carcinogen es is
Post on 27-Dec-2015
13 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Karsinogenesis
Overview - Carcinogenesis
Defenisi Neoplasia
Hipotesis tentang asal Neoplasia
Penyebab Neoplasia
Kata kunci :
Oncogenesis: Patogenesis dari neoplasma
Carcinogenesis: Patogenesis dari cancer
Carcinogen : agen penyebab cancer.
Oncogen : agen penyebab neoplasma
Mutagen : agen penyebab mutasi.
Oncogenes : gen penyebab cancer
p-onc, v-onc, c-onc Proto/viral/cell – penamaan oncogen.
Karsinogenesis – Neoplasia
Neoplasia – dari bahasa Latin pertumbuhan baru (new growth)
Cancer – ‘crab’
Siklus sel dikontrol oleh gen
Gen mengontrol pembelahan sel dengan melalui sitokin
Sitokin merupakan hasil ekspresi gen
Karsinogenesis - OverviewNeoplasia adalah suatu pertumbuhan dan multipikasi sel yang abnormal yang dicirikan oleh : Pada tingkat seluler
Proliferasi seluler yang berlebihan Pertumbuhan yang tidak terkoordinasi Infiltrasi ke jaringan sekitarnya
Pada tingkat molekul Kelainan gen pengatur pertumbuhan Terjadi dalam suatu proses yang bertingkat (multistep)
Dasar Molekular Karsinogenesis
Gen mengontrol pembelahan sel dengan sitokin
4 klas gen pengatur1. Promotor Proto-oncogen
2. Inhibitor gen supresor Cancer p53
3. Gen pengatur Apoptosis (kematian sel terkontrol/normal)
4. Gen perbaikan DNA (DNA repair genes)
Kerusakan genetik yang bersifat Non-lethal mendasari
KarsinogenesisHilang/rusaknya gen suppressor
Duplikasi gen promotor
Hilang/rusaknya gen Apoptosis
Hilang/rusaknya DNA repair genes.
Karsinogenesis – Overview
Hipotesis asal Neoplasia1. Oncogen dan gen Suppresor tumor
2. Hipotesis oncogen Virus (Viral Oncogene Hypothesis)
3. Epigenetic Hypothesis
4. Kegagalan sistem immun Agen penyebab Neoplasia
Carcinogenesis Hipotesis asal Neoplasia
Asal Neoplasia – 2 tipe umum Monoclonal
Perubahan awal “neoplastik” hanya mengenai 1 sel
Field originkarsinogen mempangaruhi sejumlah besar sel
sehingga sel-sel tersebut mempunyai potensi menjadi sel kanker
Carcinogenesis Hipotesis asal Neoplasia
Multiple proses dan Multiple Faktor Knudson mempunyai hipotesis, bahwa
carcinogenesis membutuhkan 2 proses Proses I (1st event) inisiasi
Carcinogen = inisiator Proses 2 (2nd event) promosi
Agen = promoter Proses Multiple - 5 proses /langkah atau lebih
Setiap proses menghasilkan suatu perubahan dalam genom-nya yang kemudian ditransmisikan (diwariskan) ke keturunannya (ie. clone)
Lag period Waktu antara exposure (proses pertama) dan munculnya
gejala klinis kanker Sel yang mengalami karsinogenesis tidak memperlihatkan
abnormalitas selama fase ini
PENYEBAB Neoplasia
Penyebab dari lingkungan: (Carcinogen)
Senyawa kimia VirusRadiasi
Penyebab keturunan (Herediter) defek/kelainan Genetik
Kombinasi umumnya
Defek/kelainan yang tidak diketahui
Agen penyebab Neoplasma
Carcinogen suatu senyawa yang diketahui sbg penyebab kanker atau menimbulkan kerentanan terjadinya kanker pada manusia atau hewan Penyebab sebagian besar kanker tidak
diketahuiSebagian besar kanker, kemungkinan
penyebabnya bersifat multifaktorial Agen karsinogenik yang diketahui
mempengaruhi sejumlah kecil kasus Agen dari lingkungan yang belum
teridentifikasi berperan pada kejadian 95% kanker
Karsinogenesis
Karsinogenesis Agen penyebab Neoplasma
1. Karsinogenesis kimiawi Tipe
Proximate atau direct-acting : pengaruh bersifat lokal, tanpa perubahan metabolik
Indirect acting : bersifat carcinogenik hanyalah dimetabolisme menjadi kompenen aktif ( (procarcinogen ultimate carcinogen)
Karsinogenesis kimiawi
Direct Acting Carcinogens:Alkylating Agents: Cyclophosphamide
Procarcinogenes (perlu diaktifkan)Polycyclinc hydrocarbons – BenzpyreneAromatic amines, dyes - BenzidineNatural products: AflotoxinLain-lain: Vinyl chloride, turpentine etc.
Carcinogenesis Agen penyebab Neoplasma
Model carcinogenesis Meninduksi perubahan pada DNA – mis. Base alkylation,
deletion, breakage, cross-linkage Mekanisme Epigenetik Kerja Sinergistik dengan virus Promoter bagi kersinogen lain
Kesulitan dalam mengindentifikasi carcinogen Senyawa kimia dari industri, pertanian dan dari rumah
tangga dalam kadar rendah Terekspose/terpapar oleh sejumlah besar senyawa kimia
selama hidupnya penderita Fase lag phase panjang
Karsinogenesis kimiawi
Inisiasi Kerusakan DNA, misalnya krn
Benzpyrene
Promosi Perubahan Histologik mis –
krn Terpentine (co-carcinogen)
Transformasi Malignan: Pembentukan tumor dapat
diindra kerusakan lebih lanjut DNA.
Agen penyebab Neoplasma
2. Onkogenesis RadiasiTipe Onkogenesis Radiasi
UltravioletX-rayRadioisotopNuclear Fallout
Model oncogenesisDirect effect pada DNAMengaktifkan oncogen seluler
Agen penyebab Neoplasma
Radiasi UVRadiasi UV berhubungan dengan kanker kulit
squamous CA, basal cell CA, malignant melanomaKulit terang dan usia tua lebih rentan Sinar UV diyakini menginduksi cross-linkages
antara molekul DNA molecules dan agen carsinogen ketika mekanisme perbaikan DNA tidak berjalan efisien
Agen penyebab Neoplasma
Radiasi X-rayPada penggunaan awal X-rays
menyebabkan kanker kulit, leukemia dan papillary thyroid CA
Radiotherapy menyebabkan raditation-induced malignancy, 10-30 tahun kemudian biasanya sarcomas
Sinar X Diagnostic tidak meningkatkan kejadian leukemia pada fetus
Radiation Carcinogenesis:
Ionizing radiation disjunction random fusion mutasi
Pekerja X Ray Leukemia
Radio-isotopes Thyroid carcinoma
Atomic explosion kanker kulit, Leukemia
Mutasi
Neoplasia
Agen penyebab Neoplasma
RadioisotopOsteosarcoma sering ditemukan pada pekerja
pabrik yang menggunakan radium (radium-containing paints)
Pekerja tambang mineral Radioactive kanker paru
Thorium meningkatkan resiko kanker hati– hepatocellular, angiosarcoma, cholangiocarcinoma
Radioactive iodine meningkatkan resiko kanker 15-25 tahun kemudian
Agen penyebab Neoplasma
Nuclear FalloutHiroshima, Nagasaki (atomic blasts)Marshall islands (atmospheric testing of nuclear
divide containing radioactive iodine)Chernobyl, 1986
Agen penyebab Neoplasma
3. Oncogenesis ViralTipe
Virus RNA OncogenicVirus DNA Oncogenic
Model OncogenesisRNA Virus DNA Virus
Agen penyebab Neoplasma
Deteksi genom viral Identifikasi spesifik asam nukleat virus dengan
dengan teknik hibridisasi dengan probe DNA/RNA Recognisi virus-specific antigens pada sel yang
terinfeksi Deteksi virus-specific mRNA
Viral Oncogenesis:
Insersi asam nukleat viral mutasi
Perubahan pada Oncogenes, cancer suppressor genes dan genes regulating DNA repair menghasilkan kehilangan regulasi pada pembelahan sel Carcinogenesis.
Nobel Laureates – Varmus and Bishop v-fes, v-sis proto-oncogenes.v-sis sis PDGF Brain tumours.
Viral Oncogenesis:
Human Papilloma Virus Neoplasma Cervical (leher rahim) warts,
papilloma, ca cx
Epstein-Barr virus Burkitts Lymphoma, Nasopharyngeal ca.
Hepatitis B & C virusHepatocellular carcinoma.
Agen penyebab Neoplasma
4. Oncogenesis NutrisiYang diduga kuat punya keterkaitan
Diet rendah serat dan canker kolon Diet tinggi lemak dan kanker payudaraDaun tembakau dengan kanker mulut
Agen Protektif antioxidant Beta-caroteneVitamin C, ESelenium
Agen penyebab Neoplasma
5. Hormonal OncogenesisTipe
Induksi Neoplasma oleh HormonNeoplasma yang tergantung hormon
Hormon yang menginduksi NeoplasmaEstrogen Ca payudaraDiethylstilbestrol (DES) Ca vagina dan rahim
Agen penyebab Neoplasma
Neoplasma yang tergantung Hormonal Neoplasm tidak disebabkan oleh hormon,
tetapi pertumbuhannya tergantung pada hormon
Sel Neoplastik mempunyai reseptor untuk hormon tersebut
Contoh : CaProstat Ca payudara Ca Tiroid
Agen penyebab Neoplasma
6. Oncogenesis Genetic (keturunan)Tipe
Pewarisan Mendelian Pewarisan Poligenic Berhubungan dengan penyakit keturunan
Pewarisan MendelianDominantRecessive
Agen penyebab Neoplasma
Contoh : Retinoblastoma Tumor Wilm Lainya:
Neurofibromatosis (type 1 von Recklinghausen’s disease)
Multiple endocrine adenomatosis (MEN) Familial polyposis coli Nevoid basal cell carcinoma syndrome
Agen penyebab Neoplasma
Pewarisan Poligenik Ca payudara Ca kolon
Agen penyebab Neoplasma
Berhubungan dengan penyakit keturunanBanyak penyakit keturunan yang berkaitan
dengan resiko neoplasiaTipe :
Sindrom dicirikan oleh peningkatan chromosomal fragility
Sindrom immunodefisiensi
Penyebab Hereditas /Oncogenesis Genetic (keturunan) :
Berhubungan dengan gen abnormal yang diwariskan.
FAP – gene C5, polyposis Adenocarcinoma colon
Retinoblastoma – Rb gene – (C13)
Neuroblastoma – (C17)
Trisomy 21 – Down’s syndrome – Leukemia pada infant.
Dasar Molekular Neoplasia:
Proto-oncogene
Oncogene
V-Onc
Other
Heredity
Radiation
Chemica
l
Proses Multi-stepInisiasi Tumor dan progresi dihasilkan dari akumulasi mutasi DNA
Beberapa ciri neoplasma (ganas) dihasilkan dari defek genetik yang multipel.
Step Inisitial bersifat reversible (mis. dysplasia), tetapi transformasi malignan akhir bersifat irreversible.
Teori Multi-step
Stage of initiation
Latent stage
Stage of promotion
Stage of malignant transformation
Path
ogen
esis Paparan faktor lingkungan,
kimiawi, radiasi, virus
Perubahan pada Genom sel somatik
Activation of growth promoting oncogenes
Inactivation of cancer supressor genes
Expression all altered gene products and loss of regular gene products
MALIGNANT NEOPLSM
Faktor Genetic
Neoplastic Conversion Chemical Carcinogen Progression
-DNA Reactive Promotion
-Epigenetic effect
-DNA methylation
-Histone deacetylation Neoplastic cell
Genetic and epigenetic Levels
DNA alteration NeoplasticDevelopment
Six hallmarks of cancer. Most cancer cells
acquire these propertiesduring their development,
typically by mutations in the relevant genes
Liver Metastasis
Liver Metastasis
top related