第六章 精神障碍治疗药 -...

第六章 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精

神分裂症药 Antischizophrenic drugs）

二、抗焦虑药 Antianxiety drugs

三、抗抑郁药 Antidepressant drugs

四、抗燥狂药 Antimanic drugs

一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神

分裂症药 Antischizophrenic drugs）

发展历史

• 早期，许多不恰当的药物治疗，如鸦片、 巴比妥类、和最近使用的胰岛素诱导的昏 迷。

• 1938年，电击休克治疗，控制癫痫发作， 也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用 电惊厥疗法。

• 1954年，FDA批准氯丙嗪Chlorpromazine 正式上市，第一个抗精神病药。

发展历史

• 1958年，发现氯氮平（非典型抗精神病 药）、氟哌啶醇

• 1963年，认识到多巴胺在精神分裂症中的 重要作用

• 1993年，FDA批准利培酮上市

• 1996年，FDA批准奥氮平上市

• 1997年，FDA批准富马酸喹硫平（思瑞康） 上市

脑内多巴胺系统功能亢进学说

（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）

抑制多巴胺神经系统的功能，是目前绝大多数 抗精神分裂症药物的基本作用机理。

• 经典的抗精神病药物：中枢多巴胺D2受体拮抗剂， 不良反应较突出（锥体外系副作用EPS、迟发性运 动障碍TD、中枢抑制、体位性低血压）。

• 非经典的抗精神病药物：多巴胺-5-HT受体拮抗剂 （SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统 作用更具有选择性，较少产生EPS 。

HO

HO

NH2

Dopamine

一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精

神分裂症药 Antischizophrenic drugs）

1. 吩噻嗪类 Phenothiazines

2. 噻吨类 Thioxanthenes

3. 丁酰苯类 Butyrophenones

4. 二苯丁基哌啶类

Diphenylbutylpiperidines

5. 苯酰胺类 Benzamides

6. 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类

Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines

1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药

1)、结构及作用

2)、构效关系

3)、体内代谢

4)、稳定性

5)、代表药物：盐酸氯丙嗪

1)、吩噻嗪类药物的结构及作用

由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药

异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物Phenothiazines

N

S

CH2CH2CH2R1

R210

987

6 5 43

21N

S

CH2CHN(CH3)2CH3

抗过敏、晕动症、止吐

药名 R1 R2 作用强度

氯丙嗪 Chlorpromazine

N(CH3 )2 Cl 1

乙酰丙嗪 Acetylpromazine

N(CH3 )2 COCH3 <1

三氟丙嗪 Triflupromazine

N(CH3 )2 CF3 4

奋乃静 Perphenazine

Cl 10

氟奋乃静 Fluphenazine CF3 50

N

S

CH2CH2CH2R1

R2

N N CH2CH2OH

N N CH2CH2OH

药名 R1 R2 作用强度

三氟拉嗪

TrifluoperazineCF3 13

硫乙拉嗪（吐立抗）

ThiethylperazineSC2 H5 －

甲硫达嗪

ThioridazineSCH3 ½-1

哌泊噻嗪

PipothiazineSO2 N(CH3 )2

美索达嗪

MesoridazineSOCH3

N

S

CH2CH2CH2R1

R2

N N CH3

N N CH3

N

CH3

N

CH3

N CH2CH2OH

2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）

①

吩噻嗪环上取代

• 2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低

• 2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正

比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH

• 2位含硫取代基主要用于止吐

N

S

CH2CH2CH2R1

R210

98

76 5 4

32

1

2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）

②

烷基侧链的改变

• 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特 征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失

• 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺 基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧 链的作用较强

N

S

CH2CH2CH2R1

R210

98

76 5 4

32

1

2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）

③

吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型

• 母核硫原子可用 -O-, -CH2 -, -CH=CH-, -CH2 CH2 -等取代

• 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

N

S

CH2CH2CH2R1

R210

98

76 5 4

32

1

①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应

②立体专属性：B区 > C区 > A区

③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需

R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

CBA

N

NCH3

CH2C

CH2N

X

S

H R

吩噻嗪类药物与受体的作用方式

④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直

• 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降

• 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度

• 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的 苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与 多巴胺部分重叠

⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

CBA

N

NCH3

CH2C

CH2N

X

S

H R

3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）

(CH2)3NCH3

OH

(CH2)3NH2(CH2)3NCH3

H

N

S

Cl

HO2SO

N

S

Cl

CH3O

N

S

Cl

HO

N

S

CH2CH2COOH

Cl

NH

S

Cl N

S

Cl

O

HO

N

S

Cl

O O

N

S

Cl

O

N

S

(CH2)3N(CH3)2

Cl

4)、吩噻嗪类药物的稳定性

• 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离

子有催化作用

• 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质

• 可致病人光化毒反应

hν

N

S

R

Cl

H2O

N

S

R

OH+ HCl

N

S

R

+ Cl

蛋白质过敏反应

H2O

hν

5)、代表药物

★盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride

①化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐 酸盐(N,N-Dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-

propanamine hydrochloride)②作用：吩噻嗪类抗精神病药

③稳定性：具有吩噻嗪结构，易氧化。

• 在空气或日光下放置，渐变为棕红色。加入抗氧 化剂可阻止其变色。

• 口服或注射给药，部分病人在日光强烈照射下发 生光化毒反应

S

N

N

Cl

CH3

CH3

HCl,

★奋乃静 Perphenazine

①化学名： 4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇

4-(3-(2-Chlorophenothiazin-10-yl)propyl)-1-piperazineethanol

②作用：抗精神病作用较氯丙嗪强6~8倍。

③稳定性：具有吩噻嗪结构，易氧化。

NN

N

SOH

Cl

④长效前药：利用侧链醇羟基与长链脂肪酸 成酯，改变药物的脂溶性，延长药物作用 时间，特别适合于拒绝服药、服药不合作 以及需要长期治疗的患者。

如氟奋乃静癸酸酯和氟奋乃静庚酸酯。

S

N

N

CF3

N CH2CH2OOCR

R= (CH2)5CH3

R= (CH2)8CH3

庚氟奋乃静

癸氟奋乃静

2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）

药名 R X

氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3 )2 Cl

氨砜噻吨 Thiothixene SO2 N(CH3 )2

氟哌噻吨 Flupenthixol CF3

珠氯噻醇 Zuclopenthixol Cl

S

CHCH2CH2R

X

N N CH3

N N CH2CH2OH

N N CH2CH2OH

2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（2）

几何异构体：

• 侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis- isomer），反之为E型（trans-isomer）

• 活性一般 cis > trans

S

CHCH2CH2R

X

代表药物▲ 氯普噻吨

Chlorprothixene（泰尔登）

①化学名：(Z)-N,N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）- 1-丙胺

②作用: 治疗伴有抑郁和焦虑症状的精神分裂症。

③稳定性：在紫外光或强碱性条件下双键分解，产生 2-氯噻吨及2-氯噻吨酮。

S

C

CHCH2CH2N

ClCH3CH3

S

C

CHCH2CH2N

ClCH3CH3

uv或强碱

S

Cl

+S

ClO

3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）

药名 R1 R2

氟哌啶醇 Haloperidol OH

溴哌利多 Bromoperidol OH

三氟哌多 Trifluperidol OH

F C(CH2)3

ON

R1

R2

Cl

Br

CF3

3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）

药名 R1 R2

苯哌利多 Benperidol H

替米哌隆 Timiperone H

匹泮哌隆 Pipamperone CONH2

F C(CH2)3

ON

R1

R2

N

NH

O

N

NH

O

N

3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）

NH

N

O

F C(CH2)3

O

N

螺哌酮 Spiperone

丁酰苯类药物的构效关系

C CH2 CH2 CH2 NF

O

XR1

R2

以三个碳原子 好，延长、缩短或引入支链，都会引起活性下降

红色区域是具有抗精神病作用的基本结构

苯环对位有氟取代

酮基若被硫酮基、烯基、醚基代替或被还原，则抗精神病作用减弱

叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，且4位上应有取代基

▲氟哌啶醇 (Haloperidol)

①化学名: 1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌 啶基]-1-丁酮

[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-

piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)②作用：治疗精神分裂症、躁狂症。与吩噻嗪类相

同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。

③稳定性：在室温、避光条件下稳定。

• 受自然光照射，颜色变深。105℃干燥部分降解。

• 含氟有机化合物的鉴别反应。

N

Cl

OH

O

F

*

代表药物

4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药（1）

F CH(CH2)3 NR1

R2

F

R1 R2

HN

NH

O

OH

CF3

Cl

药名

匹莫齐特Pimozide

五氟利多 Penfluridol

4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药（2）

NH

N

O

F CH(CH2)3 N

F

氟司必林 Fluspirilene

5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）

选择性多巴胺D2 受体拮抗剂

CONH(CH2)2N(C2H5)2

CH3SO2

OCH3

CONHCH2

H2NO2S

OCH3

N

C2H5

舒必利 Sulpiride 硫必利 Tiapride

NH2

Cl

OCH3

CONHCH2CH2N(C2H5)2

甲氧氯普胺

5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）

选择性多巴胺D2 受体拮抗剂

OCH3

CONHCH2Br

OCH3

N

C2H5

OCH3CH3HN

CONHCl N

CH3

CH2

奈莫必利 Nemonapride

瑞莫必利 Remoxipride

▲舒必利 Sulpiride

①化学名： N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基]-2-甲氧 基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。

②手性：左旋体活性强，临床用外消旋体。

③作用：选择性拮抗D2受体，具有抗精神病作用 和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副 作用小。

NNH

CH3 O

SOO

NH2

O CH3

*

代表药物

6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines

药名 X R1 R2 R3

氯氮平 Clozapine NH H Cl CH3

氯噻平 Clothiapine S Cl H CH3

洛沙平 Loxapine O Cl H CH3

阿莫沙平 Amoxapine O Cl H H

X

NR1R2

N

NR3

2

5

8

▲氯氮平 Clozapine

①化学名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并[b,e][1,4]- 二氮杂卓

②作用：选择性抑制多巴胺神经，特异性作用于中脑 皮层的多巴胺神经元，并具有拮抗5-HT2的作用，

锥体外系副作用低。属非经典抗精神病药物。

③副反应：粒细胞减少症，长期用药有成瘾性。

NH

NN

NCH3

Cl1

5

8

10

11a

bc d

e

代表药物

N

N

CH2CH2

O

CH3

N

NO F

利培酮 Risperidone

非经典抗精神病药 新进展－降低毒副作用（1）

高选择性5-HT2 /D2 受体平衡拮抗剂

非经典抗精神病药 新进展－降低毒副作用（2）

S

NN

N O OH

奎硫平(Quetiapine，思瑞康)

NH

NN

NCH3

Cl

S CH3

奥氮平(Olanzapine，再普乐)

抗精神病药基本结构

N

NR3

X

NR1R2

CONHCH2

H2NO2S

OCH3NC2H5

O N CH2

O

CH2CH3

CH3N

F C(CH2)3

ON

R1

R2

CHCH2CH2NR1R2

S

X

CH2CH2CH2NR1R2

N

S

R3

F CH(CH2)3

F

NR1

R2

三、抗抑郁药 Antidepressant drugs

1. 单胺氧化酶抑制剂 MAO Monoamine oxidase inhibitors

2. 5－羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs Serotonin-reuptake inhibitors

3. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂SNRINorepinephrine-reuptake inhibitors

4. α2 肾上腺素受体阻断剂

发展历史

• 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功， 异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药

• 1958年，发表丙咪嗪的抗抑郁作用

• 1968年，Carlsson的研究成果，5-羟色胺 再摄取抑制剂，2000年Nobel奖（重要神 经递质DA ）。

• 1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品 第二名

1、单胺氧化酶抑制剂

Monoamine oxidase inhibitors－1

异丙烟肼 Iproniazid异烟肼 Isoniazid

N

CO NHNHCH(CH3)2

N

CO NHNH2

高血压危象

1、单胺氧化酶抑制剂

Monoamine oxidase inhibitors－2• 选择性MAO－A可逆抑制剂

托洛沙酮 Toloxatone

吗氯贝胺 Moclobemide

N

O OHOCH2 CH3

Cl CONHCH2CH2 N O

2、5－羟色胺重摄取抑制剂

Serotonin-reuptake inhibitors－1

CX (CH2)4OCH3

NOCH2CH2NH2

O

F3C

CH

CH2CH2NHR

R ＝ CH3 氟西汀 FluoxetineR ＝ H 去甲氟西汀 Demethyl fluoxetine

X = Cl 氯伏沙明 ClovoxamineX = CF3 氟伏沙明 Fluvoxamine

Lily, 1986, 百忧解

唯一具有单环结构

2、5－羟色胺重摄取抑制剂

Serotonin-reuptake inhibitors－2

Cl

Cl

NHCH3

舍曲林 Sertraline

N

CH2CH2 NH

茚达品 IndalpinePfizer, 左洛复

▲盐酸氟西汀

Fluoxetine*

O NH

CH3

CF3, HCl

①结构：（RS）N-甲基-[3-苯基-3-（4-三氟甲基苯 氧基）丙胺盐酸盐。

②作

用：5-羟色胺重摄取抑制剂，用于治疗抑郁症。

③活性代谢物

N-去甲氟西汀。

3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－1 （三环类抗抑郁药）

药名 R1 R2

丙米嗪 Imipramine H (CH2 )3 N(CH3 )2

地昔帕明 Desipramine H (CH2 )3 NHCH3

氯米帕明 Clomipramine Cl (CH2 )3 N(CH3 )2

曲米帕明 Trimipramine H CH2 CH(CH3 )CH2 N(CH3 )2

85

2

N R1R2

1

3467

910 11

对精神

分裂症

无效

3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－2 （三环类抗抑郁药）

O

NCl

N

HN

CH2CH2CH2NHCH3

马普替林 Maprotiline阿莫沙平 Amoxapine

3、去甲肾上腺素重摄取抑制剂－3 （三环类抗抑郁药）

CH(CH2)2N(CH3)2

O

CH(CH2)2N(CH3)2

CH2(CH2)2NHCH3

阿米替林 Amitriptyline 多塞平 Doxepin

普罗替林 Protriptyline

①化学名： N,N-二甲基-3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d] 环庚烯-5-亚基)-1-丙胺盐酸盐

②作用：镇静、抗胆碱、焦虑性或激动性抑郁症。优 于丙米嗪

③稳定性：对光敏感，易被氧化。水溶液不稳定，有 三种分解产物。金属离子能催化降解，加入0.1%乙 二胺四乙酸二钠，可增加稳定性。

★盐酸阿米替林Amitriptyline N

CH3

CH3

, HCI

4、 α2 肾上腺素受体阻断剂——新进展

1）．作用机制：通过阻断α2 肾上腺素受体，促进 NA和5-HT的释放

2）．米氮平是目前唯一的去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药，代表着抗抑郁药的新进展。

NN

NCH3

*

米氮平 (Mirtazapine)