artrita reumatoida diagnostic
Post on 01-Jul-2015
1.370 Views
Preview:
TRANSCRIPT
ARTRITA REUMATOIDA
ARTRITA REUMATOIDA
• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata prin artrita cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple.
ARTRITA REUMATOIDA
• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice• AR este raspandita pe tot globul, • afecteaza toate grupurile etnice,
• Incidenta este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani ramane constanta pana la aprox 75 ani la barbati este rara sub 45 ani
• Prevalenta bolii este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati, creste cu varsta. este de 2-2,5 ori mai mare la femei. • Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.
ETIOPATOGENIE
ETIOLOGIE
• este multifactoriala
• incomplet cunoscuta • prezenta unor factori favorizanti: sexul, statusul hormonal, agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie
genetica
• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii
• factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4
PATOGENIE
• incomplet elucidata • PR este determinata de un raspuns imun aberant
favorizat de un factor din mediu, aparut la un individ cu o predispozitie genetica inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia articulatiei.
• in patogenia PR este greu de identificat o succesiune riguroasa a evenimentelor, deoarece celulele si sistemele biologice implicate actioneaza complex, simultan si se desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea articulara
Procesele patologice fundamentale
Inflamatie
NeoangiogenezNeoangiogenezaa
Distructia Distructia osteo-cartilaginoasaosteo-cartilaginoasa
AAR precoceR precoce
PMN PMN
HiperplazieHiperplaziesinovialasinoviala
HipertrofieHipertrofiesinoviocitesinoviocite
Ly TLy T
Ly BLy B
PlasmocitePlasmocite
AAR evolutivaR evolutiva
PanusPanus
PMNPMN
Localizarea proceselor patologice
Periferic Ser
Sinovita Sistemic
ELEMENTELE CELULARE
• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)
• macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid
• limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;
• polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral;
• celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in tesutul sinovial;
• fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.
Rolul Ly T
CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric
distructie osteo-cartilaginoasa
Activarea ly T
SEMNAL Iantigen
SEMNAL IICo-stimulare CD28
Activare Ly T
Rolul Ly Bproductiecitokine
prezentareantigen
productie anticorpiactivare complement
INFLAMATIE
distructie cartilaj
eroziuni osoase
activare complement
SISTEMELE BIOLOGICE UMORALE
• citokine• imunoglobuline• sistemul complementului• sistemele coagularii si fibrinolizei• produsii acidului arahidonic, prostaglandine,
leucotriene si tromboxani• produsii din metabolismul kininelor• matrixmetaloproteinaze• factorii de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.
Citokine
• Raspuns Th1: IL-2, IFN gama,TNF alfa
• ALTE CITOKINE: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, etc
• Caracteristic: dezechilibrul intre CK pro- si anti-inflamatorii si factorii de neutralizare, receptor antagonist si receptor solubil
BALANTA CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII
CK pro-inflamatorii
CK anti-inflamatorii
IL-1 si TNF-a: CK “PIVOT”
IL1N e utr p h ils
O s te o c la s ts
OS
C artila j
O s te o b
B o n e
Spatiu articular
IL-6
PGE2
IL-8
Venule endoteliale inalte
Membrana
sinoviala
Capsula
Panusosteoblast osteoclast
PGE2 = prostaglandin-E2
Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.
neutrofile
condrocite
TNF
Activare monocite/
macrofage
Activare condrocite
Induce proliferare fibroblast
Activare osteoclaste
INFLAMATIE FORMAREPANUS
SINOVIAL
DISTRUCTIECARTILAJ
RESORBTIEOSOASA
IL-1
IL-1 – rol central
Mf
TNF alfaEfect pe vase
-up-reglare R adeziune: ICAM1, VCAM1, E-selectina via activare NF-kB
-Stimulare angiogeneza
-Creste activ procoagulanta a endoteliului
Efect pe celule
-Activare Ly , PMN
-Proliferare fibroblasti
Efect pe mediatori
-Sinteza CK proinflam
-Sinteza chemokine proinflam
-Pg (PgE2), LT, PAF, NO, rad O
-Sinteza MMP
-Altele: durere, febra, casexie
Central Role of TNF in RA
Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.
din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala , AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular
cu mediul citokinic local.
• etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala;
• etapa intermediara produsa prin activarea celulei T( CD4 +) , interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNFα ) , productia de FR etc.. corespunde sinovitei infiltrativ –proliferative, caracterizata prin acumulare
celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza .
• etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele fibroblast – like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a osteoclastelor
“hallmark-ul” in AR = “structural damage”
distructia articulara ireversibila
• dizabilitate handicap
moarte prematura
DIAGNOSTIC CLINIC
ISTORIC
istoric familial de AR istoricul afectiunii articulare: debut: insidios (60-65%), acut/subacut (15-20%), mono-/oligo-articular, reumatism palindromic tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie,
aditivitate evolutia: cronica (> 6 sapt)
EXAMEN FIZIC-ARTICULAR
SIMPTOME ARTICULARE
durere artic. tip inflamatortumefiere articulara
redoare matinala>30minimpotenta functionala
SIMPTOME NESPECIFICE
asteniesubfebrilitate/febra
inapetenta
MODIFICARI OBIECTIVE
mana reumatoida
picior reumatoid
genunchi reumatoid
coxita reumatoida
subluxatia atlanto-axoidiana
MANA REUMATOIDA
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
DEVIERE CUBITALA DEGETEPOLICE “IN Z”DEGETE “FUZIFORME”
tumefiere artic RC, MCF, IFP
degete “fuziforme”
atrofie interososi dorsali
tenosinovita
MANA REUMATOIDA
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
DEVIERE CUBITALA DEGETEPOLICE “IN Z”
deformare:
deviere radiala carp
deviere cubitala degete
police “in Z”
police “in baioneta”
ATROFIE INTEROSOSIDEVIERE CUBITALA DEGETE
MANA REUMATOIDA
DEGETE “IN BUTONIERA”NODULI REUMATOIZI
ARTRITA MUTILANTA
DEGETE “IN GAT DE LEBADA”
DEGETE “IN GAT DE LEBADA”
degete “in gat de lebada”
degete “in butoniera”
degete “in ciocan”
artrita mutilanta
PICIOR REUMATOIDDEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT
SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR
GENUNCHI REUMATOID
TUMEFIERE GENUNCHI
CHIST BAKER
tumefiere articulara
chist Baker
deformare:
genu flexumgenu valgumgenu varum
ALTE MODIFICARI ARTICULARE
BURSITA SUBACROMIALA
BURSITA OLECRANIANANODULI REUMATOIZI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
• TEGUMENTE:
Noduli reumatoizi
20-35% cazuri in formele de boala erozive,
agresive, seropozitive noduli subcutanati, de
consistenta variabila, mobili/ficsi localizare: olecran, ulna proximal,
burse, tendoane, laringe, sclere, cord, pulmon, rinichi
NODULI REUMATOIZI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)• TEGUMENTE
Vasculita
frecventa la barbati in forme de boala erozive,
severe clinic:
ulceratii cutanate purpura palpabila arterita distala cu
eroziuni/ulceratii/gangrena arterita viscerala
EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)• APARAT RESPIRATOR
pleurezie fibroza pulmonara difuzanoduli pulmonari-periferie/lobi
superioripneumotoraxbronsiolitaarterita vase pulmonare: HTAPsdr Caplan
(pneumoconioza+AR)
FIBROZA PULMONARA
NODULI PULMONARI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
• APARAT CARDIO-VASCULAR
pericarditamiocardita: tulb de ritm/conducereendocardita: stenoza/insuficienta
valvulara (aorta)vasculita coronariana: angina
pectorala/infarct miocardic
EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)
• SISTEM NEUROLOGIC
polinevrita senzitivo-motorie
mononevrita multiplexsdr de canal carpiancompresie medulara
SDR CANAL CARPIAN
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)
• OCULAR
keratoconjunctivita sicca (30%)
irita/iridociclitaepisclerita/scleritascleromalacie perforansvasculita retiniana
EPISCLERITA SCLERITA
SCLEROMALACIE PERFORANS
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
• APARAT RENAL
vasculitanoduli reumatoizi parenchim renalamiloidoza
• APARAT DIGESTIV
vasculita mezentericasplenomegalie (+neutropenie +/-
hepatomegalie,adenopatie, anemie, trombocitopenie = sdr Felty)
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
• SISTEM OSOS
osteoporoza juxtaarticulara osteoporoza sistemica osteonecroza aseptica
• SISTEM MUSCULAR
miopatie de inactivitate miopatie corticoid-indusa miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA
DIAGNOSTIC PARACLINIC
DIAGNOSTIC PARACLINIC
• reactanti de faza acuta• bilant hematologic• teste functionale hepatice si renale• sindrom imunologic• examen lichid sinovial• bilant metabolism glucidic si lipidic• bilant fosfo-calcic• markeri formare/resorbtie osoasa• bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular
REACTANTII DE FAZA ACUTA
VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,
amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc
► stabilirea activitatii bolii (DAS)► monitorizarea evolutiei bolii► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20, 50, 70)
► evaluarea prognosticului
VSH si CRP
• - RFA nespecifici, sensibili, accesibili• - permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie• - permit monitorizarea activitatii bolii• - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu
progresie Rg la 6 si 12 luni
CRPmet. de determinare: nefelometrie, ELISAse coreleaza mai bine cu activitatea boliivaloare prognostica (% scazuta este asociata cu o probabilitate scazutade aparitie a eroziunilor osoase)reflecta activit. bolii pe termen scurtreflecta activit. bolii pe termen scurt
VSHmet. de determinare: Wintrobe / Westergren (mm/1h) crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri N in 10% din cazuri, nu exclude dg N in 10% din cazuri, nu exclude dg reflecta activitatea bolii in ultimele reflecta activitatea bolii in ultimele saptamanisaptamani
BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara) sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.
Anemie- anemie cronica simplaLeucocite: normale crescute: infectie, postcorticoterapie scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)Trombocite: normale crescute: in cadrul activitatii bolii scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar
ANEMIA DIN AR
• manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri)• se coreleaza cu activitatea bolii• de obicei este usoara sau medie• mecanisme multiple
• tipuri :
anemie cronica inflamatorie (normocroma, normocitara, sideremia N/scazuta CTLF↓, indice saturare transferina
crescut) anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF ↑, indice saturare
transferina scazut) anemie aplastica → tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA) anemie hemolitica autoimuna – rar anemia din sindromul Felty
SINDROMUL IMUNOLOGIC
factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari totali, imunelectroforeza, complement total;
Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA, serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC
diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCPdiagnostic diferential in AR precoce: serologie Borelia burgdorferi, serologie Borelia burgdorferi, Parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVCParvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVCdiagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA, pANCAaprecierea severitatii bolii: Ac antiCCP, ANA totalidiagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVCevaluare efecte secundare medicamentoase: Ac antiADNdc (terapia antiTNFalfa)
FACTORUL REUMATOID
• nespecific• titru crescut la debut in 30% din cazuri• titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la
debut)• marker de diagnostic• se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii• asociat cu manifestari extraarticulare• are valoare prognostica• prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste
specificitate pt. AR
FACTORUL REUMATOID
• metode de determinare: aglutinare (Latex, Waaler Rose) nefelometrie RIA (radiommunossay) ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)
identifica FR tip Ig M
izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:
tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca, vasculita) tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita) tip Ig E: manifestari extraarticulare tip Ig M: factor de prognostic
ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC CITRULINAT (CCP)
au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani
diagnostic precoce au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid
progresive marker de diagnostic si prognostic nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic
ANTICORPII ANTINUCLEARI
asociati cu formele active, severe de boala20% din cazuriANA tip Ig Mcorelat cu titrul crescut al FR
TESTE FUNCTIONALE HEPATICE
TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza alcalina
diagnostic co-morbiditatievaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ, AZA)
TESTE FUNCTIONALE RENALE
uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar urina
“speciale”: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis
evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP,diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)
BILANT METABOLISM GLUCIDIC SI LIPIDIC
glicemie, lipide totale, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride,
TTGO, glicozurie
diagnostic co-morbiditati diagnostic complicatii: ATS evaluare efecte secundare medicamentoase: CS
EXAMEN LICHID SINOVIAL
lichid serocitrin exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite FR titru crescut complement scazut testul cheagului de mucina negativ
diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular) diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina
examen macroscopic, citologic, biochimic, imunologic
Osteoporoza juxtarticulara
Eroziuni si scleroza in std avansate
Eroziuni marginale
Eroziuni precoce (IRM)
Serial X-rays of a knee in RA
Subluxatie atlanto-axiala
Fibroza pulmonara
Sdr Caplan
Noduli reumatoizi pulmonar
DIAGNOSTIC POZITIV
DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE AR, 1987
1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani
2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP, MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani
3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani
4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani
5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic
6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali
7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara
DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii
AR PRECOCE (“EARLY”)
• in primele 3-6 luni crt de clasificare nu pot fi aplicate
• CRITERII AR PRECOCE:
cel putin 3 articulatii tumefiate afectarea MCF si/sau MTF cu test
squeeze + redoare matinala ≥ 30 min TEST SQUEEZE
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
in caz de monoartrita cronica:
• artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia• artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza• artrita reactiva• sarcoidoza• spondilartrita-debut periferic• artroza reactivata• hidartroza recurenta• osteonecroza aseptica• distrofia simpatica reflexa• artropatia neuropata Charcot• sinovita vilonodulara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II) in caz de poliartrita cronica
simetrica aditiva:
• LES• sdr Sjogren• polimiozita• boala mixta de tesut conjunctiv• artrita psoriazica-forma
poliarticulara• condrocalcinoza-forma
pseudoreumatoida• artroza maini (poliartroza)• guta poliarticulara• artrita virala: parvovirus B19,
HIV, hepatita B/C
ARTROPATIE JACOUD
ARTRITA PSORIAZICA-FORMA POLIARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)
in caz de oligo-/poliartrita cronica asimetrica:
• artrita psoriazica-forma oligoarticulara
• artroza maini (poliartroza)• artropatia sarcoida cronica• artrita reactiva• artrita enteropatica• guta-forma poliarticulara• pseudoguta
POLIARTROZA
ARTRITA PSORIAZICA-FORMA OLIGOARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)
in caz de poliartrita cronica cu manifestari sistemice:
• LES
• artrita reactiva
• artrita virala
• boala Still a adultului
FORME CLINICE
FORME CLINICE (I)
clasificare in functie de:
• crt evolutiv,• crt imunologic,• crt activitatii bolii,• crt raspunsului la tratament,• crt clinico-radiologic,• crt clinico-functional.
FORME CLINICE (II)
crt evolutiv:
• AR precoce (“early”) vs avansata (“established”)
crt imunologic:
• AR seropozitiva vs seronegativa• AR antiCCP pozitiva vs antiCCP negativa
FORME CLINICE (III)
crt. activitatii bolii (DAS28):
• forma usor/moderat/sever activa
crt. raspunsului la tratament (crt EULAR, ACR)
• remisiune• raspuns partial• fara raspuns (“non-responder” primar vs “non-
responder” secundar).
FORME CLINICE (IV)
Std I, precoce:
aspect Rx normal +/- osteoporoza
Std II, moderat:
osteoporoza Rx +/- distructii osoaseatrofie musculara
limitarea miscarilor articulareabsenta deformarilor articulare
+/- leziuni de parti moi, noduli reumatoizi, tenosinovite
Std III, sever:
osteoporoza, distructiile osului si cartilajuluideformare articulara cu subluxatii, deviere ulnara sau hiperextensie
atrofie musculara marcata si extinsaprezenta de noduli reumatoizi si tenosinovite.
Std IV, terminal:
crt std IIIfibroza articulara si anchiloza
crt clinico-radiologic:
FORME CLINICE (V)
crt. clinico-functional Steinbroker
• clasa I: activitate fizica normala• clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar
cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare• clasa III: capacitate functionala limitata la
autoingrijire• clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu
rotile, incapacitate de autoingrijire.
EVOLUTIE
S
EV
ER
ITA
TE
0
DURATA BOLII (ANI)
5 10 15 20 25 30
EVOLUTIA PROGRESIVA A AREVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
InflamatieDisabilitateRadiologic
© ACR
FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIVFACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV
•sexul feminin;
•vârsta avansată la debut;
•terenul genetic (HLA DRB1*04);
•interesarea > 12 articulaţii (mici şi mari);
•deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);
•manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc);
•eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);
•titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;
•cresterea reactanţilor de fază acută;
•nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut
TRATAMENT
TRATAMENT MEDICAMENTOS
• baza abordarii terapeutice in AR
• Obiective:prevenire si stoparea procesului
distructiv articular si a deformarilormentinerea functiei articulare si a calitatii
vietiiprevenirea handicapului fizic si a riscului
de deces prematur
REMISIUNEA - UN ŢEL REALIZABIL
DIAGNOSTICPRECOCEcrt ACR
REMISIUNE COMPLETA clinica si Rx
sauSCADEREA ACTIV BOLII
TRATAMENTDMARDs
terapie biologicaeducational/kinetoterapic
ocupational/ortopedic
MONITORIZAREAACTIVITATII BOLII
DAS28, DAS44, ACR70, SDAIHAQ, evaluare pacient/medic
REMISIUNEA posibila daca:TRATAMENT: precoce, agresiv, intensiv,sustinut, adaptat:o stadiului PR: * precoce – “early” * avansat/definit – “established” * final – “end”
o activitatii si severitatii boliio prezentei factorilor de prognostic negativo raspunsului la terapiile anterioareo prezentei co-morbiditatilor
MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII: DAS28,DAS44, SDAI, ACR70, HAQ, evaluare pacient /medic, durere–VAS
TRATAMENT PRECOCE
avansat
“fereastra oportuna” primele 6 luni
stadiu final
Deficit functional sever
Distructie articulara
Dizabilitate
Deces prematur
Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005
debut
• SMARD- symptom modifying antirheumatic drugs: AINS si CS
• DMARD - disease modifying antirheumatic drugs: saruri de aur, antimalarice de sinteza, sulfasalazina, D-penicilamina, metotrexat, leflunomid, azatioprina, ciclofosfamida
• TERAPIA BIOLOGICA: antiTNF alfa, antiIL1, antiCD20, etc
SMARD
• AINS-tratament simptomatic
Controleaza durerea si tumefactia articulara Amelioreaza usor sdr biologic inflamator nespecific Nu influenteaza eroziunile articulare si progresia bolii Nu influenteaza manif extraarticulare Risc crescut de rct adverse Asociate intotdeauna unui DMARD
• AINS neselective• AINS selective• AINS specifice
SMARD
• CORTICOTERAPIA
Sistemica In doze mici (PDN 7,5-10mg/zi) si pe termen scurt la
inceputul initierii terapiei remisive, pana la instalarea efectului acesteia=bridge therapy
In doza foarte scazuta (PDN 5010mg/zi) pe termen lung in forme active care nu raspund suficient la terapia remisiva.
In doza mare (PDN 0,5-1mg/kgc/zi) pe termen scurt in caz de toxicitate medicamentoasa (leucopenie dupa MTX), vasculita,
Locala-in formele mono-/oligoarticulare
DMARD
• METOTREXAT cel mai utilizat agent remisiv-standard de aur analog structural de acid folic inhiba dihidrofolat reductaza-----inhiba sinteza sinteza
metabolitilor purinici si a acizilor nucleici inhiba expansiunea clonala a Ly T si B creste conc adenozinei…..efect antiinflamator scade sinteza de CK inhiba angiogeneza si proliferarea cel endoteliale.
7,5-25mg/sapt, po sau im efect terapeutic la 4-6 sapt
DMARD
• METOTREXAT-efecte secundareHepaticePulmonareHematologiceMucoase: aftoza, stomatitaDigestiveCutanate
MONITORIZARE lunara a HLG, creatininei, transaminaze, proteine serice
DMARD
• LEFLUNOMIDInhiba dihidro-orotat dehidrogenaza….blocarea proliferarii limfocitelorInhiba actiunea CK
20mg/zi, po
Efect terapeutic in 4 sapt
Reactii adverse:HepaticeDigestiveHematologiceCutanateCardiovasculare: HTA usoara
MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina serica
DMARD
• SALAZOPIRINAAntiinflamator (prin ac 5 amino salicilic)Antibacterian (prin sulfapiridina)Imunomodulator
2-3g/zi
Efecte secundare: hepatice, hematologice, digestive, cutanate
MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina
DMARDs
*Physicians’ Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.
AgentAzatioprina
Ciclosporina
Saruri aur oral
Saruri aur parenteral
HidroxicloroquineLeflunomidMetotrexatD-Penicilamin
Sulfasalazina
Doza recomandata*1.0-2.5 mg/kg/zi
2.5-4.0 mg/kg/zi
6-9 mg/zi
25-50 mg la 2-4 sapt
200-400 mg/zi
20 mg/zi
7.5-20 mg/sapt
125-750 mg/zi
0.5-3.0 g/zi
Selection of an Initial DMARDToxicities to monitorMyelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemiaMyelosuppression, rash,proteinuria, gastrointestinalMyelosuppression, rashproteinuriaMacular damageHepatotoxicity, gastrointestinalHepatotoxicity, pulmonary, myelosuppressionMyelosuppression, proteinuriaMyelosuppression, gastrointestinal
Potential toxicityModerate
HighLow
Moderate
LowLow
Moderate
High
Low
Time to benefit2-3 months
4-8 weeks4-6 months
3-6 months
2-4 months4-8 weeks
1-3 months
3-6 months
1-3 months
AgentAzathioprine
CyclosporinGold, oral
Gold, parenteral
HydroxychloroquineLeflunomide
Methotrexate
D-Penicillamine
Sulfasalazine
DMARD
• MONOTERAPIE
• TERAPIE COMBINATA
MTX+SSZ
MTX+LEF+HCQ
MTX+HCQ
SSZ+HCQ+LEF
TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα
• Anticorpi monoclonali
INFLIXIMAB (REMICADE®)ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• Receptori solubili
ETANERCEPT (ENBREL®)
ANTI TNFα-MECANISM DE ACTIUNE
Down-regleaza alti mediatori inflamatori: CK: IL-1, IL-6, GM-CSF chemokine: IL-8, RANTES alti mediatori: MMPs, PG E2, PDGF
Influenteaza functia vasculara, traficul si activarea leucocitelor:
expresia si functia moleculelor de adeziune angiogeneza
Influenteaza functia sistemului imun: expresia TLR2/4
Moduleaza functia celulelor imunocompetente (macrofage, Ly T)
creste nr si functia Ly T reglatorii influenteaza fenotipul Ly Th1/ Th2 si secretia
de CKChoy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.
INFLIXIMAB (REMICADE®)
• Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1
origine murinica (25%)-contine situsul de legare pentru TNFα
origine umana-responsabila de functiile efectoare
• leaga TNFα solubil si membranar
• are inalta afinitate si specificitate
INFLIXIMAB (REMICADE®)
• se adm. in combinatie cu MTX- efect sinergic
prelungeste durata remisiunii inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice
• doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la 8 saptamani interval
• raspuns insuficient: se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau se poate micsora intervalul dintre administrari la
4-6 sapt
ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• Ac monoclonal tip Ig G1 complet uman
• mare afinitate si specificitate pentru TNFα
ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval
• adm. in monoterapie sau terapie combinata (+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns inadecvat la DMARDs
• fara rct alergice si aparitia Ac ( rar – anticorp “umani-anti-umani”
ETANERCEPT (ENBREL®)
• proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica formata prin combinarea a 2 lanturi identice ale R TNFα p75 (tip II) cu fragmente Fc al Ig G1 umane
• leaga TNFα solubil
• poate lega si TNFβ
ETANERCEPT (ENBREL®)
• doza: 25mg x 2/sapt sau 50mg/sapt, sc
• in monoterapie sau in terapie combinata (+MTX)
• rct adverse: asemanatoare INF
TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα IN AR
• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:
screening TBC: test PPD si Rg toracicascreening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIVexcluderea neoplaziei, boli demielinizanteexcluderea fen autoimune asociate – Ac anti
ADN dc
TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII• FDA:
AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs
• Romania:
– AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:• AR activa
– ≥ 5 articulatii “active”+ – 2 din 3:
» Redoare matinala > 60 minute» VSH > 28mm/h» CRP > 20 mg/l
• lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX, dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima
TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII
• LES
• Scleroza multipla
• Nevrita optica
• Infectii active/ cronice/ recurente
• Antecedente de tuberculoza sau test PPD pozitiv
• Insuficienta cardiaca cronica severa
REACTII ADVERSE• reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune,
dispnee – infliximab
• infectii – reactivarea tuberculozei – toate anti TNFα
• hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme
• fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen lupus-like)-infliximab
• fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii
• fen digestive: greata , diaree
• fen neurologice: sdr demielinizante
• fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie
• neoplazii: limfoame
RITUXIMAB
• Ac monoclonal chimeric anti CD20 de pe suprafata Ly B
• Indicat la cei cu forme medii sau severe de AR care au indicatie de terapie biologica si au avut un raspuns inadecvat la 1 sau mai multi ag biologici
• 1000mg, piv cu repetarea adm la 2 sapt + MTX
• Inaintea piv se adm 100mg metilprednisolon iv
top related