klozapin’in etkisini artıranlar
Klozapin ile etkisi azalanlar
SimetidinFenitoinRifampisin
FluoksetinFluvoksaminParoksetinFenobarbitalSertralinRisperidon
Valproik asid
Klozapin ile advers (ters) etkileşmeler
Bazı antibiyotikler (sefalosporinler, klindamisin, linkomisin, sulfonamidler, trimetopirim, izoniazid, rifampisin, dapson, metronidazol, siprofloksasin, nalidiksik asid, nitrofurantoin, kloramfenikol ve vankomisin) ciddi lökopeni ve nötropeni riski
Eritromisin uzun süreli kullanımda epilepsi eşiğinde düşme
Klasik antipsikotikler agranülositoz riskinde artış
Benzodiazepinler ciddi hipotansiyon ve solunum depresyonu
İndometazin agranülositoz riskinde artış
Penisillamin agranülositoz riskinde artış
Risperidon agranülositoz riskinde artış
Sertralin klozapin intoksikasyonu olabilir
OLANZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Karbamazepin verilmesi olanzapinin vücuttan atılımını hızlandırarak antipsikotik etkisini bir miktar azaltabilir
KETİYAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Ketiyapin ile etkisi artanlar
Ketiyapin’in etkisini azaltanlar
Lityum
Ketiyapin’in etkisini artıranlar
Ketiyapin ile etkisi azalanlar
TiyoridazinBarbitüratlarKarbamazepinFenitoinRifampisin
EritromisinKetokonazol
Tanımlanmış bir etkileşime ulaşılamadı
Sertindol ile advers (ters) etkileşmeler
Tiyoridazin ile QT intervalinde uzama
Astemizol ile QT intervalinde uzama
Antiaritmik ilaçlar ile QT intervalinde uzama
Terfenadin ile QT intervalinde uzama
Trisiklik antidepresanlar ile QT intervalinde uzama
Sistemik ketokonazol ve itrokonazol ile sertindol kullanımı kontrendike (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu nedeniyle)
Kinidin ile QT intervalinde uzama ve ciddi intoksikasyon riski
Aritmi ve ani kardiyak ölümler nedeni ile sertindol kullanımı askıya alınmıştır.
Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-1
Şizofreni (primer)
Hastanın zaptedilmesinin zorluk arz ettiği akut psikotik reaksiyonlar (deliryum, aşırı öfke reaksiyonu vb.)
Akut mani (Lityum etkisi geç çıktığından Lityum etkisi çıkana kadar Lityum ile tedavinin başlangıcında)
Madde bağımlılarında kesilme sendromu esnasında ortaya çıkan ajitasyon ve deliryum durumlarının tedavisi (paranteral yoldan diazepam ile birlikte, tansiyona dikkat)
Anksiyete (bilinen anksiyolitiklere yanıt alınamayan bazı dirençli olgularda sınırlı olarak)
Şizoafektif bozukluk (hastada şizofreni veya afektif hastalıktan hangisinin olduğunun ayırdedilemediği durumlar)
Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-2
Organik beyin sendromu
Bulantı, kusma, vertigo
Hipertermide analjeziklere yardımcı olarak (paranteral)
Preanestezik medikasyon (Nörolept anestezi)
Paranoya ve paranoid sendrom
Major depresyon (antidepresanlarla cevap alınamayan olgular)
Otizm
Tourette sendromu ve Hungtington koresi
Dinlediğiniz için teşekkürler…
top related