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Faculté de médecine

Département de Pharmacie

Laboratoire de Pharmacie Galénique

Année universitaire 2018/2019

Dr. M.DJEBBAR

Biopharmacie

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L’administration par une voie quelconque d’une dose unique ou

de doses répétées d’une substance active contenue dans une forme

galénique a pour but d’obtenir un effet thérapeutique chez un

malade.

Cet effet thérapeutique recherché dépend de la concentration en

molécule active au niveau du récepteur ou du site d’action.

Introduction

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Par ailleurs, entre le moment de l’administration de la forme

pharmaceutique et celui de l’obtention de l’effet pharmacologique,

le PA doit franchir plusieurs étapes groupées en trois phases

appelées phases biopharmaceutique, pharmacocinétique et

pharmacodynamique.

Introduction

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Biopharmacie:

Discipline consacrée à l’étude de la mise à disposition de

l’organisme des substances actives des médicaments.

Ensemble des évènements compris entre l’administration du

médicament et l’absorption proprement dite de la substance active.

1. Définition

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La Biopharmacie s’intéresse à l’étude:

de l’influence de la formulation et de la technologie de

fabrication sur les modalités de mise à disposition de l’organisme

du P.A. à partir de sa forme pharmaceutique.

de l’influence des facteurs physiologiques liés au site

d’administration sur le médicament.

1. Définition

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2. Système L.D.A.

Médicament =

Principe actif

+ Excipients

+ Technologie

Dispersion

solide

du Principe actif

Dispersion

moléculaire

du Principe actif

Sang

LIBERATION DISSOLUTION ABSORPTION

Figure 1: Phase Biopharmaceutique du devenir in vivo

d’un médicament: système L.D.A.

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LIBÉRATION:

Elle dépend de la voie d’administration et de la forme

pharmaceutique: elle concerne les voies extravasculaires.

Elle peut être plus ou moins complexe, plus ou moins rapide et

complète. Exemples:

Libération rapide: Solutions, formes à libération accélérée

(Lyoc*)

Libération ralentie: formes à libération prolongée LP.

2. Système L.D.A.

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LIBÉRATION:

Elle s’effectue sous l’influence du milieu biologique, des

conditions mécaniques du site d’administration (péristaltisme

gastro-intestinal, vidange gastrique, …).

2. Système L.D.A.

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DISSOLUTION:

Dispersion du principe actif à l’état moléculaire, en milieu

aqueux, au niveau du site d’action: Condition nécessaire

à son absorption.

La vitesse de dissolution est fonction :

des caractéristiques physico-chimiques du principe actif :

granulométrie, pka, solubilité,….

du pH du milieu d’absorption.

2. Système L.D.A.

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DISSOLUTION:

• Equation d’Henderson-Hasselbach

• Formes ionisées hydrosolubles non absorbables

• Formes non ionisées liposolubles absorbables

2. Système L.D.A.

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DISSOLUTION:

2. Système L.D.A.

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DISSOLUTION:

2. Système L.D.A.

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ABSORPTION: Notion de Biodisponibilité

C’est le passage de la substance active dans la circulation

générale à partir de son lieu d’administration.

Elle est influencée par plusieurs facteurs:

Voie d’administration,

Forme pharmaceutique,

Nature du médicament, ses propriétés de dissolution

Etat du site d’absorption.

2. Système L.D.A.

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BCS: Introduit en 1995 par le FDA

Ce système est basé sur les trois étapes limitantes l’absorption

orale:

Libération du principe actif de la formulation pharmaceutique;

Maintien de l’état dissous du principe actif tout au long de son

passage dans le tractus gastro-intestinal;

Perméabilité du principe actif à travers la membrane gastro-

intestinale vers la circulation systémique.

3. Système de Classification Biopharmaceutique B.C.S.

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3. Système de Classification Biopharmaceutique B.C.S.

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Formes liquides: Solutions

Le PA est déjà à l’état dissous lors de la fabrication;

Plus rapidement disponible pour l’absorption.

Paramètres intervenant:

Nature du solvant: miscibilité à l’eau

Possibilité de formation de complexes solubles non

absorbables avec les adjuvants.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes liquides: Suspensions

Phase externe hydromiscible: la libération est contrôlée par la

vitesse de dissolution.

Phase externe huileuse: deux mécanismes de libération:

Processus de dissolution, diffusion et partage

Transfert par sédimentation des particules dans le milieu

biologique aqueux suivi de leur dissolution.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Comprimés conventionnels

La mise à disposition de l’organisme nécessite leur

désintégration ou leur désagrégation.

La dissolution peut débuter avant le processus de

désagrégation.

La solubilisation sera d’autant plus prononcée que l’état de

désagrégation sera avancé et que les particules seront fines.

Si le temps de délitement est long et l’étape de dissolution est

rapide, le premier processus peut contrôler la libération et

l’absorption.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Comprimés conventionnels

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Comprimés conventionnels

Facteurs technologiques et de formulation influençant:

Procédé de fabrication: granulation sèche, granulation humide

ou compression directe;

Granulométrie du PA et du granulé;

Nature, concentration et mode d’incorporation des adjuvants;

Force et vitesse de compression;

Solubilité de PA;

Conditions de stockage.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Gélules conventionnelles

Dés le contact avec le milieu gastrique, la paroi gélatineuse

commence à gonfler et à se ramollir par imbibition, puis

l’enveloppe se rompt, permettant l’accès plus ou moins rapide du

liquide au cylindre de la poudre.

Selon la mouillabilité de ce dernier, une plus ou moins grande

partie du contenu de gélule s’échappera avant que la paroi

gélatineuse ne soit pas complètement dissoute.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Gélules conventionnelles

La rupture et la dissolution de l’enveloppe gélatineuse

dépendent :

Nature de l’enveloppe;

pH du milieu;

Mouillabilité du contenu;

Interaction gélatine – PA;

Conditions de stockage.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Gélules conventionnelles

L’étape suivante à savoir, la dispersion de la masse de poudre,

joue un rôle essentiel, elle dépend de sa mouillabilité, elle même

conditionnée par des facteurs propres à la substance, à la

formulation et aux conditions de fabrication :

Granulométrie de PA et ses adjuvants;

Solubilité des constituants;

Présence ou absence de des diluants hydrophiles;

Nature et concentration des lubrifiants,

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Gélules conventionnelles

Volume de remplissage conditionnant partiellement

l’importance de bulle d’air formée lors de l’ouverture de la

gélule;

Force de tassage ou de compactage;

Présence éventuelle de tensioactifs.

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Gélules conventionnelles

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Facteurs physiopathologiques influençant la mise à disposition

des médicaments administrés par la voie orale :

Composition et pH des fluides digestifs, surface

d’absorption;

Vitesse du transit gastro-intestinal;

Etat de la muqueuse du tractus digestif;

Nature des sécrétions digestives (enzymes, les sels

biliaires…).

4. Applications: 4.1. la voie orale

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Formes solides: Suppositoires

Après administration, le suppositoire se fond ou se dissous

dans le liquide du rectum,

Ainsi, il se forme une masse plus ou moins visqueuse qui

formera un film à la surface de la muqueuse, à partir duquel le

PA va effectuer son transfert vers le milieu rectal,

L’absorption du PA n’étant réalisée qu’après sa libération, son

transfert, sa dissolution et sa diffusion dans le liquide rectal.

4. Applications: 4.2. la voie rectale

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Formes solides: Suppositoires

4. Applications: 4.2. la voie rectale

Fusion ou Dissolution

de la forme galénique

T° 37°C

Transfert du PA

dans le liquide rectal

Dissolution puis

diffusion du PA

mem

bran

e

rectale abso

rptio

n

sang

Cinétique d’absorption

Cinétique de libération ou mise à disposition du PA

Masse +/- visqueuse

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4. Applications: 4.2. la voie rectale

Facteurs influençant la mise à disposition des médicaments

administrés par la voie rectale :

Destruction de la forme galénique: en fonction de l’excipient

Excipient fondant dans le rectum: ramollissement, fusion

puis liquéfaction du suppositoire,

Excipient hydrosoluble: la vitesse de destruction sera

proportionnelle à la solubilité et à la vitesse de dissolution de

l’excipient dans le liquide du rectum.

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4. Applications: 4.2. la voie rectale

Facteurs influençant la mise à disposition des médicaments

administrés par la voie rectale :

Transfert du PA dans le liquide rectal,

Etat de PA dans le suppositoire (dissous, en suspension),

Solubilité de PA (dans le liquide rectal),

Taille de particule de PA, coefficient de partage de PA dans la

masse grasse/fluide rectal,