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Beeinflussung der kontraktilen Herzfunktion durch Pharmaka(KV 24, 18. 1. 2006)
H. Porzig
Pharmakologisches Institut
Lernziele
Pharmaka zur Therapie der Herzinsuffizienz
Regulation des myokardialen Ca2+ Kreislaufs Wirkungsmechanismus, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen der Herzglykoside u.a. Inotropika Behandlungsstufen und therapeutische Optionen bei chronischer Herzinsuffizienz RAAS-Pharmaka -Blocker Diuretika
H e rzle is tu n g (H M V )
C a ro tis s in u s -A k tiv itä tN ie re n d u rc h b lu tu n g
S ym p a th ik u s a k tiv itä t R e n in fre is e tzu n g
K o n tra k tio n s k ra ft
F re q u e n z
V o rla s t
A n g io te n s in I I
N a c h la s tR e m o d u lie ru n g
H e rzle is tu n g
A ld o s te ro n fre is e tzu n g
( p e r ip h e reV a so k o n s tr ik tio n )
Ursachen der Linksherzinsuffizienz
•Erhöhte Druckbelastung (z.B. Hypertonie)
•Erhöhte Volumenbelastung (z.B. Mitralinsuffizienz)
•Cardiomyopathien (z. B. dilatativ, hypertroph, toxisch)
•Verlust von funktionellem Myokard (z.B. Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt)
Signalwege bei der Entwicklung einer Herzhypertrophie als Antwort auf eine Druckbelastung
Myokardialer Calciumzyklus
Ca2+ in myocardial cell function
Pharmaka zur Therapie der Herzinsuffizienz
Anderepositiv inotrope
Substanzen Vasodilatatoren
Herz-glykoside -Agonisten
Phosphodi-esterase
Inhibitoren
NitrateHydralazin
Schleifen-Diuretika
ACE-Hem m er
-B lockerSpironolakton
T hiazide
Beeinflussung der myokardialen Ca2+ Konzentration durch Pharmaka
s p a n n u n g s-abhängigerCa2+-Kanal
Ca2+
Ca2+-SpeicherfreiesCa2+
SR
Na+
M yofibrillen
Na+
K+
K+
Ca2+/Na+
AustauscherNa+/K+
Pumpe
2H +
Ca2+
Pumpe
Ca2+-Kanal-Blocker -Agonisten
+-
Mitochondrien
Sarkolemm
Herzglykoside
-
1:3 3 :2
Ca2+
-Blocker-
Chemische Struktur von Digitalisglykosiden
Beziehung zwischen Ca2+ und Herzfunktion
Beziehung zwischen intrazellulärem Na+ und Kontraktionskraft des Myokards
Toxische Wirkung
Digitalisintoxikation
H e rzg lyk o s id
N a /K -P u m p e
[N a +] i
C a2 +-Ü b erlad u n g
O s zillie re n d e C a 2 + -F re is e tzu n g
[C a ]E
[N a ]E
L e itfä h ig k e its ä n d e ru n g K o n tra k tile A k tiv ie ru n g
S p ä te N a c h d e p o la ris a tio n N a c h k o n tra k tio n
Toxische Wirkungen von Digitalisglykosiden
% ANTEIL Kardial Rhythmusstörungen 90 Gastrointestinal 50-60 Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Abdominelle Schmerzen Zentralnervös 10-15 Sehstörungen, Kopfschmerzen,
Schwindel, Müdigkeit, Desorientiertheit, Unruhe
Sonstige selten Gynäkomastie, Eosinophilie
Herzglykosid – Intoxikation
Disponierende Faktoren Niedriges Plasma - K+ Erhöhtes Plasma - Ca2+ Erhöhte Katecholaminkonzentration Arzneimittelinteraktion (z.B. Amiodaron, Chinidin) Therapie K+-Zufuhr Antikörper Phenytoin, Lidocain
Indikationen für Digitalistherapie Tachyarrhythmie mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern Manifeste chronische Linksherzinsuffizienz (in Kombination mit ACE Hemmern) Digitalis ist nicht geeignet zur Therapie einer akuten Insuffizienz nach Myokardinfarkt. Es ist weniger gut wirksam bei Insuffizienz mit Sinusrhythmus als bei Insuffizienz mit bestehender Vorhofarrhythmie.
Verordnungshäufigkeit von Digitalisglykosiden
Ziele der Therapie bei der Herzinsuffizienz
(Patientenzentriert)
Verringerung oder Beseitigung der subjektiven Beschwerden
Objektive Verbesserung der Herzfunktion
Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit
Hemmung der Progression
Senkung der Mortalität
v e rm in d e rte s A u s w u rfv o lu m e n
T h erap eu tis ch es Zie l:
e rh ö h te r F ü llu n g s d ru c k
P h ar m ako th e r ap ie d e r H e r zin su ffizie n z
p ro g re s s iv e D ys fu n k tio n(U m b a u re a k tio n e n )
V orlas t s en k en
N itra te , D iu retik aH yd ra la z inA ld o s tero n a n ta g o n is ten(A C E H em m er)
N ach las t s en k enK on trak tion s k raft s te ig ern
A C E -H em m er, D ig ita lisß -B lo ck er ,P h o sp h o d ies tera seh em m sto ffe
P rog res s ion h em m en
A C E -H em m er, -B lo ck er ,A ld o s tero n a n ta g o n is tenE n d o th elin a n ta g o n is ten
Vorteile der ACE Hemmer in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz
1. Senkung von Vorlast und Nachlast
2. Keine Sympathikusstimulation (Hemmung der präsynaptischen Freisetzung)
3. Normalisierung von Aldosteron und Vasopressinsekretion
4. Hemmung der Linksherzhypertrophie (Wachstumsfaktorfunktion von ATII)
5. Anstieg der Bradykininkonzentration (Cave Antagonismus von AS und NSAID)
AT1-Rezeptorantagonisten sind den ACE-Hemmern in der Therapie gleichwertig.
Behandlungsstufen der chronischen Herzinsuffizienz
1. Verringerung der Herzbelastung Körperliche Schonung Gewichtsreduktion Behandlung von Hypertonie und Dyslipidämie
2. Eventuell Natriumrestriktion
3. Diuretika
4. ACE-Hemmer und Herzglykoside
5. -Blocker und Vasodilatantien (z.B. Carvedilol)
6. ldosteronantagonisten
Digitalis und das Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz
Alle Patienten wurden zusätzlich mit ACE-Hemmern und Diuretika behandelt
Aldosteronantagonisten verbessern die Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz
(ACEI, Diuret., Dig.)
(ACEI, Diuret., Dig.)
Überleben mitHerzinsuffizienzVeränderung seit1950
Zusammenfassung
1. Bei der Herzinsuffizienz kommt es zu einem Missverhältnis zwischen der
Auswurfleistung des Herzens und den Bedürfnissen der Peripherie. Gegenregulation des Organismus führt zum Anstieg von Vorlast und Nachlast.
2. Eine Senkung der Vorlast durch Vasodilatation im venösen Schenkel (Nitrate)
und durch Verminderung des Blutvolumens (Diuretika) erreicht werden.
3. Der Anstieg der Nachlast kann entweder durch Steigerung der Kontraktionskraft des Myokards (Digitalis, PdE Hemmer) oder durch Senkung des peripheren Widerstands (ACE Hemmer, Beta-Blocker, Diuretika) kompensiert werden.
4. Therapeutisch lässt sich durch Steigerung der Kontraktionskraft allein weniger
erreichen als durch eine Senkung des peripheren Widerstands. Hemmung zellulärer Umbaureaktionen (ACE Hemmer, -Blocker) verstärkt den therapeutischen Effekt.
5. Korrekte Therapie hat einen günstigen Effekt auf Mortalität und Morbidität, die
Prognose bleibt trotzdem auf lange Sicht infaust.
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