cannabis, canabinoides e sociedade - enfam.jus.br©-alexandre... · sir isaiah berlin (1909-1997)...

Cannabis, Canabinoides e

Sociedade

José Alexandre S. Crippa, Prof. TitularSTJ, Brasília, 2017

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo

Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo

Potenciais Conflitos de Interesse

• Co-inventor (Mechoulam R, Crippa JA, Guimaraes FS, Zuardi AW, Hallak JE, Breuer A.) of the

patent “Fluorinated CBD compounds, compositions and uses thereof. Pub. No.:

WO/2014/108899. International Application No.: PCT/IL2014/050023”. Patente definitiva US no.

Reg. 62193296; 29/07/2015.

• Co-inventor : INPI em 19/08/2015 (BR1120150164927).

• USP fez Licenciamento da Patente US no. Reg. 62193296 para empresa Phytecs (Resolução

USP No. 15.1.130002.1.1)

• Prati-Donaduzzi (Toledo, Brazil) agreement with USP: “Desenvolvimento de um produto

farmacêutico contendo canabidiol sintético e comprovação de sua segurança e eficácia

terapêutica na epilepsia, esquizofrenia, doença de Parkinson e transtornos de ansiedade”

• STI-Pharm (Brentwood, UK); BSPG (Sandwich, UK); THC-Pharm (Frankfurt, Germany); have

kindly supplied our studies with CBD (NO funding or grant)

3000 a.C 1000 a.C 19641910-1930 1989

História da Maconha como Medicamento

1992 1995

+ 100 canabinóides

Os componentes da planta Cannabis Sativa

CBD e THC: principais

canabinoides na planta

Canabis sativa com

estruturas similares

Isolamento, determinação

da estrutura química e

síntese. Y. Gaoni, Raphael

Mechoulam. J. Am. Chem.

Soc. 86, 1964: 1646.

Prof. Raphael Mechoulam

University of Jerusalem

Delta9THC

CBD

• Componente natural da planta Cannabis

• DESPROVIDO dos efeitos psicológicos típicos do 9-THC

• Evidência para efeitos:

Anti-inflamatório

Analgésico

Hipnótico e sedativo

Anticonvulsivante

Antipsicótico

Neuro-protetor

Ansiolítico

Outros

Canabidiol - CBD

• Antagoniza o 9-THC quando ambos compostos são administrados concomitantemente

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Efeitos Maconha ANSIEDADE PSICOSE

Esco

reInteração THC x CBD

THC

THC + CBD

Prof. Antonio Zuardi

Universidade de São Paulo

Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.

O CBD pode ser Ansiolítico ou Antipsicótico

isoladamente?

Blind

Open

0

10

20

30

40

50

60

-3 0 6 13 20 27 30 34 41 48 55

Days

BPRS

CBD HALOPERIDOL

PLB CANABIDIOL PLB OLANZAPINE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

WEEKS

responsive to

olanzapine

Responsive to:

Clozapine

Non-responsive to

clozapine

BPRS

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Canabidiol (CBD) e Esquizofrenia

Canabidiol (CBD) e Ansiedade

O Canabidiol apresenta efeitos

ansiolíticos, sem causar

dependência ou tolerância

Bhattacharyya et al. , 2009

Efeitos opostos do 9-THC

e CBD no funcionamento cerebral humano

Bhattacharyya et al. Neuropsychopharmacology

2009a,2009b, 2010, Fusar-Poli AGP 2010.

Síndrome de Abstinência de Maconha

Doença de

ParkinsonUFSCar

PSYCHOTIC SYMPTOMS

CBD

Doença de Parkinson

Psicose

Doença de ParkinsonTranstorno Comportamental

do sono REM

CBD e Epilepsia

Primeira evidência de efeito próprio do CBD

Prof. Elisaldo Carlini

Escola Paulista de

Medicina

Canabidiol e Epilepsia

Latência SE aumentada (1) e (2) diminuição das crises

Densidade de Células e Número de degeneração celular

Prof. João Pereira Leite

FMRP-USP

DoVal-da Silva, R.A e col., 2017

2009

“Ninguém mais fez outro

trabalho clínico com o

Canabidiol na Epilepsia e eu

gostaria de saber o por quê”

Canabidiol (CBD) e Epilepsia (CDKL5)

A Reclassificação do Canabidiol (CBD)

Sativex (CBD + THC)

Canabinoides Medicinais

Dronabinol (Marinol)

Derivados Fluorados do Canabidiol

Mechoulam et al., PlosOne, 2016

Uso Recreativo da Maconha

• Nº sujeitos – 50.087

• Período de avaliação – 35 anos

• Controlado:

- diagnóstico

- variáveis confundidoras:

- outras drogas; QI; fatores de risco;

integração social e outros

Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia

Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento

posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

%

% esquizofrenia

0 1 2-4 11-505-10 >50

Uso de Cannabis no alistamento

Manrique-Garcia e col., 2011

(Gradiente Biológico)

Maconha e Alterações no Cérebro

Núcleo Caudado

Amigdala

Maconha e Alterações no Cérebro

“O uso crônico e de longo prazo de maconha

pode exercer efeitos tóxicos no funcionamento

e na estrutura de várias áreas cerebrais…

....Isto é mais evidente no cérebro em

desenvolvimento, ou seja, entre jovens e

adolescentes”

Razão THC/CBD em amostras de Maconha:

Menos Neuroproteção e Mais Neurotoxidade

Psicose (2016)

Prejuízo na Direção (2016)

Efeito Neurotóxico (2013)

Memória (2015)

ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016

Hipocrisia

Cura

Saúde

Atitude

Consciência

Legal

Preconceito

Inofencivo

Medicina

Moderno

Paz

Democracia

551-479 a.C

Confúcio

“Quando as palavras

perdem o seu significado,

as pessoas perdem a sua

liberdade”

“Ao dar nome às coisas, o ser

humano se apropria delas”

Dois Conceitos de Liberdade

Liberdade negativa, ou ausência de

impedimentos à ação do indivíduo

Sir Isaiah Berlin(1909-1997)

Liberdade positiva, ou presença de

condições para que os indivíduos ajam

de modo a compreender as suas ações

Linha do tempo : Maconha

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Transtornos

relacionados

ao uso

Consumo Nível de THC Percepção

"SEM RISCO"

Po

rcen

tage

m20022012

Trans. Relacionados

ao Uso

2x

2.3x

2x

2.1x

Percepção que o

uso Regular é

“SEM RISCO”

Nível de THCConsumo

(último Ano)

1 1 2 3

2) ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016

1) Blanco et al., JAMA Psych, 2016

3) Okaneku et al. Clin Tox, 2015

Não faz mal? Então eu uso...

2) Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, et al. Monitoring the Future: national survey results on drug use, 1975-2013 — overview, key f indings on adolescent drug use.

Ann Arbor: Institute for Social Research, University of Michigan, 2014 (http://monitoringthefuture.org/pubs/monographs/tf-overview2013.pdf ).

% U

son

o ú

ltim

oan

o

5

15

25

Tabaco Maconha

2011

2014

Idade 13-17 anos

N=11.000

1) http://g1.globo.com/mundo/noticia/2014/12/consumo-de-maconha-supera-o-de-tabaco-entre-estudantes-uruguaios.html

Gladys Kessler

2006

O Cientista e a Jararaca

Sérgio Henrique Ferreira

FMRP/USP

Bothrops jararaca

FPB

(Fator Potenciador da

Bradicinina)

Captopril

Centro de Pesquisa em Canabinoides – FMRP-USP

• Mais estudos controlados de longo-prazo, com formas e

associações purificadas de canabinóides medicinais nos diferentes

diagnósticos

• Necessário fornecer prevenção e informação clara, sincera e

baseada em evidências científicas sobre possíves complicações

•A desinformação deve ser repelida

Conclusões

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo, Brasil

jcrippa@fmrp.usp.br

“Alguma coisa precisa ser feita.`…De alguma maneira, deve-se evitar que a informação dosriscos do consumo da maconha seja obscurecida pelosargumentos para sua legalização ou de suas qualidadesmedicinais”.

0

10

20

30

40

50

60

Transtornos relacionados ao uso

Consumo Nível de THC Contra Legalização Percepção"SEM RISCO"

Po

rce

nta

gem

Linha do tempo : Maconha2002

2012

Favor

Legalização

Nível de THCConsumo

(último Ano)

Trans. Relacionados

ao Uso

Percepção do

uso Regular:

SEM RISCO

Outras Complicações

Alterações cognitivas

Problemas cardíacos

Distúrbios respiratórios

Alterações imunológicas

Problemas no sistema reprodutor

Maconha e direção; entre outras

Linha do tempo : Maconha

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Transtornos

relacionados

ao uso

Consumo Nível de THC Percepção

"SEM RISCO"

Po

rcen

tage

m20022012

Trans. Relacionados

ao Uso

Maconha: seus efeitos e a percepção pública de inocuidade

Prof. Dr. José Alexandre S. CrippaCREMESP, São Paulo, 2016

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo

A maconha de antes não é mais como a maconha de hoje:

A potência do THC

ElSohly et al. Biological Psychiatry, 2016

Cannabis Potency Over the Last 2 Decades in U.S

Interaction THC x CBD

Healthy Volunteers

Zuardi e col., 1982 - Psychopharmacology76 (3):245-250.

Could CBD be

anxiolytic or

antipsychotic

by itself?

Prof. Antonio Zuardi

University of São Paulo

“O crack Consome” - Agência Talent para a

ONG Parceria Contra as Drogas

'Stoner Sloth' - anti-marijuana

campaign Saatchi & Saatchi

Transformar Ciência em Informação!

CBD does not reduce locomotion

induced by cocaine (10 mg/kg)CBD reduces seizures induced by

cocaine (75 mg/kg)

CBD no Uso de Cocaína

Prof. Fabrício Moreira

UFMG

Efeitos Centrais do CBD

Voluntários Saudáveis Transtorno de Ansiedade Social

CBD reduziu rCBF no giro

parahipocampal esquerdo

CBD aumentou rCBF no giro

parahipocampal esquerdo

Os Canários da Mina de Carvão

Canary in the coal mine

Uruguai

Estados Unidos

Ainda Sobre Liberdade…

Sir Isaiah Berlin(1909-1997)

“A liberdade dos lobos é a morte dos carneiros”

Anvisa (04/04/2014)

“Medicamentos sem registro no Brasil

podem ser importados por pessoa física...

...Esse procedimento também é possível

em relação a medicamentos classificados

como substância de uso proscrito”

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/anvisa+portal/anvisa/sala+de+imprensa/menu++noticias+anos/2013+noticias/importacao+de+me

dicamentos+sem+registro+no+brasil

O efeito benéfico dos canabinoides NÃO pode ser usado como justificativa para a legalização

da maconha para fins recreativos

Nora Volkow

NIDA/USASir Robin Murray

King’s College

Cyril D’Souza

Yale/USA

"I enjoy smoking cannabis and see no harm in it."

“If everyone smoked weed, the world would be a better place."

Jenifer Anison

Nadia Solowij

Sidney/Australia

“Cannabis is much, much safer and it’s the coolest thing I’ve ever done.”

X

Quem você gostaria de ouvir falar sobre maconha?

Bono Vox Kirsten Dunst

Scarlett Johansson

“If you can’t read between the lines, I’m smoking weed and enjoying it.”

Qualidade de Evidência Científica

Pesquisa Animal/ Estudos In Vitro

Opinião de Experts

Série de Casos/Relato de Caso

Estudos de Coorte

Ensaios Clínicos Randomizados

Estudos Caso-Controle

RevisõesSistemáticas

MetaAnálises

Efeito Neurotóxico (2013) Memória (2015)

Estrutura Cerebral e Cognição

Ansiedade (2015)Depressão (2014) Mania (2015)

Ansiedade e Humor

Psicose (2011)

Psicose (2016)

Psicose (2012)

Psicose

A idade de início de ESQUIZ reduziu (entre 2,7 a 6 anos)

O risco para PSICOSE > 2X com o USO e 4X com o USO REGULAR

Gravidez/Neonato (2015)Carga Global (2013)

Câncer de Testículo (2015) Prejuízo na Direção (2016)

Outras Complicações

23.624

Onde a Ciência Busca Informação?

24.500.000

Maconha faz mal?“Depois de mais de um século de pesquisas, a resposta mais honesta é:faz, mas muito pouco e só para casos extremos. O uso moderado não faz mal.”

QUALIDADE DA

EVIDÊNCIA

27 de abril de 2014

Outras Indicações• Diabete

• Esclerose Múltipla

• Depressão

• Alzheimer

• Artrite Reumatóide

• Neuroblastoma

• Distúrbios do sono

• Entre outras condições

Gladys Kessler

2006

2006

World Trade Center/NY

11 de Setembro de 2001 07 de Agosto de 1974

Canabidiol e Epilepsia

Canabidiol (CBD) e Epilepsia

Novos Usuários de Drogas

CBD reduced rCBF in the left

parahippocampal gyrus

TIPS, 2009

Phytocannabinoid with

a wide-range

therapeutic potential

• Nº sujeitos – 50.087

• Período de avaliação – 35 anos

• Controlado:

- diagnóstico

- variáveis confundidoras:

- outras drogas; QI; fatores de risco;

integração social e outros

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

%

% esquizofrenia

0 1 2-4 11-505-10 >50

Uso de Cannabis no alistamento

Manrique-Garcia e col., 2011

Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia

Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento

posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)

Prejuízo Cognitivo1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anosFuncionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anosComparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anosControle das variáveis:- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste- Outras drogas, álcool e tabaco- Presença de esquizofrenia- Anos de educação

Mu

da

nça

no

QI

Pelo menos 3 diagnósticos no período

*

Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-E2564

“Ao dar nome às coisas, o

ser humano se apropria

delas”

“…highlighting the importance of substance

abuse prevention programs for youth”.

The results of this study confirm the need

for a renewed public health warnings about

the potential for cannabis use to bring on

psychotic illness.

The results suggest that the association

between cannabis use and earlier onset of

psychosis is robust and is not the result

either of tobacco smoking

by cannabis using patients or the other

potentially confounding factors

“Alguma coisa precisa ser feita.A crescente aceitação do uso da maconha não iráreverter os seus perigos. De alguma maneira, deve-seevitar que a informação dos riscos do consumo damaconha seja obscurecida pelos argumentosnebulosos da legalização ou de suas qualidadesmedicinais”.

Psicose (2016)

• Nº sujeitos – 50.087

• Período de avaliação – 35 anos

• Controlado:

- diagnóstico

- variáveis confundidoras:

- outras drogas; QI; fatores de risco;

integração social e outros

Estudo Sueco – Maconha e Esquizofrenia

Associação entre o uso frequente da MACONHA e o desenvolvimento

posterior de esquizofrenia (OR = 3,7)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

%

% esquizofrenia

0 1 2-4 11-505-10 >50

Uso de Cannabis no alistamento

Manrique-Garcia e col., 2011

(Gradiente Biológico)

Qual o impacto dessa relação ?Uso de

Cannabis

% de psicose

Nunca usaram 0,6

Fizeram uso 1,4

Zammit e col., 2002

Maconha e EsquizofreniaEstudos Prospectivos

• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância

• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)

• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade

• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade

Arseneault et al 2002

3.12

1.42

Odds

ratio

5

3

1

2

4

Uso aos

15 anos

Uso aos

18 anos

Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos

Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia

DESEMPENHO ESCOLAR- Efeito agudo sugere que pode interferir

- Campo de estudo com muitas variáveis de confusão

ESTUDO NA NOVA ZELÂNDIA

-1265 crianças acompanhadas do nascimento – 18 anos

-Frequência de uso de maconha dos 15 aos 16 anos

-comparado com

-Aprovação no Exame Nacional Certificação Escolar

-(abandono da escola sem qualificação formal antes dos 18 anos)

-Porcentagem corrigida por variáveis de confusão relativas ao:

funcionamento familiar

funcionamento social

fatores individuais

relacionamento com familiares e amigos

% de abandono da escola sem

qualificação

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Frequencia de uso 15-16 anos

Não usou 1-9 vezes >10 vezes

Fergusson & Horwood, 1997 (Addiction 92 (3): 279-296

PREJUÍZO COGNITIVO

1037 crianças nascidas na Nova Zelândia 1972-1973)

Dependência de Cannabis avaliadas aos 18, 21, 26, 32 e 38 anos

Funcionamento Neuropsicológico avaliado aos 13 e 38 anos

Comparado a diferença no Quociente de inteligência (QI) - 13 e 38 anos

Controle das variáveis:

- Uso de Cannabis 24 horas antes do teste

- Outras drogas, álcool e tabaco

- Presença de esquizofrenia

- Anos de educação

Mu

da

nça

no

QI

Pelo menos 3 diagnósticos no período

*

Meier et al., 2012 (Proc Natl Acad Sci U S A;109(40): E2657-

E2564

• Nº sujeitos – 50.087

• Período de avaliação-35 anos

• Controlado com relação:

- ao diagnóstico

- à variáveis confundidoras:

outras drogas,

QI,

fatores de risco,

integração social e outros.

Associação entre o uso frequente da Cannabis e o desenvolvimento posterior de esquizofrenia (OR = 3,7) .

ESTUDO SUECO

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

%

% esquizofrenia

0 1 2-4 11-505-10 >50

Uso de Cannabis no alistamento

Manrique-Garcia e col., 2011

RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA

Dependência

67,5

20,9 22,7

8,9

Lopes-Quintero et al., 2011. Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)

O início na adolescência aumenta o

risco de dependência em 2 a 4vezes

Chen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)

Estudo epidemiológico nacional EUA

43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV

Uma com Dependência, a chancede continuar com Dependência éIGUAL entre todas estas drogas

ESTUDO NEOZELANDÊS

• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância

• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)

• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade

• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade

Arseneault et al

2002

3.12

1.42

Odds

ratio

5

3

1

2

4

Uso aos

15 anos

Uso aos

18 anos

Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos

RELAÇÃO COM ESQUIZOFRENIA

DEPENDÊNCIA

67,5

20,9 22,7

8,9

Lopes-Quintero et al., 2011 (Drug and Alcohol Dependence 115: 120-130)

O início na adolescência

aumenta o risco de dependência

nos primeiros 2 anos em 2 a 4 vezesChen et al., 2009 (Addict Behav;34:319-22)

Síndrome de Abstinência(evidências desde 2003)

Sintomas mais frequentes:

•Ansiedade

•Irritabilidade

•Insônia

•Tristeza (mal estar indefinido)Gorelick et al., 2012(Drug and Alcohol Dependence 123: 141-7)

Estudo epidemiológico nacional EUA

43.093 entrevistados- Diagnóstico DSM-IV

Epidemiologia

Gage et al Biol Psych (2016)

Fatores de risco ambientais e pessoais podem induzir diferentes sensibilidades psicose em termos do uso da canabis:

Childhood Trauma1,2

1. Houston et al (2008)2. Harley et al (2009)3. Henquet ey al, (2009)4. Andreasson et al (1987

Urban rearing 3 Predisposed to psychosis at

baseline4

Epidemiologia

Marconi et al (2016)

Trends in the prevalence of “cannabis use in the last year” among young adults. Annual

Report, 2009.

Apesar do aumento na prevalência do uso de canabis nas últimas três Décadas, a incidência de ESQUIZ não aumentou na mesma proporção

Por outro lado, a idade de início de ESQUIZ reduziu no mesmo período (2,7 a 6 anos)

Epidemiologia - Dúvidas

MacLaren et al (2009)

Nenhuma menção ef. adversos

Nenhum artigo como referencia

Nada sobre medidas preventivas/terapeuticas

Uso e direção

Transparência

Impacto sobre outros países da região

Maconha no Uruguai

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Estatais Ministério da Saúde

Val

ore

s e

m R

eai

sVerba publicitária Federal (2013)

Outros

Correios

Petrobras

Caixa

BB

R$1,6 Bi

Patrocínio

Qual o preço do teu desejo?

www.perfectprice.io/blog/the-united-states-of-

marijuana-the-most-expensive-and-cheapest-cities-to-

buy-legal-marijuanahttp://gerencialpublico.cmb.gov.br/PRECOS_PHILIP_MORRIS.html

www.mass.gov/dor/docs/dor/cigarette/.../minimum-pricelist.pdf

http://www.numbeo.com/cost-of-living/city_price_rankings

Zanelatia et al, 2010

CBD (30 mg/kg) reduced the immobility time and increased BDNF levels in the FST

similarly to the prototype antidepressant imipramine

Immobility time

BDNF levels

Hipocrisia

Cura

Atitude

Consciência

Legal

Preconceito

Inofencivo

Medicina

Liberdade

Moderno

Paz

Democracia

• Crianças foram estudadas regularmente desde a infância

• Sintomas psicóticos examinados aos 11 anos de idade (antes do início do uso de maconha)

• Informação do uso de maconha foi obtida aos 15 e 18 anos de idade

• Sintomas psiquiátricos foram aferidos aos 26 anos de idade

Arseneault et al 2002

3.12

1.42

Odds

ratio

5

3

1

2

4

Uso aos

15 anos

Uso aos

18 anos

Controlado para sintomas psicótico aos 11 anos

Estudo Neozelandês – Maconha e Esquizofrenia

Nova Zelândia

Total absence of convulsive crises and

self-reported subjective improvement

No reduction in convulsive crises and

no self-reported subjective improvement

Only self-reported subjective improvement

Absence of generalization of crises and

self-reported subjective improvement

0

1

2

3

Baseline

End point

PLACEBO CANNABIDIOL

15 secondary generalized

epilepsy with temporal

focus, resistant to

treatment.

2 independent groups:-

Placebo x CBD (200-

300)

Administered for as long

as 4 ½ months.

CBD e Epilepsia