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BASES INMUNOLBASES INMUNOLÓÓGICAS GICAS DE LAS REACCIONES DE LAS REACCIONES
ALALÉÉRGICAS A RGICAS A MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
RamRamóón Rodrn Rodrííguez Pachecoguez PachecoServicio de AlergologServicio de Alergologííaa
Hospital Universitario Virgen de la Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaArrixaca. Murcia (Espa. Murcia (Españña)a)
El Palmar, 2 de Mayo de 2006
Mayo 2006
DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS PREVISIBLES:PREVISIBLES:
SOBREDOSIS: Por dosis excesivas o por eliminaciSOBREDOSIS: Por dosis excesivas o por eliminacióón reducida.n reducida.
EFECTOS COLATERALES: Los medicamentos tienen mEFECTOS COLATERALES: Los medicamentos tienen máás de una s de una acciaccióón, i.e. la somnolencia que producen los antihistamn, i.e. la somnolencia que producen los antihistamíínicos o la nicos o la taquicardia en los taquicardia en los simpaticomimsimpaticomimééticosticos..
EFECTOS SECUNDARIOS O INDIRECTOS: Se producen como EFECTOS SECUNDARIOS O INDIRECTOS: Se producen como consecuencia indirecta, pero inevitable, de la acciconsecuencia indirecta, pero inevitable, de la accióón del n del medicamento, i.e. la medicamento, i.e. la candidiasiscandidiasis oral en los enfermos tratados con oral en los enfermos tratados con corticoides inhalados.corticoides inhalados.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: a) Antagonismoa) Antagonismob) Potenciacib) Potenciacióónn
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REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS IMPREVISIBLES:IMPREVISIBLES:
INTOLERANCIA FARMACOLINTOLERANCIA FARMACOLÓÓGICA: Efecto indeseable que ocurre GICA: Efecto indeseable que ocurre con dosis con dosis subterapsubterapééuticasuticas del fdel fáármaco.rmaco.
REACCIONES IDIOSINCRREACCIONES IDIOSINCRÁÁSICAS: Respuestas anSICAS: Respuestas anóómalas no malas no relacionadas con las acciones farmacolrelacionadas con las acciones farmacolóógicas, sin base gicas, sin base inmunolinmunolóógica y que representan una especial susceptibilidad del gica y que representan una especial susceptibilidad del sujeto por una dotacisujeto por una dotacióón n enzimenzimááticatica caractercaracteríística genstica genééticamente ticamente determinada.determinada.
REACCIONES PSEUDOALREACCIONES PSEUDOALÉÉRGICAS: Respuestas adversas que RGICAS: Respuestas adversas que simulan clsimulan clíínicamente una reaccinicamente una reaccióón aln aléérgica pero en las que no rgica pero en las que no existe una base inmunolexiste una base inmunolóógica demostrable.gica demostrable.
REACCIONES ALREACCIONES ALÉÉRGICAS: Respuestas anRGICAS: Respuestas anóómalas con base malas con base inmunolinmunolóógica demostrable. gica demostrable.
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Ocurren sOcurren sóólo en una minorlo en una minoríía de pacientes que reciben la a de pacientes que reciben la droga.droga.Las manifestaciones observadas no se parecen en nada Las manifestaciones observadas no se parecen en nada a su accia su accióón farmacoln farmacolóógica.gica.La reacciLa reaccióón es semejante a cualquier cuadro aceptado n es semejante a cualquier cuadro aceptado como alcomo aléérgico (urticaria, asma, choque anafilrgico (urticaria, asma, choque anafilááctico, ctico, etc.).etc.).Existe un periodo de inducciExiste un periodo de induccióón, comn, comúúnmente entre siete nmente entre siete y diez dy diez díías, despuas, despuéés de la primera exposicis de la primera exposicióón.n.Se reproduce al volver a administrar pequeSe reproduce al volver a administrar pequeññas dosis del as dosis del mismo medicamento.mismo medicamento.
CRITERIOS CLCRITERIOS CLÍÍNICOS PARA ESTABLECER LA NICOS PARA ESTABLECER LA NATURALEZA ALNATURALEZA ALÉÉRGICA DE UNA REACCIRGICA DE UNA REACCIÓÓN A N A
MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
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CRITERIOS CLCRITERIOS CLÍÍNICOS PARA ESTABLECER LA NICOS PARA ESTABLECER LA NATURALEZA ALNATURALEZA ALÉÉRGICA DE UNA REACCIRGICA DE UNA REACCIÓÓN A N A
MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS
TambiTambiéén puede reproducirse con otros fn puede reproducirse con otros fáármacos rmacos de similar estructura qude similar estructura quíímica.mica.En ocasiones se observa eosinofilia sanguEn ocasiones se observa eosinofilia sanguíínea nea y/o tisular.y/o tisular.La reacciLa reaccióón debe resolverse una vez n debe resolverse una vez suspendida la administracisuspendida la administracióón del medicamento n del medicamento responsable.responsable.AAúún asn asíí, y a pesar de que estos criterios se , y a pesar de que estos criterios se cumplan, no siempre es factible establecer con cumplan, no siempre es factible establecer con toda seguridad la naturaleza altoda seguridad la naturaleza aléérgica de una rgica de una reaccireaccióón.n.
DeSwarte RD. Drug allergy: an overview. Clin Rev Allergy 1986;4:143
LOS FLOS FÁÁRMACOS RMACOS COMO INMUNCOMO INMUNÓÓGENOSGENOS
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AntígenosCompletos (inmunógenos + específicidad)
Incompletos (haptenos)
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTÍGENOS
PROPIEDADES DE LOS ANTÍGENOS
Inmunogenicidad
Especificidad
No inmunogénicos
Hapteno + carrier Especificidad + Inmunogenicidad
El El carriercarrier proporciona la proporciona la inmunogenicidadinmunogenicidad y el y el haptenohapteno la especificidadla especificidad
AntígenosT-dependientes
T-independientes
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PROTEINAS SOLUBLES(ej.: albúmina)
PROTEINAS CELULARES
MHCTcR
COMPLEJO HAPTENO - CARRIER
UNIÓN COVALENTE UNIÓN NO COVALENTE
(in vitro)
SUPERFICIE CELULAR
INTRACELULARES
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B3
IgE3
B1
IgE1
Hapteno
Carrier
Aducto
B2
IgE2
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Expresión de grupos reactivos(haptenos)
+Unión a proteínas transportadoras
(carrier)
REACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOSREACCIONES INMUNOLOGICAS A FARMACOS
FÁRMACO CON GRUPOS REACTIVOS(Determinantes antigénicos = hapteno)
+
Unión a proteínas transportadoras (carrier)
RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNERECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNE
FÁRMACO SIN GRUPOS REACTIVOS(prohapteno)
Metabolismo del fármaco
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Macromolécula Ags completos
Insulina y HormonasEnzimas y ProtaminaAntisueros y Vacunas
Proteínas recombinantes
C. Químicos, funciónmultivalentes
SuccinilcolinaCompuestos de Amonio Cuaternario
HAPTENOSAntibioticos β- lactámicos
Barbitúricos, Quinidina, Cis- platinoDrogas Antitiroideas, Penicilaminas
Metabolismo aformas HAPTÉNICAS
Fenacetina ---- HydroxylaminaSulfonamida ---- HydroxylaminaProcainamida --- Hydroxylamina
Fenitoína ------ Oxido aránico
Los fármacos como alergenos
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El que la mayorEl que la mayoríía de drogas acta de drogas actúúen como en como haptenoshaptenostiene una enorme importancia prtiene una enorme importancia prááctica, ya que ello va a ctica, ya que ello va a condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas condicionar que en casi todos los casos que hagamos pruebas cutcutááneas con las mismas obtengamos resultados negativos, neas con las mismas obtengamos resultados negativos, sin que se pueda excluir una hipersensibilidad.sin que se pueda excluir una hipersensibilidad.
LAS MOLLAS MOLÉÉCULAS DE MENOS DE 1000 KD NO SON CULAS DE MENOS DE 1000 KD NO SON ANTANTÍÍGENOS COMPLETOSGENOS COMPLETOS
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CAPTACICAPTACIÓÓN Y PROCESAMIENTON Y PROCESAMIENTO
DEL CONJUGADO HAPTENODEL CONJUGADO HAPTENO--CARRIERCARRIER
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CCéélulaslulasdendrdendrííticasticas
CCéélulas delulas deLangerhansLangerhans
Linfocitos BLinfocitos B
MacrMacróófagosfagos
EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE CLASE I Y DE CLASE II DEL MHC
OTRAS COTRAS CÉÉLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLLULAS QUE PUEDEN EXPRESAR MOLÉÉCULAS DE CLASE IICULAS DE CLASE II(inducidas por IFN(inducidas por IFN--γγ))
- CCÉÉLULAS ENDOTELIALESLULAS ENDOTELIALES-- CCÉÉLULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMALULAS EPITELIALES Y DEL ESTROMA
CCÉÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍÍGENOGENO
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Célula deLangerhansepidérmica
Célula dendríticadérmica
Célula velada
?
Área paracorticalde células T
Folículo decélulas B
GANGLIOLINFÁTICO
Célulainterdigitante
DERMIS
Vaso linfático
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RECONOCIMIENTO DEL ANTRECONOCIMIENTO DEL ANTÍÍGENOGENO
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DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.comRibosomas
Retículoendoplasmático
Endosoma
Antígenoexógeno
ATPH+
ADP
MHC clase II+
Ag procesado
Reconocimientopor
linfocitos T CD4+
Aparato de Golgi
MHC clase II+
cadena invariable
VÍA ENDOSÓMICA
NÚCLEO Hapteno
Complejo LMP
Complejohapteno-carrier
TransportadorTAP
MHC clase I (con la β2 microglobulina)+
antígeno endógeno
MHC clase I+
Ag procesado
Reconocimientopor
linfocitos T CD8+
VÍA CITOSÓLICA
Vesícula
P
P
P
Proteínaendógena
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CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
CARRIERCARRIER HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
TCD4 +
TCD8+
PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO
P
P
P
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CAPTACICAPTACIÓÓN DEL COMPLEJON DEL COMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
CARRIERCARRIER
B
B
HAPTENOHAPTENO COMPLEJOCOMPLEJOHAPTENOHAPTENO--CARRIERCARRIER
PRESENTACIPRESENTACIÓÓNN
PROCESAMIENTOPROCESAMIENTO
ThINTERACCIINTERACCIÓÓN TN T--BB
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RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE
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EL INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE EL INICIO DE LA RESPUESTA INMUNE DEPENDE DE:DEPENDE DE:
Metabolismo del fármaco: formación de haptenos.Unión de los haptenos a proteínas (séricas o celulares)
mediante enlaces covalentes.Tipo y estado de activación de la CPA.Procesamiento del antígeno.Capacidad de interacción con células T.Subpoblación de células T helper activada.
Los antígenos deben ser polivalentes, o al menos, bivalentes, es decir, al menos dos unidades de anticuerpo se deben unir al antígeno.
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ANTIGENO(hapteno)
LB
Ac IgE Ac IgG/IgM/IgA
LTc
CPA
LThCD4
CPA
LISIS DE LACELULA DIANA
Th2 Th1 Th1
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DrDr RodrRodrííguez guez Mayo 2006Mayo 2006 www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.comMASTOCITO EOSINOFILO BASOFILO
IFN-γTNF-βIL-2TNF-αGM-CSFIL-3
IL-4PGE
IL-12IFN-γIL-18
TNF-α
IL-5
IL-3IL-5GM-CSF
IL-3IL-4IL-9IL-10
IL-4IL-13IL-6
IL-1IL-12
ANTIGENO
IgEY
YYY
Y Y Y YY Y
B
Th0
Th2 Th1
CPA
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Células B memoria Células plasmáticas Ig
Antígeno
Célula B virgen
YIgM
YIgD
IgM Y
IgG Y
IgA Y
IgE Y
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
+ Ag+ Ag
IgM
IgG
IgA
IgE
Maduración de la afinidad Diferenciación
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MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS MECANISMOS GENERALES IMPLICADOS EN LAS REACCIONES ALREACCIONES ALÉÉRGICAS A FRGICAS A FÁÁRMACOS:RMACOS:
Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o IgEIgEmediada.mediada.Tipo II. ReacciTipo II. Reaccióón citotn citotóóxica. xica. Tipo III. ReacciTipo III. Reaccióón por n por inmunocomplejosinmunocomplejos..Tipo IV. Hipersensibilidad retardada o Tipo IV. Hipersensibilidad retardada o ccéélulas T mediada.lulas T mediada.PP--I I conceptconcept. Interacci. Interaccióón farmacoln farmacolóógica gica estructural con los receptores TCR de las estructural con los receptores TCR de las ccéélulas T y el MHC de las CPA.lulas T y el MHC de las CPA.
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TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O O IgEIgE MEDIADA:MEDIADA:
Tras una exposiciTras una exposicióón previa al medicamento el n previa al medicamento el organismo elabora grandes cantidades de organismo elabora grandes cantidades de IgEIgE, , que se fijan a que se fijan a mastocitosmastocitos y y basbasóófilosfilos..En una nueva exposiciEn una nueva exposicióón al fn al fáármaco, tras fijarse rmaco, tras fijarse por lo menos a dos por lo menos a dos IgEIgE de la superficie celular de la superficie celular se activan dichas cse activan dichas céélulas, con secrecilulas, con secrecióón de n de histamina, histamina, leucotrienosleucotrienos, , triptasatriptasa y otras y otras sustancias inflamatorias.sustancias inflamatorias.Se manifiesta clSe manifiesta clíínicamente en la primera hora nicamente en la primera hora tras la toma del medicamento.tras la toma del medicamento.
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YYReceptor de altaafinidad para IgE
(FcεRI)IgE
Antígeno
G?
PTK?
Fosfolipasa C
PIP2
DAG
IP3
PKC inactiva
PKC activaCa++
Cadena ligera dela miosina-fosfatoGránulo
secretorio
E X O C I T O S I S
HistaminaEnzimas
CitocinasF. quimiotácticos
Ca++Ca++
Calcio-calmodulinakinasa
Cadena ligera dela miosina-fosfato
Fusógenos
Fosfolipasa A2Fosfatidilcolina
Liso-PC
Ácidoaraquidónico
Ciclo-oxigenasa 5-Lipoxigenasa
PGG2PGH2
5-HPETE
LTA4
LTB4
LTC4
Tromboxanos
Prostaciclina
Prostaglandinas
S E C R E C I Ó N
TxA2 PGI2 PGD2PGE2
PGF2α
LTC4 LTD4 LTE4
RETICULOENDOPLASMÁTICO
Fosfolípidos
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TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA TIPO I. HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O O IgEIgE MEDIADA:MEDIADA:
LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES SON:S FRECUENTES SON:PRURITOPRURITOURTICARIAURTICARIAANGIOEDEMAANGIOEDEMACHOQUE ANAFILCHOQUE ANAFILÁÁCTICOCTICO
FFÁÁRMACOS QUE PROVOCAN REACCIONES POR ESTE RMACOS QUE PROVOCAN REACCIONES POR ESTE MECANISMO:MECANISMO:Penicilinas, Sulfamidas, Insulina y otras hormonas, Penicilinas, Sulfamidas, Insulina y otras hormonas, Enzimas, Gammaglobulina Enzimas, Gammaglobulina antilinfocantilinfocííticatica y y AsparraginasaAsparraginasa..
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ANTIGENO(hapteno + carrier)
Ac IgE
CPA
LB
YY
Y YY
Y
Interacción T - B
Y Y
MASTOCITO
Y Y
EOSINÓFILO
Y Y
BASÓFILO
LIBERACIÓN DE MEDIADORES
DAÑO TISULAR
LTh2
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CÉLULA B
CÉLULA TTransmite señal coestimuladora
CD28/CD152CD5
CD72 CD80/CD86
Proporciona señalcoestimuladora
CD154(CD40L)
Transmite señalinductora CD80/CD86
CD40
Señal inductorade CD80 y CD86
MHC clase II+ antígeno
Y
Transmite señalantígeno específica
TCR
CD4
p56lck
ICAM-1(CD54)
LFA-1
Transmite señalaccesoria
LFA-3(CD58)
CD2
Antígeno
Ig demembrana
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Ac IgEYY YYY
Th2 B
CD40CD40L
CD80CD28
IL- 4
IL- 13
Célula plasmática
IL- 6TNF-αsCD23 (29-37 kD)
IFN-γ TGF-βIFN-α IL-8IL-10 PAFIL-12 sCD23 (16 kD)
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AUMENTO SECRECIÓN DE ANTICUERPOSCAMBIO DE ISOTIPO
Producción de anticuerpos
PROLIFERACIÓN CÉLULA BPRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS
CD40CD40L
CD80CD28
Célula plasmática
CITOCINAS
Th B
B
Célula B memoria
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TIPO II. REACCITIPO II. REACCIÓÓN CITOTN CITOTÓÓXICA: XICA:
Existen anticuerpos Existen anticuerpos IgGIgG e e IgMIgM contra contra antantíígenos medicamentosos depositados genos medicamentosos depositados sobre las membranas celulares.sobre las membranas celulares.Se producen Se producen citcitóólisislisis secundarias a la secundarias a la acciaccióón del complemento o por la n del complemento o por la fagocitosis de macrfagocitosis de macróófagos a travfagos a travéés de la s de la opsonizaciopsonizacióónn..Existe una latencia de dExiste una latencia de díías.as.
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TIPO II. REACCITIPO II. REACCIÓÓN CITOTN CITOTÓÓXICA: XICA:
LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS S FRECUENTES Y LOS FFÁÁRMACOS IMPLICADOS SON:RMACOS IMPLICADOS SON:
ANEMIA HEMOLANEMIA HEMOLÍÍTICATICA. Penicilina, PAS, Fenacetina, . Penicilina, PAS, Fenacetina, QuinidinaQuinidina, Quinina., Quinina.PPÚÚRPURA TROMBOCITOPRPURA TROMBOCITOPÉÉNICANICA. . QuinidinaQuinidina, Quinina, , Quinina, Sales de Oro, Sulfamidas, DiurSales de Oro, Sulfamidas, Diurééticos ticos TiacTiacíídicosdicos, , MeprobamatoMeprobamato, , FenilbutazonaFenilbutazona..AGRANULOCITOSISAGRANULOCITOSIS. . MetamizolMetamizol, Sulfamidas, Drogas , Sulfamidas, Drogas AntitiroideasAntitiroideas, , FenilbutazonaFenilbutazona, Cloranfenicol, , Cloranfenicol, AnticonvulsivantesAnticonvulsivantes..
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Fármaco Célula dianaAnticuerpos IgG o IgM Complemento
Y
Y Y
YY YY
Y
YY
Y
Y Y
Y
Y Y
LISIS CELULAR
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TIPO III. REACCITIPO III. REACCIÓÓN POR N POR INMUNOCOMPLEJOS:INMUNOCOMPLEJOS:
FormaciFormacióón de complejos inmunes (n de complejos inmunes (IgGIgG o o IgMIgMcon el antcon el antíígeno soluble) que se fijan en la geno soluble) que se fijan en la superficie de superficie de óórganos, activando las rganos, activando las anafilotoxinasanafilotoxinas del complemento, que llevan a un del complemento, que llevan a un aumento de la permeabilidad vascular e aumento de la permeabilidad vascular e inflamaciinflamacióón local.n local.
El tamaEl tamañño del o del inmunocomplejoinmunocomplejo determina el determina el lugar de deplugar de depóósito y la consiguiente lesisito y la consiguiente lesióón.n.
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TIPO III. REACCITIPO III. REACCIÓÓN POR N POR INMUNOCOMPLEJOS:INMUNOCOMPLEJOS:
LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS FS FRECUENTES Y LOS FÁÁRMACOS RMACOS IMPLICADOS SON:IMPLICADOS SON:FENFENÓÓMENO DE ARTHUSMENO DE ARTHUS: Formaci: Formacióón de n de inmunocomplejosinmunocomplejos de de forma localizada. Insulina.forma localizada. Insulina.
ENFERMEDAD DEL SUEROENFERMEDAD DEL SUERO: Erupci: Erupcióón cutn cutáánea febril, 1 o 2 nea febril, 1 o 2 semanas despusemanas despuéés del contacto, junto a artralgiass del contacto, junto a artralgias--artritis y artritis y adenopatadenopatíías. Puede acompaas. Puede acompaññarse de nefritis, arse de nefritis, vasculitisvasculitis y y citopeniascitopenias. . Antitoxinas equinas, penicilina, sulfamidas, Antitoxinas equinas, penicilina, sulfamidas, tiouracilotiouracilo, , hidantohidantoíínasnas..
SSÍÍNDROME LNDROME LÚÚPICOPICO: Cuadro constitucional, fiebre, infiltrados : Cuadro constitucional, fiebre, infiltrados pulmonares y molestias pulmonares y molestias osteoarticularesosteoarticulares. M. Máás probable en s probable en acetiladoresacetiladores lentos. lentos. IsoniacidaIsoniacida, , procainamidaprocainamida, , hidralacinahidralacina, , quinidinaquinidina, , practololpractolol, , anticonvulsionantesanticonvulsionantes..
VASCULITISVASCULITIS. Penicilinas, sulfamidas, . Penicilinas, sulfamidas, fenitofenitoíínana, , alopurinolalopurinol, , fenilbutazonafenilbutazona, , tiouracilotiouracilo..
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REACCIONES TIPO III O POR INMUNOCOMPLEJOS
YYYY
Y
Y YY
Y
Y
Y Y Y
YY Y
Y YY
Y
Y
Y Y Y
YY
Antígeno Anticuerpos IgG o IgM Complemento
PMNInmunocomplejo
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TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CCÉÉLULAS T MEDIADA:LULAS T MEDIADA:
Al unirse el linfocito T previamente sensibilizado con su Al unirse el linfocito T previamente sensibilizado con su correspondiente antcorrespondiente antíígeno, se produce una geno, se produce una transformacitransformacióón n blbláásticastica, proliferaci, proliferacióón n clonalclonal, expansi, expansióón n de linfocitos sensibles y liberacide linfocitos sensibles y liberacióón de n de linfocinaslinfocinas..
El inicio del cuadro suele ocurrir entre las veinticuatro y El inicio del cuadro suele ocurrir entre las veinticuatro y setenta y dos horas.setenta y dos horas.
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TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O TIPO IV. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O CCÉÉLULAS T MEDIADA:LULAS T MEDIADA:
LOS CUADROS CLLOS CUADROS CLÍÍNICOS MNICOS MÁÁS FRECUENTES Y LOS FS FRECUENTES Y LOS FÁÁRMACOS IMPLICADOS SON:RMACOS IMPLICADOS SON:DERMATITIS DE CONTACTO. DERMATITIS DE CONTACTO. Penicilina, Penicilina, neomicinaneomicina, sulfamidas, , sulfamidas, prometazinaprometazina, , anestanestéésicos locales, etc.sicos locales, etc.
ERUPCIONES FOTOALERUPCIONES FOTOALÉÉRGICAS. RGICAS. Eccema en Eccema en ááreas reas fotoexpuestasfotoexpuestas, las lesiones pueden , las lesiones pueden extenderse a zonas cubiertas.extenderse a zonas cubiertas. DimetilclortetraciclinaDimetilclortetraciclina, sulfamidas, etc., sulfamidas, etc.
ERUPCIONES FIJAS. ERUPCIONES FIJAS. PirazolonasPirazolonas, barbit, barbitúúricos, sulfamidas, ricos, sulfamidas, tetraciclinastetraciclinas, etc., etc.
ERUPCIONES EXANTEMERUPCIONES EXANTEMÁÁTICAS. TICAS. Penicilinas, Penicilinas, pirazolonaspirazolonas, barbit, barbitúúricorico
ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME MENOR Y MAYOR (ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME MENOR Y MAYOR (SdSd. de . de StevensStevens--JohnsonJohnson). ). PirazolonasPirazolonas, sulfamidas., sulfamidas.
NECROSIS EPIDNECROSIS EPIDÉÉRMICA TRMICA TÓÓXICA (XICA (SdSd. de . de LyellLyell). ). PirazolonasPirazolonas, sulfamidas., sulfamidas.
NOTA: En la mayorNOTA: En la mayoríía de estos cuadros se solapan varios tipos de reacciones de a de estos cuadros se solapan varios tipos de reacciones de hipersensibilidad.hipersensibilidad.
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TCD8+
QUERATINOCITO(célula diana que expresa el antígeno en su superficieen el contexto de las moléculas de clase I y II del MHC)
Ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4+ y CD8+) pueden actuar comocitotóxicos en diferentes afectaciones cutáneas producidas por fármacos
TCD4 +
IL-2
IFN-γ
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T CD4+
J
APOPTOSIS CELULARMEDIADA POR PERFORINA
T CD8+
J
RESPUESTA T CITOTÓXICA
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Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Int Med 2003; 139: 8: 683-693
TIPO IV b TH2(IL(IL--5, IL5, IL--4) 4) -- eosineosinóófilofilo
TIPO IV d LT(IL(IL--8) 8) -- neutrneutróófilosfilos
Th2 Eos
CTL
CTL
PMNCD8Th1 M
Uniones covalentes y no covalentes
TIPO IV a TH1(IFN(IFNγγ) ) -- monocitomonocito
EczemaExantemas:
Maculopapular y bulloso (IVb y IVc),
pustular (IVc).
Exantema pustular
TIPO IV c LT c (perforina ygranzima B)
LT CD 4, CD 8
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PP--I CONCEPT:I CONCEPT:UniUnióón no covalente del fn no covalente del fáármaco con el MHC. rmaco con el MHC. InteracciInteraccióón farmacoln farmacolóógica estructural con el MHC de las CPA y los gica estructural con el MHC de las CPA y los receptores TCR de las creceptores TCR de las céélulas T de memoria.lulas T de memoria.ReactivaciReactivacióón de las cn de las céélulas T de memoria, pudiendo reaccionar no lulas T de memoria, pudiendo reaccionar no ssóólo con el lo con el haptenohapteno sino con las molsino con las molééculas inertes del fculas inertes del fáármaco.rmaco.Este tipo de reacciEste tipo de reaccióón no produce una respuesta inmune cln no produce una respuesta inmune cláásica sica completa.completa.Esta reacciones pueden estar facilitadas por una Esta reacciones pueden estar facilitadas por una ““activaciactivacióón n generalgeneral”” del sistema inmunitario, como una infeccidel sistema inmunitario, como una infeccióón vn víírica.rica.Implicaciones en la baja sensibilidad de los Implicaciones en la baja sensibilidad de los testtest diagndiagnóósticos sticos preclpreclíínicos del potencial de producir alergia de los nuevos nicos del potencial de producir alergia de los nuevos medicamentos.medicamentos.
Ejemplos:Ejemplos:SulfametoxazolSulfametoxazol: Exantema : Exantema maculopapularmaculopapular, , necrolisisnecrolisis epidepidéérmica trmica tóóxica.xica.LidocaLidocaíínana//MepivacaMepivacaíínana: Dermatitis de contacto, eritema : Dermatitis de contacto, eritema exudativoexudativomultiforme.multiforme.CelecoxibCelecoxib: Exantema pustuloso generalizado agudo.: Exantema pustuloso generalizado agudo.CarbamazepinaCarbamazepina: S: Sííndrome de hipersensibilidad a fndrome de hipersensibilidad a fáármacos.rmacos.
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Célula T
Célula Presentadora de Antígeno
JJD
VV
J
Cadena α Cadena β
Superantígeno
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Célula T
JJD
VV
J
Cadena Cadena αα Cadena Cadena ββ
PP--i i concepconcep
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TCR
Unión no-covalente
Depende de la estructura del fármaco
TCR/Célula T
RI incompleta
Activación y expansión de células T de memoria en las que si que intervino el CMH
Ejemplo: exantemas
LIDOCAÍNA MEPIVACAINA SULFOMETOXAZOLALOPURINOLROFECOXIB
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