aspectos fÍsicos y quÍmicos de la … · en las reacciones químicas, ... interacciones...

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica

ASPECTOS FÍSICOS Y

QUÍMICOS DE LA

INTERACCIÓN FÁRMACO -

RECEPTOR

Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera

RESPUESTA BIOLÓGICA

La actividad biológica se puede interpretar como “una

reacción” entre una macromolécula (la diana biológica) y

otra molécula, el llamado fármaco.

IDEA DE PARTIDA

El efecto biológico será considerado como un

“producto” de una “reacción química”

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: ACCIÓN GENERAL

mensajero mensajero

mensajero

receptor receptor receptor

Encaje

inducido

Membrana

celular

Citoplasma mensaje Citoplasma Citoplasma

FARMACOQUÍMICA I

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

•Formación de nuevos enlaces •Reacción química •Cambios conformacionales

Interacción Fármaco - Receptor

FARMACOQUÍMICA I

Recordando la definición

de Receptor

FARMACOQUÍMICA I

RECEPTORES: DEFINICIÓN

«Macromolécula o complejo macromolecular a la

que se unen, de forma muy selectiva, diversos

ligandos* que provocan un efecto biológico

específico».

«Macromolécula situada en el organismo con la que

el fármaco interactúa específicamente para

producir su efecto biológico característico»

*LIGANDO: sustancia que se enlaza al receptor.

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué comportamiento

tienen los ligandos sobre

los Receptores

FARMACOQUÍMICA I

ACCIÓN DE LOS LIGANDOS SOBRE EL

RECEPTOR

Se debe asumir:

a. Cualquier compuesto que estimule selectivamente

el receptor se denominará Agonista.

a. Sólo los agonistas son reconocidos por el receptor

y desencadenan los acontecimientos biológicos

consecuentes.

a. Existencia de otras formas de interacción entre el

ligando y el receptor: Antagonista, Agonista

inverso.

.

FARMACOQUÍMICA I

Agonista Antagonista

Agonista: Compuesto químico que se enlaza al receptor y

produce una activida biológica

Antagonista: Compuesto químico que se enlaza al receptor pero

no activa al receptor y no produce actividad biológica

Ligando

[D] + [R] [DR] Respuesta Biológica

FARMACOQUÍMICA I

Agonista

Agonistas imitan la acción de los neurotransmisores en los sitios del receptor

NERVIO 1 NERVIO 2

FARMACOQUÍMICA I

Antagonistas

Antagonistas bloquean la acción de los neurotransmisores en los sitios de los receptores

NERVIO 1 NERVIO 2

FARMACOQUÍMICA I

Agonista: fármacos que activan o estimulan los receptores,

provocando una respuesta que incrementa o disminuye la

función celular.

Ejemplos:

Carbacol: Bronconstrictor

Albuterol: Broncodilatador

Agonista parcial: tiene afinidad pero actividad intrínseca menor.

Frente a un agonista pleno pueden comportarse como un

antagonista

Agonistas alostéricos (activadores): unión a sitios receptores

distintos del agonista endógeno.

LIGANDOS

FARMACOQUÍMICA I

Agonista Parcial

FARMACOQUÍMICA I

•Antagonistas: Fármacos que bloquean o disminuyen la respuesta de los agonistas con sus receptores.

Ejemplo:

Propanolol

LIGANDOS

FARMACOQUÍMICA I

Interacción ligando - receptor

FARMACOQUÍMICA I

Interacción ligando - receptor

SI NO

NO

RESPUESTA BIOLÓGICA

FARMACOQUÍMICA I

ANTAGONISTA

CH2-CH2-NH2

HN N

G

A B • Compite por el receptor

CAMBIO PARADIGMATICO:

AGONISMO INVERSO

AGONISTA

FARMACOQUÍMICA I

ANTAGONISTA

CH2-CH2-NH2

HN N

G

A B

CAMBIO PARADIGMATICO:

AGONISMO INVERSO AGONISTA

G

R i R a

A

B

X

“AGONISTA INVERSO”

FARMACOQUÍMICA I

TIPO DE AGONISMO

INVERSO

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué Propiedades deben

tener los Ligandos?

FARMACOQUÍMICA I

AFINIDAD: “Capacidad de que posee el ligando para enlazarse al receptor y formar el complejo Fármaco – Receptor (F - R)”.

LIGANDOS

ACTIVIDAD INTRÍNSECA : EFICACIA “Capacidad del ligando una vez unido al receptor, de activarlo y así producir una respuesta biológica”.

FARMACOQUÍMICA I

LIGANDO

AGONISTA ANTAGONISTA

AFINIDAD + EFICACIA AFINIDAD

Agonista Parcial??

FARMACOQUÍMICA I

AGONISTA TOTAL

Fármaco que interactúa con los R para desencadenar una

respuesta. TIENE AFINIDAD Y EFICACIA.

Fármaco que interactúa con una serie específica de R de

una célula determinada o en un conjunto determinado de

células, de manera que el complejo A-R desencadena una

respuesta cuando:

• Los R no están en otra forma interactuando con drogas

de origen exógeno o endógeno, y

• El A no efectúa acciones en otras partes del sistema en

estudio que pudieran influir en la respuesta procedente

de la interacción específica A-R.

FARMACOQUÍMICA I

Tiene afinidad pero menor eficacia que un agonista total

AGONISTA PARCIAL

FARMACOQUÍMICA I

ANTAGONISTA

Tiene afinidad pero no eficacia

COMPETITIVO

NO COMPETITIVO

LIGANDOS

Antagonista Competitivo

• Compite con el agonista por el

receptor

• Superable con

concentraciones crecientes de

agonista.

• Reduce la afinidad (aparente)

del agonista, es decir aumenta

1/Ka

Antagonista No Competitivo

• El fármaco se une al receptor y

permanece unido

• Con frecuencia su unión al receptor

es irreversible

• A mayores concentraciones, el ANC

se une a más receptores y el

agonista es incapaz de producir el

efecto máximo.

¿Cómo se establece la

interacción?

FARMACOQUÍMICA I

•Formación de nuevos enlaces •Reacción química •Cambios conformacionales

Interacción Fármaco - Receptor

FARMACOQUÍMICA I

Interacciones específicas entre mensajero y receptor.

Ambas toman conformaciones diferentes para lograr la mejor respuesta.

Muchos NT se unen rápidamente entregan msj se liberan rápidamente.

O N

H

CH3

HH

H

¿ Cómo un Receptor cambia su forma?

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

Célula

Nervio

señal

Receptor

Respuesta

RECEPTORES Neurotransmisión por mensajeros químicos

FARMACOQUÍMICA I

Neurotransmisores (NT)

FARMACOQUÍMICA I

Nervio 1

Nervio 2

Torrente

sanguíneo Hormona

Neurotransmisores

FARMACOQUÍMICA I

INTERACCIONES ENLAZANTES CON LA BIOFASE

Mecanismo de acción de fármacos

Capacidad de formar enlaces

Interacción estabilizante entre determinados

grupos funcionales de ambas entidades

FARMACOQUÍMICA I

En las reacciones químicas, como en toda la naturaleza, opera el

principio de mínima energía según el cual los sistemas materiales

tienden a evolucionar en el sentido en el que disminuye su energía

potencial, y cuando ello ocurre se produce un desprendimiento de

energía en forma de calor.

ΔG < 0 Desprendimiento de energía

ΔH < 0 Los enlaces formados son más estables que los

enlaces rotos

ΔS >0 Aumento del desorden

G = H – TS

FARMACOQUÍMICA I

Importancia de la variación entrópica (ΔS) en

la interacción fármaco - biofase

Biofase FármacoH<0

S>0

H2O

FARMACOQUÍMICA I

Recordando los enlaces…

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE COVALENTE

¿Qué características tiene el enlace covalente?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

XN

X

R

GN

G

R

N

HN

N

NN N

HN

N

N

H2N OR

O NH2

O OOP

O

O P

O

R N

Cl

Cl

R N

Cl

R N

Nu

Cl

R N

Nu

Nu

DNADNA con alteraciones

en la secuencia

Nu

Nu

hidrólisis separaciónde purinas

DNA con alteracionesen la secuencia

_

+

_

T A

G C

C G

C G

A T

T A

G C

C G

C G

A T

T A

C

C

+

+

C G

A T

H2O

H2O H2O

Interacción de una b-haloalquilamina con el DNA

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE IÓNICO

¿Qué características tiene el enlace iónico?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

HO

O

HC

OH

CH2 NH3

H3N

O

O

Requiere cambios

complementarios en la

forma del receptor de la

proteína.

FARMACOQUÍMICA I

Restos de aminoácidos que pueden participar

en la formación de enlaces iónicos

C

NH

COO-

O

C

NH

O

COO-

aspartato glutamato

C

NH

O

HN NH2

NH+

arginina

C

NH

O

NH

NH+

histidina

C

NH

O

NH3+

lisina

FARMACOQUÍMICA I

Los grupos amonio cuaternario están ionizados

permanentemente.

A pH fisiológico, lo están también otros grupos muy

comunes tales como:

* carboxilatos,

* sulfonamido,

* amino y

* muchos heterociclos nitrogenados.

De este modo, los iones del fármaco y los de la carga

contraria de la zona receptora pueden atraerse

mutuamente, estableciendo un enlace iónico.

En cuanto al fármaco

FARMACOQUÍMICA I

FUERZAS INTERMOLECULARES QUE OPERAN EN LAS

INTERACCIONES F - R

1.- Electrostáticas Electrostáticas Ión- Ión Ión- dipolo Dipolo- dipolo (incluye enlace de hidrógeno) Polarización Transferencia de carga

2.- Fuerzas no polares Fuerzas no polares

Dispersión (Van der Waals) 3.- Fuerzas basadas en la entropía

Pérdida de entropía rotacional o traslacional Interacciones hidrofóbicas

FARMACOQUÍMICA I

UNIONES DIPOLARES

¿Qué características tienen las uniones dipolares?

• Se establece un enlace carbono-heteroátomo.

• Ocurre por una distribución no homogénea de la densidad

electrónica en un enlace, lo que da lugar a extremos de carga

contraria.

• Dichos enlaces están polarizados (consecuencia de la distinta

electronegatividad entre los heteroátomos implicados y el

átomo de carbono).

• Estos dipolos son especialmente intensos:

FARMACOQUÍMICA I

sulfóxidos, sulfonas, ác. sulfónicos y derivados

-C-OH : alcoholes y fenoles

-C=O : cetonas, aldehídos, ac. carboxílicos y derivados

- C-N : aminas y heterociclos nitrogenados

oximas y nitroderivados

- S=O :

-N-O :

Grupos funcionales que participan en

uniones dipolares

FARMACOQUÍMICA I

IÓN – DIPOLO

¿Qué características tiene el enlace ión dipolo?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

DIPOLO – DIPOLO

¿Qué características tiene el enlace dipolo - dipolo?

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE POR PUENTE HIDRÓGENO

¿Qué características tiene el enlace por

puente de hidrógeno?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

HO

O

HC

OH

CH2 N

H2N

H

H

H

O

Enlace complementario de

hidrógenos requiere grupos

donores y aceptores en el

receptor proteico.

ENLACE POR PUENTE HIDRÓGENO

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGAS

¿Qué características tiene el enlace por

transferencia de carga?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

HO

OH

NH2

HOnoradrenalina (dador )

NNN

NNH2

O

OHOH

OPPPATP (aceptor )

(anillo aromático pobre en e-

por tratarse de un sistema

deficiente)

Adenina

Catecol (sistema -excedente)

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE DE VAN DER WAALS

¿Qué características tiene el enlace por

Fuerzas de Van Der Waals?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

FARMACOQUÍMICA I

El refuerzo del enlace de Van der Waals, lo constituye

el denominado enlace hidrófobo, de gran importancia

en medios biológicos.

Este tipo de interacción ayuda a mantener

la conformación (estructura terciaria) de muchas

proteínas, siendo fundamental en la estabilización de

la membrana lipídica.

Ejemplo: Proteínas

ENLACE DE VAN DER WAALS

FARMACOQUÍMICA I

HO

HO

HC

OH

CH2 N

H

H

Cuando el receptor proteínico

tiene una forma para encajar, la

molécula es atraida por el

receptor.

ENLACE DE VAN DER WAALS

FARMACOQUÍMICA I

ENLACE DE COORDINACIÓN

¿Qué características tiene el enlace de Coordinación?

Ejemplos de interacciones con este enlace:

Enlaces de coordinación entre el ión calcio y el acido

etilendiaminotetraacetico.

FARMACOQUÍMICA I

Duros Blandos

Ácidos Ca2+, Sr2+, Mg2+, H2+, Be2+ , Fe 2+

Pd2+, Cd2+, Pt2+,Hg2+

Bases H2O, HO-, F

-,

Cl-

I- , SCN

- , CN

-,

CO, NO

ENLACE DE COORDINACIÓN

FARMACOQUÍMICA I

Tipos de enlace Energía (kJ/mol)

Covalente 150 – 400

Iónico reforzado 40

Iónico 20 – 25

Transferencia de carga 5 – 30

Ion-dipolo 5 – 30

Enlace de hidrógeno 5 – 30

Dipolo-dipolo 5 – 30

Hidrófobo 4

Van der Waals 2 – 4

Energía máxima disponible a temperatura ambiente: 80 kJ/mol

Energía requerida para el cambio conformacional: 10 kJ/mol

ENERGÍA DE ENLACES

FARMACOQUÍMICA I

A través de estos

enlaces…

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

Aspectos

Estereoquímicos

relacionados con la

Interacción F - R

FARMACOQUÍMICA I

A: L-isoproterenol se une al R β adrenérgico en 3 sitios enlaces de H+, hidrófobo e iónico (F. Van der Waals

B: D-isoproterenol se une al R β adrenérgico en 2 sitios (incapaz de unirse al 3º sitio)

FARMACOQUÍMICA I

Quiralidad

C: Propranolol se une al R β adrenérgico en 2 sitios (= que A). El grupo N forma uniones débiles que no son suficientes paran que tenga actividad intrínseca

FARMACOQUÍMICA I

• Asimismo, los isómeros de cis/trans de los compuestos del cíclico, o los isómeros de Z/E de alquenos también tienen diversa potencia obligatoria y por lo tanto también diversa actividad biológica.

FARMACOQUÍMICA I

Isómeros Conformacionales

trans gauche+ gauche--

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué Teorías sobre la

interacción Fármaco -

Receptores existen?

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Ehrlich – Langley

• Aceptor o sustancia receptorial: sitio por el cual compiten los agonistas y antagonistas y que se encarga de transmitir a la célula el estímulo producido por el agonista de modo que se origine respuesta fisiológica.

• El lugar de reconocimiento no debe alterar químicamente al ligando endógeno.

1905- Langley

1913- Erlich • “Corpora non agunt nisi fixata” • Introduce el concepto de RECEPTOR

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Clark. 1926

F + R = (FR) Efecto biológico

1. Efecto farmacológico, consecuencia de la unión F-R.

2. Alteración de la función celular.

3. Cantidad de fármaco unido al receptor es pequeña en comparación al fármaco administrado.

4. Unión F-R reversible.

5. Interacción F-R regida por la ley de acción de masas.

6. La magnitud del efecto farmacológico, proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.

7. Efecto farmacológico máximo se obtiene cuando todos los receptores están ocupados por el fármaco.

Se demostró que fármacos que actúan en el mismo sistema R- Efector, pueden producir efectos máx. diferentes.

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Ariens. 1954

F + R a F-R b Respuesta.

Efecto = α [FR]

α = 1 agonistas puros.

α = 0 antagonistas puros.

0 < α < 1 = agonista parcial.

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Stephenson. 1956

1. Agonista total puede producir un efecto máximo sin ocupar el 100% de los receptores.

2. Agonistas parciales, efecto máximo, 100% de los receptores ocupados.

3. Estímulos de igual valor, producen efectos de igual magnitud.

4. Capacidad del fármaco para iniciar una respuesta una vez unido al receptor está determinada por su eficacia.

Eficacia = Actividad intrínseca

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Patón. 1961

Teoría de la velocidad.

“La acción biológica desarrollada por un fármaco es proporcional al numero de interacciones F-R que ocurren en la unidad de tiempo”

• En cada asociación F-R se libera un quantum de excitación.

• K de F-R.

• Agonistas totales K elevada.

• Antagonistas K baja.

FARMACOQUÍMICA I

TEORÍAS ACTUALES SOBRE EL RECEPTOR

•Los receptores no solamente son estimulados por muchos fármacos sino que constantemente reciben impulsos eléctricos y químicos con el fin de controlar el transporte de moléculas a nivel intra y extra celular.

•Ejemplos: •Nt, Hormonas, Factores del crecimiento

(interno) •Fármacos (externo)

FARMACOQUÍMICA I

CONCEPTO MODERNO DE “RECEPTOR”

SISTEMA RECEPTOR = Receptor propriamente dicho +

Eventos anteriores y posteriores a la interacción fármaco-

receptor

RECEPTOR como parte de un “SISTEMA RECEPTOR”

FARMACOQUÍMICA I

¿QUÉ SE ASUME AL ESTUDIAR LA INTERACCIÓN FARMACO – RECEPTOR?

• Se aplica la “ Ley de Acción de las Masas”

• Todos los receptores están idéntica e igualmente

accesibles al fármaco.

• La intensidad de la respuesta es proporcional al

número de receptores ocupados.

• La cantidad de fármaco que interactúa con el

receptor es muy pequeña.

FARMACOQUÍMICA I

Interacción Fármaco-Receptor

“Ley de Acción de las Masas”

• En el equilibrio: F + R F - R

• k2/k1 = Kd = Constante de disociación en el

equilibrio para el complejo F-R.

• Kd orienta sobre la afinidad de la unión del F al R

(Kd pequeña = alta afinidad).

k1

k2

FARMACOQUÍMICA I

RELACIÓN DOSIS - EFECTO

CEC

C EE

50

max

E = 0, CUANDO C= 0

E = Emax, CUANDO C = GRANDE

!º Efecto = (Efecto Máximo) X ([F]/Kd + [F])

Kd= A=EC50

DOSIS: Escala Logarítmica

• Transforma una curva hiperbólica en una curva

sigmoidea.

• Comprime la escala de la dosis.

• Proporciona dosis que ocurren en iguales

intervalos

• Lineariza el gráfico.

• Fácil de analizar matemáticamente.

FARMACOQUÍMICA I

Limite o

umbral

Oblicuidad

Asíntota máxima

Caracterizan y cuantifican

actividad medicamento

CURVA GRADUAL DOSIS - EFECTO

• Identifica la dosis/concentración terapéutica

• Define el sitio de acción del fármaco (receptor)

• Clasifica el efecto producido por la interacción fármaco - receptor (agonista, antagonista)

• Compara la potencia relativa y eficacia de fármacos que producen el mismo efecto.

• Permite establecer el mecanismo de acción de la interacciones.

FARMACOQUÍMICA I

INTERACCIÓN

FÁRMACO - RECEPTOR

UNA CURVA DOSIS – EFECTO TÍPICA INDICA:

EFICACIA

POTENCIA

PENDIENTE

FARMACOQUÍMICA I

INTERACCIÓN

FÁRMACO - RECEPTOR

FARMACOQUÍMICA I

¿Sólo se da interacción

Fármaco - Receptores?

FARMACOQUÍMICA I

Los Fármacos de acción específica interactúan con receptores

Pero no es la única interacción que los Fármacos realizan

para lograr la respuesta farmacológica…

FARMACOQUÍMICA I

ENZIMAS COMO DIANA DE FÁRMACOS

FARMACOQUÍMICA I

ANALOGÍAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA

INTERACCIÓN F - R Y LA INTERACCIÓN SUSTRATO

ENZIMA

F + R => [ FR ] => F + R + respuesta biológica.

S + E => [ SE ] => E + producto (s) de reacción.

Interacciones entre macromoléculas biológicas (E ó

R) y moléculas pequeñas (S ó F).

Complejos, evolución diferente.

Fuerzas de unión de complejos, enlaces químicos.

FARMACOQUÍMICA I

ANALOGÍAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA

INTERACCIÓN F-R Y LA INTERACCIÓN

SUSTRATO ENZIMA.

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué Fármacos actúan

así?

FARMACOQUÍMICA I

FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA

• Acciones no ejercidas sobre estructuras precisas

• Alteración de propiedades fisicoquímicas:

modificación de la función biológica celular

FARMACOQUÍMICA I

FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA

FARMACOQUÍMICA I

FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA

FARMACOQUÍMICA I

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

Acumulación de sustrato

Disminución del

metabolito

FARMACOQUÍMICA I

Mecanismo de inactivación del enzima transpeptidas por la acción de un antibiótico b-

lactámico

N

SCH3

CH3

C

HHHN

O

C

O

R

O O-

H

O

H

transpeptidasa

HN

SCH3

CH3

C

HHHN

O

C

O

R

O O-

O

H

transpeptidasa inactivada

Ejemplos :

FARMACOQUÍMICA I

La vida carece de valor si no nos produce satisfacciones. Entre éstas, la más valiosa es la sociedad racional, que ilustra la mente, suaviza el temperamento, alegra el ánimo y promueve la salud. Thomas Jefferson

GRACIAS