cas clinique ariane mallat alger, 10 janvier 2009
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Cas cliniqueCas clinique
Ariane MALLATAriane MALLAT
• Homme, 55 ans, diabète de type 2 depuis 10 ans traité par
metformine depuis 2 ans
• Alcool : 2 verres le week-end
• Hépatomégalie hyperéchogène à l’échographie
• TA : 14/9, IMC 30 kg/m2, périmètre abdominal = 102 cm
• ALAT : 2N, ASAT : N, GGT: 2 N,
• HbA1c : 6,2% sous traitement, Glycémie normale
• Triglycérides : 2 N, HDL cholestérol : 0,3g/l
• Sérologies virales B et C négatives, AAT absents
Cas clinique (1)Cas clinique (1)
Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ?
1. IMC=28
2. Périmètre abdominal : 102 cm
3. TA 14/9
4. Diabète
5. Baisse du HDL-cholestérol
Parmi les éléments suivants lesquels font partie du syndrome métabolique (SM) ?
1. IMC=28
2. Périmètre abdominal : 102 cm
3. TA 14/9
4. Diabète
5. Baisse du HDL-cholestérol
Syndrome métabolique (IDF 2006)
Obésité centrale Tour de taille Europe : H > 94 cm F > 80 cm USA : H > 102 cm, F > 88 cm Asie : H > 90 cm, F > 80 cm
+ au moins 2 éléments parmi 4
Tension artérielle Syst >130 ou diast >85Ou trt spécifique
Glycémie > 5,6 mmol/l (1,0g/l)Ou DT2
HDL-cholestérol H <1,03mmol/l (0,4 g/l)F < 1,29 mmol/l (0,5 g/l)
Triglycérides >1,7 mmol/l (1,5 g/l)Ou trt spécifique
Tissu adipeux (TA), tour de taille et IMCTissu adipeux (TA), tour de taille et IMC
• Vol du TA sous-cutané (N:85 à 90%) IMC
Explique 73 % de la variation de la graisse non abdominale chez les
hommes et 89 % chez les femmes
• Vol de la graisse intra-abdominale (N : 10 à 15%)
- Graisse rétropéritonéale (périrénale, péripancréatique,….)
- Tissu adipeux viscéral Tour de taille
Explique 55 % de la variation de la masse du TAV chez l’homme et 76 %
chez la femme
Janssen et al Am J Clin Nutr 2002 75: 683-8
En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic
d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?
1. OUI
2. NON
1. OUI
2. NON
En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic En cas d’obésité, peut-on écarter le diagnostic
d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?d’insulino-résistance si la glycémie est normale ?
Insulino-résistanceInsulino-résistance
Définition : réponse à l’insuline
• Normoglycémie au prix d’une hyperinsulinémie
• Intolérance au glucose ou diabète avec
hyperinsulinémie
HYPERINSULINEMIE au regard de la glycémie
Diagnostic de l’insulino-résistance
• Indice de HOMA (à jeûn)
- Insulinémie (µU/ml x glycémie (mmol/l) / 22.5
- IR si ≥ 3
• Test de tolérance au glucose, + fiable
- Dosage insuline et glycémie après charge en glucose (0, 30, 60, 90, 120
min)
- Belfiore : 2/((AUC insuline x AUC glucose) + 1)
Rôle du tissu adipeux viscéral dans la Rôle du tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie de la stéatopathie métaboliquephysiopathologie de la stéatopathie métabolique
Fonction endocrine
Réaction inflammatoire
Infiltration macrophagique
Production cytokines inflammatoires : IL, TNF, MCP-1
Adipokines : adiponectine
Cytokines inflammatoires
Inflammation
Régime hyperlipidique
Tissu adipeux viscéral
Cytokines inflammatoires
Inflammation
Régime hyperlipidique
Tissu adipeux viscéral
Insulino-résistance
Insulino-résistance
Cytokines inflammatoires
AG libresInflammation
Régime hyperlipidique
lipolyse
Synthèse
Stéatose
Tissu adipeux viscéral
Insulino-résistance
Cytokines inflammatoires
AG libresInflammation
Régime hyperlipidique
lipolyse
Synthèse
Stéatose
Tissu adipeux viscéral
Insulino-résistance
Inflammation
Lipotoxicité
Apoptose hépatocytes
Inflammation hépatique
Fibrogenèse
Stéatohépatite dysmétabolique
Que proposez-vous à ce patient ?Que proposez-vous à ce patient ?
1. PBH
2. Biomarqueur : NASH test, Fibromètre stéatopathie
3. Score
4. Fibroscan
Cas clinique (3)
PBH = gold standardPBH = gold standard
• Diagnostic
• Intérêt pronostic
PBH : stéatose isolée
• > 5% hépatocytes
• Grade
>5%, 5 – 33%, 33-66%, >66%
• si fibrose avancée
PBH : NASH = association
Stéatose
Ballonisationhépatocytaire
Inflammation lobulaire
± Fibrose périsinusoïdale
± Corps de Mallory
Variabilité de la PBH
• Discordances +++ballonisation, stéatose, fibrose (Ratziu, Gastroenterology)
• Evaluation stéatose
- Transaminases : faux négatifs ++
- Echographie : Cut-off : 30%
• Marqueurs de fibrose :
- Fibrotest
- Fibromètre Stéatopathie : glycémie, ASAT, ferritinémie, plaquettes, poids, âge.
AUROC fibrose significative: 0.994 (Calès, J hepatol 2009)
- Fibroscan (De Ledinghen, AASLD 2009)
EpidémiologieEpidémiologie
• Prévalence stéatose/NASH en Europe
Globale : 14 à 24%
Obèses : 36 à 78%
Diabétiques ou hyperglycémiques : 43-62%
Prévalence NASH globale : 2 à 7 %
• Prévalence stéatopathie USA : 25à 30%
NASH : 8%
Cirrhose: 2%
Pronostic
Stéatose N=49
Stéatose + inflam lobul
N=10
Stéatose + nécrose
N=19
Fibrose N=54
Cirrhose 2 (4) 0 (0) 4 (21) 14 (26)
Décès 16 (33) 3 (30) 5 (26) 24 (44)
Décès/Foie 1 (2) 0 (0) 1 (5) 7 (31)
Matteoni CA Gastroenterology 1999
Stéatose métabolique isolée : survieStéatose métabolique isolée : survie
Dam Larsen et al, Gut 2004
Réduction de l’espérance de vie Réduction de l’espérance de vie NAFLD vs population généraleNAFLD vs population générale
Adams, Gastroenterology 2005
Facteurs prédictifs Facteurs prédictifs
AgeAgeDiabèteDiabèteCirrhoseCirrhoseFoie = 3e cause Foie = 3e cause
de décèsde décèsIncidence Incidence faible: 1,3%faible: 1,3%
N=420N=420
• Résultats discordants• Augmentation modérée des décès toutes
causes confondues • Faible risque de décès lié au foie• Facteurs prédictifs de fibrose sévère :• IMC, âge, diabète, ALAT,
inflammation marquée, syndrome métabolique
Progression de la fibrose: revue de 10 Progression de la fibrose: revue de 10 études avec PBH séquentiellesétudes avec PBH séquentielles
Argo, J Hepatol 2009
- N=221- N=221- Délai moyen : 5.3 ans- Délai moyen : 5.3 ans
37.6%37.6%
21%21%
42%42%
Facteurs prédictifs indépendants de Facteurs prédictifs indépendants de progression de la fibroseprogression de la fibrose
Age et inflammationAge et inflammation
Argo, J Hepatol 2009
- 10 études avec - 10 études avec 2 PBH séquentielles2 PBH séquentielles- N=221- N=221- Délai moyen : 5.3 ans- Délai moyen : 5.3 ans
Quelle prise en charge proposez-vous ?
1. Régime
2. Exercice physique
3. Poursuivre la metformine en augmentant les doses
4. Substituer la metformine par la pioglitazone
5. Acide ursodésoxycholique
Quelle prise en charge proposez-vous ?
1. Régime
2. Exercice physique
3. Poursuivre la metformine en augmentant les doses
4. Substituer la metformine par la pioglitazone
5. Acide ursodésoxycholique
Prise en charge : modification prolongée Prise en charge : modification prolongée du mode de vie du mode de vie
Apports énergétiques
Dépensesénergétiques
Prise en charge nutritionnellePrise en charge nutritionnelle
• Idéalement
- Régime non restrictif
- Objectif : satiété et satisfaction
• Modifications qualitatives ++- Densité énergétique
- Lipides
- Apports glucidiques
- Protéines
- Alcool
- Fibres
LipidesLipides
• Faible pouvoir rassasiant
• Apport énergétiques élevés
• Palatabilité ++++
• Privilégier les lipides mono ou polyinsaturés (n3)
augmente insulino-sensibilité
Lipides: Impact des modifications d’apportLipides: Impact des modifications d’apport
Westerbacka J, J Clin Endocrinol Metab 2005
Stéatose (Spectroscopie) Insulinémie
Lipides : apports qualitatifsLipides : apports qualitatifs
Musso G, Hepatology 2003 Musso G, Am J Nutrition 2009
AGsaturés
AGPoly-insaturés
AGsaturés
AGPoly-insaturés
Enquête alimentaire sur les 7 derniers jours chez NASH non obèses vs témoins appariés sur l’IMC
N = 25 par groupe N = 32 par groupe
Supplémentation en AG- n-3 polyinsaturés
StéatoseN= 42
NASHN= 23
Apport AG n-3 polyinsaturés 1g/j 1 an 1,2g/j 1 an
Transaminases
Stéatose (imagerie)
Histologie ND Stéatose, inflammation, fibrose (6/7 PBH répétées)
Capanni, Alim Pharmacol Ther 2006 Tanaka, J Clin Gastroenterol 2008
Impact des sodas (apports en fructose)Impact des sodas (apports en fructose)
Enquête alimentaire chez 347 volontaires dont 31 % stéatopathie (échographie)
Facteurs prédictifs indépendants de stéatopathie après ajustement sur l’âge, l’IMC, et les apports caloriques totaux :
Boissons riches en sucrose
Zelber-Sagi, J Hepatol 2007
ProtéinesProtéines
• Effet rassasiant
• Préférer les protéines maigres ++++ (20 à 25 % des
apports énergétiques totaux)
AlcoolAlcool
Dunn Hepatology 2008 47 1947 – 54
• Data base NHANES III (11000 patients) :
Une consommation modérée de vin (10 g/j) est un
facteur prédictif indépendant de stéatopathie (ALT )
• Mais effet hyperphagiant, apports énergétiques
Activité physiqueActivité physique
• Recommander une activité physique intense plutôt que modérée et fréquente
• L’amélioration du syndrome métabolique est corrélée à la dépense énergétique nette
• Recommandations : 20 min x 3 par semaine
Association exercice-régime dans la NASH : Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisésessais randomisés
Lazo M,, Abstract 1132 actualisésPromrat K, Abstract 1111
Pas de modification significative
Évolution du poids
Évolution du taux d’ALAT
0 6 12-15
-10
-5
0
5
-0,2 %
-9,3 %
p = 0,003
Exercice-régime Contrôle
Mois
Cha
ngem
ent
de p
oids
(%
)
0 6 1220
Mois
40
60
80
100
ALA
T
p = 0,01
Exercice-régime Contrôle
-8,2 %
-0,1 %
-9-8-7-6-5-4-3-2-10
Exercice-régime
Contrôle
Evo
lutio
n du
poi
ds %
82
AASLD 2008
Promrat K, Abstract 1111
Stéatose
Lazo M, Abstract 1132
Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?Bénéfice à long terme en termes de morbidité et mortalité hépatiques ?
Score NAS
-3,02 %
-1,45 %
-3
-2
-1
0
Exercice-régime
Contrôle
%
0
1
2
3
4
5
6
Sco
re N
AS
p = 0,05
pré post pré post
3,5
4,9
2
4,4
ExerciceRégime
Contrôle
83
Association exercice-régime dans la NASH : Association exercice-régime dans la NASH : essais randomisésessais randomisés
Impact à long terme des modifications du style de Impact à long terme des modifications du style de vie : prévention du diabètevie : prévention du diabète
Knowler NEJM 2002 346 393-403
3200 non diabétiques insulino-résistants
Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?Effet prolongé de l’éducation thérapeutique ?
Education thérapeutique durant 6 ans. Impact à long terme ; n = 577 intolérants au glucose
Li Lancet 2008 371 1783 – 89
Limites de l’approche comportementaleLimites de l’approche comportementale
• Mauvaise compliance à long terme• Perte de poids modeste• Asthénie fréquente et co-morbidités
(arthrose, cardio-vasculaires) limitent l’aptitude à l’exercice physique
Traitement pharmacologique : quelles pistes?Traitement pharmacologique : quelles pistes?
Insulino-résistanceAtteinte hépatocytaire
Inflammation hépatique
Traitement pharmacologique : quelles pistes?Traitement pharmacologique : quelles pistes?
Insulino-résistanceAtteinte hépatocytaire
Inflammation hépatique?
Insulino-sensibilisateurs
• Glitazones• Anti-obésité• Metformine• Antagonistes CB1
Hépatoprotecteurs
• AUDC• Sartans• Vitamine E• AG poly-insaturés
?
OrlistatOrlistat
N
Essai Poids ALAT Imagerie Histologie
Harrison2004
10 Oui Oui Non
Zelber-Sagi2006
44 RCT Non Non Non Non
Hussein2007
14 Oui Oui Stéatose
Harrison2009
41 RCT Non Non Non
120mg x 3 pendant 6 mois
MetformineMetformine
Data discordantes sur petites séries
ALAT
Histo : globalement négative
Un grand essais US metformine vs Pio en cours
GlitazonesGlitazones
N
Essai Durée Steatose BallonisationInflammation
Fibrose
Sanyal2004
10 Pio30 mg
6 mois
Belfort2006
26 Pio45 mg
6 mois
Aithal2008
32 Rosi30 mg
1 an
Ratziu2008, 2009
32 Rosi8 mg
2 ans
Sanyal2009
80 Pio30 mg
2 ans
Essais contrôlés
Rechute à l’arrêtTolérance à long terme : prise de poids, fractures, insuffisance cardiaque
Efficacité de l’AUDC à fortes Efficacité de l’AUDC à fortes doses doses
• Effets anti-apoptotiques de l’AUDC• Etudes non contrôléeees à doses conventionnelle cotnradictoires • Critères inclusion : NASH confirmée histologiquement, ALAT > 50 UI/l
à l’inclusion• n= 126
EASL 2009 – Ratziu V., Paris, abstract 47 actualisé
M0 M12
DELURSAN® (28-35 mg/kg/j) n = 62
PLACEBO n = 64
Biopsie hépatique
Randomisation
Critères de jugement :• 1aire : ALAT• 2aires : marqueurs de fibrose, tolérance126
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