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BASES FARMACOLÓGICAS DEL TRATAMIENTO
QUÍMICO DE LA ECHINOCOCCOSIS QUÍSTICA:
VENTAJAS Y LIMITACIONES
Dr. Luis I. Alvarez
Laboratorio de Farmacología, Centro de Investigación Veterinaria de Tandil (CIVETAN),
CONICET, Facultad de Ciencias Veterinarias, UNCPBA. Campus Universitario, 7000 Tandil, Argentina.
Sitio Argentino de Producción Animal
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Quimioterapia
BENZIMIDAZOLES
N
R-S-
N
-NHCO2CH3
ALBENDAZOLE
MEBENDAZOLE
FLUBENDAZOLE
Sitio Argentino de Producción Animal
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BENZIMIDAZOLES
BAJA SOLUBILIDAD ACUOSA
BAJA BIODISPONIBILIDAD ORAL
ACTIVIDAD “TIEMPO DEPENDIENTE”
Sitio Argentino de Producción Animal
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0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (h)
Co
ncen
tració
n d
e A
BZ
SO
(µ
g/m
l)
Cinética plasmática comparativa de ABZ
- Delatour et al., 1991 Xenobiotica, - Alvarez et al., 1999 J. Vet. Pharmacol. Therap. - Sanchez et al., 2000 Vet. J.
Ovino
Canino
Humano
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FARMACOCINÉTICA DOSIS-INDEPENDIENTE
Tiempo (h)
Co
ncen
tració
n d
e F
BZ
(µ
g/m
l)
0 5 10 20 15 0
0.2
0.4
1
0.8
ABC
Tratamiento: Fenbendazole
- 20 mg/kg
- 40 mg/kg
- 80 mg/kg
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Farmacocinética de FBZ en monogástricos -Tratamiento oral-
No disuelto
FBZ FBZSO FBZSO2 Disuelto
FBZ P450 FMO
P450
FBZ
[estómago] [hígado] [hígado] pH ácido
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¿QUE FACTORES DETERMINAN EL INGRESO DE UN
ANTIHELMÍNTICO AL INTERIOR PARASITARIO?
Liposolubilidad Diferencia de concentración
DIFUSIÓN
PASIVA
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Coe
fici
ent
e d
e p
arti
ción
oct
anol
-agu
a (L
og P
)
0 2000 4000 6000 8000 10000
1
2
3
4
5
Droga total recuperada en Moniezia benedeni (expresado como ABC0-210 min, nmol.min/100 mg proteína)
r = 0.87
Correlación entre liposolubilidad y transporte transtegumental de fármacos benzimidazoles
ABZSO
ABZ
FBZ MBZ
OBZ TBZ
OFZ
FLBZ
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0 5 10 15 20 25 30
0
2
4
6
8 r=0.993
Concentraciones de FBZ en el medio de incubación y en el interior de especímenes de Ascaris suum
Concentración de FBZ (nmol/ml)
Con
cent
raci
ón d
e F
BZ
en
A. s
uum
(n
mol
/10
0 m
g de p
rote
ína)
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¿PORQUÉ LOS QUISTES SON DE DIFÍCIL ATAQUE
QUÍMICO?
Ubicación
- Limitación en la “partición”
- Limitación en la “eliminación”
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¿PORQUÉ LOS QUISTES SON DE DIFÍCIL ATAQUE
QUÍMICO?
Estructura
- Múltiples células con capacidad regenerativa
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COMBINACIONES DE FÁRMACOS
Combinaciones que incrementan el espectro
Combinaciones con “similar” espectro
Nematodicidas + Trematodicidas
Nematodicidas + Cestodicidas
Cestodicidas + Cestodicidas
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Combinaciones antihelmínticas
Interacción Farmacocinética
(PK)
Interacción Farmacodinámica
(PD)
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Interacción farmacodinámica
Indiferencia
Antagonismo
Efecto aditivo
Efecto sinérgico
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Algunas combinaciones experimentales
Albendazole + Ivermectina
Albendazole + Praziquantel
Albendazole + Nitazoxanida
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NITAZOXANIDA
Nitazoxanida
Cryptosporidium
Giardia
Amoeba
Rotavirus
Tizoxanida
H
Nematodos
Cestodos
Trematodos
Bacterias anaerobias
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Stettler et al., 2004.
ACTIVIDAD PROTOSCOLICIDA IN VITRO
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ACTIVIDAD IN VIVO
Stettler et al., 2004.
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Stettler et al., 2004.
INTERACCIÓN FARMACOCINÉTICA
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8 meses pi. Vía oral, durante 25 días, n= 10
GRUPO
FLBZ-NTX
GRUPO FLBZ-CDs
(5 mg/kg, c/12 h)
GRUPO
CONTROL
GRUPO NTX
(100 mg/kg, C/24 h)
Estudio farmacocinético - Eficacia clínica
ASOCIACIÓN FLBZ - NITAZOXANIDA
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Cinética plasmática de FLBZ
0 1 2 3 4
1
2
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
áti
ca
de
FLB
Z (
µg
/m
L)
Tiempo (h)
PARÁMETRO
FARMACOCINÉTICO
TRATAMIENTOS
FLBZ FLBZ-NTX
ABC(0-t) 2.43± 0.4 1.63 ± 0.2*
Cmax 1.93 ± 0.5 1.80 ± 0.2
Tmax 0.67 ± 0.3
0.43 ± 0.11
FLBZ
FLBZ-NTX
*P
-
* Diferencias estadísticamente significativas con respecto al control P
-
Día 0
Infección
6 meses
Tratamiento
n= 40 FLBZ-CDs C/ 12h, 16 días
n= 20
Toma de
muestras
2 meses pt
Sacrificio
Sacrificio y
toma de muestras
Control (n= 10)
Tratado (n= 10)
Control (n= 10)
Tratado (n= 10)
Control n= 20
TRATAMIENTO CON FLBZ Y “RECURRENCIA”
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Sacrificio 2 meses
post- tratamiento
CONTROL FLBZ-CDs
Sacrificio
post- tratamiento
CONTROL FLBZ-CDs
*
0
1
2
3
4
5
Pes
o d
e lo
s q
uis
tes
(g)
* Diferencias estadístcamente significativas con respecto al grupo control (p
-
FLBZ-CDs FLBZ-CMC
Cmax (µg/mL)
Tmax (h) 0.69 ± 0.38 0.88 ± 0.25
ABC (µg.h/mL)
1.23 ± 0.01 0.04 ± 0.01* 0.04 ± 0.01*
2.20 ± 0.16 0.08 ± 0.01* 2.20 ± 0.16
1.23 ± 0.01
0 2 4 6 8
0.0
0.5
1.0
1.5
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
áti
ca
d
e F
LB
Z (
µg
/m
L)
Tiempo (h)
FLBZ-CDs
FLBZ-CMC
Importancia de la biodisponibilidad
*P
-
6 meses post-infección
P
-
Desafíos
QUIMIOTERAPIA
Efecto predecible
Elevada eficacia
Menores efectos colaterales
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